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恩替卡韦对乙肝病毒具高耐药基因屏障

2009-06-22 13:11:53  作者:佚名  来源:中国医学论坛报  浏览次数:46  文字大小:【】【】【
简介: 在亚太肝病学会(APASL)2008年年会上, Helena Brett-Smith报告了恩替卡韦(博路定,ETV)5年耐药研究结果。研究表明,ETV治疗核苷初治患者5年,累计基因型耐药发生率仍维持极低水平(1.2%),第5年没有患者被检测出对ET ...
 在亚太肝病学会(APASL)2008年年会上, Helena Brett-Smith报告了恩替卡韦(博路定,ETV)5年耐药研究结果。研究表明,ETV治疗核苷初治患者5年,累计基因型耐药发生率仍维持极低水平(1.2%),第5年没有患者被检测出对ETV发生耐药。而患者如已发生拉米夫定(LVD)耐药则会使ETV耐药基因屏障降低,耐药发生率增高。

  ETV 5年耐药监测患者来自于几项Ⅱ/Ⅲ期临床研究。其中核苷初治患者来自ETV-022(HBeAg阳性)和ETV-027(HBeAg阴性)Ⅲ期全球临床研究,患者在第1、2年接受ETV 0.5 mg治疗,之后进入ETV-901后续研究,接受ETV 1.0 mg治疗。拉米夫定耐药患者包括ETV-026 Ⅲ期全球临床研究(HBeAg阳性),以及ETV-014(剂量探索研究)和ETV-015(肝移植后)研究中的部分患者。

  5年间,对博路定治疗48周、96周、144周、192周、240周或最后一次给药时HBV DNA>300 copies/ml 的病例标本进行基因测序,对发生病毒学突破(HBV DNA自最低值升高≥1 log )的全部病例标本进行表型分析(包括没有观察到基因突变的标本)。

   分析表明, ETV5年的累计基因型耐药发生率分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2%和1.2%。仅3例患者在5年治疗中发生基因型耐药,其中1例证实为基线有LVD耐药的患者。第5年有93%的患者HBV DNA降至300 copies/ml以下,无新病例出现ETV耐药突变。

  5年耐药监测结果(图1)证实,在核苷初治患者中,ETV耐药发生率极低,远低于其他核苷类药物。 这是由于ETV能强效抑制乙肝病毒,并具有高耐药基因屏障,对ETV产生耐药必需在LVD的特异性耐药位点M204I/V±L180M突变的基础上,再发生ETV特异位点T184、S202或M250突变。

  初始使用LVD发生耐药,再使用ETV 治疗,由于已经发生M204I/V±L180M突变,使得ETV的耐药基因屏障降低,即使换用ETV,耐药率仍较核苷初治患者高。从第1年到第5年ETV治疗LVD失效患者累计基因型耐药发生率分别为6%、15%、36%、46%和51%。5年中187例患者有72例曾经达到HBV DNA<300 copies/ml,其中仅3例(4%)出现ETV基因型耐药。

  总之,慢性乙肝的首要治疗目标是最大限度和长期抑制病毒,治疗过程中一旦发生耐药则会使抗病毒疗效丧失,只有长期的极低耐药率才能保证长期抗病毒治疗得以持续。Anna Lok在最新美国肝病研究学会(AASLD)指南中明确指出,应尽量选择最强效且基因型耐药率最低的核苷类药物,并提高患者的依从性。ETV有强效的病毒抑制作用和高耐药基因屏障,需要多个位点同时突变才会发生耐药,初始能有效预防耐药,使得最大限度地实现抗病毒目标成为可能。

图1 核苷初治患者ETV治疗5年累计耐药发生率

责任编辑:admin


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