作者：高黎　中国医学科学院肿瘤医院

鼻咽癌在我国，尤其在我国广东省发病率较高。放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段，单纯放疗5年生存率约为40%~70%。晚期鼻咽癌单纯放射治疗疗效较差，5年生存率仅有20%~40%。随着同步放化疗的应用，鼻咽癌的生存率有显著提高，五年总生存率已达到60%~70%，但同时患者的急性和晚期毒副作用也明显提高。因此，近年来特异性强、毒副作用轻微的靶向治疗药物逐渐成为研究热点。Ⅰ期临床试验结果表明，靶向药物泰欣生的不良反应轻微，患者的耐受性和依从性良好，是一种比较安全的生物制剂。根据药物不良反应和初步治疗结果，推荐Ⅱ期临床试验的用药剂量为100 mg/次。2002年12月至2004年10月，由中国医学科学院肿瘤医院国家药品临床研究基地负责组织，联合广州中山大学肿瘤医院等七个国家药品临床研究基地对泰欣生进行了多中心、随机对照的Ⅱ期临床研究，观察了泰欣生与放疗联合应用治疗晚期鼻咽癌的疗效及不良反应。

入组患者均为初治者，均经病理和影像学证实为局部晚期鼻咽鳞癌（Ⅲ期、ⅣA或ⅣB期），免疫组化显示EGFR中、强表达。治疗组泰欣生100 mg/次，每周1次，共8周，联合放疗；对照组：单纯放疗，剂量为2Gy/次，5次/周，总剂量70~76Gy。

共有137例患者入组，完全符合试验方案的受试者126例，构成符合方案集（PP集）。对治疗结束时、治疗后第5周、治疗后第17周原发灶、颈部转移淋巴结和总评价的肿瘤完全缓解率（CR率）进行统计分析。治疗结束时试验组的CR率为：原发灶76.56%、淋巴结75.00%、总评价65.63%，对照组的CR率为：原发灶34.85%、淋巴结57.58%、总评价27.27%，两组间差异有统计学意义；治疗后第5周，试验组的CR率为：原发灶90.63%、淋巴结89.06%、总评价87.50%，对照组的CR率为：原发灶51.52%、淋巴结72.73%、总评价42.42%，两组间差异有统计学意义；治疗后第17周，试验组的CR率为：原发灶92.19%、淋巴结93.75%、总评价90.63%，对照组的CR率为：原发灶63.64%、淋巴结80.30%、总评价51.52%，两组间差异有统计学意义。治疗组的肿瘤CR率均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P <0.05）。

治疗后第17周，ITT集的治疗组有效率为100.00%，对照组为90.91%，差异有统计学意义（P=0.02）；PP集的治疗组有效率为100.00%，对照组为92.31%，差异同样有统计学意义（P=0.05）。

与泰欣生相关的主要不良反应为发热，发生3例，发生率为4.28%，最高体温达39℃，对症治疗后缓解；头晕、血压下降2例，发生率为2.86%，血压最低达80/50 mm Hg 休息后缓解；皮疹发生1例，发生率为1.43%，可自行缓解；恶心发生1例，发生率为1.43%，可自行缓解。以上不良反应均未影响正常放射治疗。头颈部肿瘤放疗常见的急性不良反应是照射部位的组织损伤，主要表现为皮肤的干湿反应、黏膜的充血和破溃、口干、中耳炎等。泰欣生并未增加放疗的不良反应，两组放疗不良反应发生率相近，且均为Ⅱ、Ⅲ度不良反应，未出现Ⅳ级不良反应。

泰欣生是一个安全有效的生物制剂，与放疗有协同作用，可以显著提高放疗的疗效，而且毒副反应与单纯放疗无显著性差异，为晚期鼻咽癌患者提供了一种全新的治疗方法，值得临床推广使用。

泰欣生 ——更高的安全性
作者：Tania　Crobet　Ramos　博士　古巴分子免疫学中心临床免疫部 2007-9-20

Ⅰ期临床研究结果显示，泰欣生单剂静脉注射50 mg、100 mg、200 mg和400 mg时的不良反应轻微, 在剂量爬坡过程中，未观察到剂量限制性毒性。按照WHO不良反应评估标准，观察到的不良反应均为轻至中度，主要不良反应是与输液反应相关的寒战、发热，以及恶心、呕吐、口干、乏力、血压升高和面部潮红等。与其他EGFR拮抗剂不同的是，未观察到痤疮样皮疹的出现。

古巴进行的一项治疗晚期头颈部鳞癌患者的I/II期临床研究，评价了泰欣生联合放疗的安全性。结果显示泰欣生联合放疗，患者的耐受性良好，联合治疗未增加放疗相关的毒性反应。该研究共入组24例患者，分别在放疗期间每周接受剂量为50 mg, 100 mg, 200 mg和400 mg泰欣生，连续6周。在24例患者中，18例出现了与泰欣生相关的不良反应。最常见的毒性反应为轻到中度的发热、血压下降、寒战、肌痛和头痛。1例患者在首次注射泰欣生后出现3度嗜睡。在不同剂量组，6次注射泰欣生后，均未发现有痤疮样皮疹和毛囊炎。与放疗相关的最常见毒性反应包括口腔黏膜炎、皮炎和吞咽困难。

以中国医学科学院肿瘤医院为首的七家医院进行的泰欣生联合放疗治疗晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床研究中，患者接受总剂量为70-76Gy的放疗，放疗期间给予100 mg/周的泰欣生治疗。研究中观察到的与泰欣生相关的主要不良反应是与药物输注相关的发热（4.28%），皮疹（1.43%），头晕、血压下降（2.86%）等。这些不良反应均未影响正常的治疗。放疗相关的急性不良反应是照射部位的组织损伤，主要表现为皮肤的干湿反应、黏膜充血和破溃、口干、中耳炎等。研究结果表明放疗联合泰欣生与单纯放疗的不良反应比较无显著差异，所有患者均未出现Ⅳ度不良反应。

在2007年美国ASCO会议上，D. Pendharkar等报道了19例头颈部鳞癌和多形性胶质母细胞瘤患者应用泰欣生联合化疗的安全性研究。研究者选择的头颈鳞癌的治疗方案是多烯紫杉醇、卡铂和卡培他滨联合泰欣生400 mg，3周为1个周期。多形性胶质母细胞瘤的治疗方案是替莫唑胺或达卡巴嗪联合泰欣生400 mg，3周1个周期。结果观察到的不良反应为2例3度腹泻和4例乏力，未观察到与药物输注相关的急性不良反应及痤疮样皮疹。未观察到对血液和生化指标的影响。表明患者对泰欣生联合化疗耐受性良好。

泰欣生 全球临床研究进展

作者：石远凯　中国医学科学院肿瘤医院 2007-9-20

泰欣生是一种IgG1型单克隆抗体，能够靶向性作用于肿瘤细胞表面的EGFR，通过占据EGFR分子的3A表位，竞争性抑制EGFR天然配体EGF、TGFα等与EGFR的结合，有效地阻断由EGFR介导的下游信号传导通路和细胞学效应，并诱导EGFR内化和降解。如导弹般“追踪”并杀伤癌细胞，泰欣生能够显著抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、增强放化疗疗效。临床研究结果显示，泰欣生对于头颈癌、消化道肿瘤、神经胶质细胞瘤有确切疗效。现将泰欣生的临床应用和安全性情况综述如下：

1.泰欣生一线治疗晚期头颈癌

古巴分子免疫学中心Tania Crobet Ramos博士等报道了一项在古巴进行的泰欣生联合放疗治疗中晚期头颈部鳞癌的单中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验。24例患有晚期无法切除头颈癌并能接受根治性放疗的患者入组。每例患者在6周内，每周接受1次泰欣生静脉滴注治疗，剂量分别为50 mg、100 mg、200 mg、400 mg。电离放射（60Co）的剂量为每天2Gy，每周5天（总剂量为60~66Gy）。治疗结束后，如果在原发部位仍有可见残留肿瘤应行手术彻底切除（见图1）。

共有22例患者可评估疗效。与接受低剂量的患者相比，使用200 mg和400 mg患者的生存期显著增加（P=0.03）。从治疗开始到结束，随访的时间中值为45.2月（41.5~48.1月），50 mg和100 mg治疗组的中位生存期为8.6月，而200 mg和400 mg治疗组的均值为44.3个月。低剂量受试者的3年存活率为16.7%，200 mg和400 mg剂量受试者为66.7%。200 mg和400 mg治疗的16例患者中14例（87.5%）得到有效缓解，其中9例完全缓解。另有2例新增患者接受手术切除，有11例（68.75%）完全缓解。

在该临床试验中，共有18例患者出现轻微或中度与泰欣生相关的不良反应。最常见的毒性反应为发热、低血压、震颤。1例在首次用药后出现3度嗜睡。没有皮疹症状出现。最常见的放疗相关毒性反应包括黏膜炎、皮炎、消化不良，长期毒性包括轻度至中度口干。研究结果显示：泰欣生是具有良好耐受性的药物，并可增加肿瘤的放疗敏感性。泰欣生联合放疗能进一步提高患者的疗效和生存率，且不显著增加毒性。根据本研究200 mg和400 mg剂量患者的血清水平、缓解和存活率的结果可以得出结论：泰欣生200 mg是治疗无法切除晚期头颈部鳞癌的理想剂量。

印度Kidwai Memorial Institute of Oncology、Shirdi Sai Baba Cancer Hospital、KMC Hospital等机构开展了一项泰欣生联合放疗和/或化疗对照放疗和/或化疗治疗晚期头颈部鳞癌患者的随机、开放、多中心临床研究，共分4组进行。患者接受泰欣生静脉滴注200 mg/次，每周1次，共6周，顺铂50 mg/m2静脉滴注，共6周，放疗2Gy/次，5次/周，6~6.5周，总剂量60~66Gy。92例患者入组，其中Ⅲ期12例，ⅣA期80例。共有76例患者可评估疗效，疗后第24周各组客观响应情况如下：泰欣生联合顺铂和放疗组总有效率为100%，顺铂和放疗组总有效率为70%，两组间差异具有统计学意义（P=0.02）。泰欣生联合放疗组肿瘤完全缓解率（CR）为70.59%，总有效率为76.47%。单纯放疗组CR率为31.58，总有效率为36.84%，两组间差异具有统计学意义（P≤0.05）。

2.泰欣生单独用药治疗结直肠癌

加拿大进行了一项泰欣生治疗晚期难治性实体瘤的临床研究（试验代码：YMB1000-007），入组患者为常规疗法难以控制的晚期实体瘤患者。研究结果发表在2007年ASCO会议上。该研究采用泰欣生单独用药，剂量递增100 mg、200 mg、400 mg或800mg，每周注射1次，共6周。

共有17例入组患者（平均年龄63岁，其中13例结直肠癌患者），16例患者进行了4个剂量的治疗（有1例患者因不符合入组条件而没有进行治疗）。结果显示，患者均有良好的耐受性，发现有剂量限制毒性（1~3级剂量所引起的疲劳与泰欣生有关），皮肤毒性轻微（7例患者中有1例患者出现1/2 Gr）。6例患者病情稳定，1例部分缓解，3例患者无疾病进展的延长时间分别为5.8月、14.1月和18.7月（后2例患者仍在进行实验研究）。12例可评估的结直肠癌患者中，5例患者病情稳定（SD），1例患者部分缓解（PR），这些患者中大多数曾经接受过外科或系统的多药化疗方案。

泰欣生单独用药治疗经标准治疗后已经产生耐药的晚期难治性肿瘤患者，耐受性良好，皮肤毒性较低。在16例晚期重度肿瘤患者中，有3例的无疾病进展生存期延长。

另一项泰欣生联合伊立替康对照西妥昔单抗联合伊立替康治疗伊立替康治疗失败后的转移性结直肠癌的随机、对照、开放、多中心Ⅱ期临床试验正在加拿大进行（试验代码：YMB1000-0012）。试验共分3组：泰欣生400 mg每周1次联合伊立替康，共给药12周（12个剂量），然后每2周给药400 mg直至病情进展；泰欣生400 mg每2周1次，联合伊立替康，共给药12周（6个剂量）；然后每2周给药400 mg直至病情进展；西妥昔单抗（初始剂量400 mg/m2，随后每周250 mg/m2）每周1次联合伊立替康，每组计划入组40人，共120人。试验的主要终点为：①安全性评价：评价在伊立替康耐药的转移性结直肠癌患者中，与伊立替康联合西妥昔单抗相比，伊立替康联合泰欣生能否导致较低的Ⅱ级或者更高级别的痤疮、皮疹、过敏反应等不良反应的发生；②疗效评价：评价在伊立替康耐药的转移性结直肠癌患者中，与使用伊立替康和西妥昔单抗组合相比，伊立替康和两种不同剂量的泰欣生联合应用是否会导致客观响应率。

3.泰欣生单独用药治疗胰腺癌

由德国Department of Hematology and Medical Oncology、Marien Hospital Herne、University Medical School of Bochum等机构共同开展了泰欣生单独用药治疗晚期局限性或转移性胰腺癌的临床试验，泰欣生200 mg/次，每周1次，共6周，8周后CT检查。之后，患者每3周1次给药巩固治疗，直至病情恶化或出现不可耐受的毒性反应为止。病例选择标准为经吉西他滨或其他一线化疗药物治疗失败，并至少存在一个可测量病灶的晚期胰腺癌患者，研究结果发表在2006年ASCO会议上。

全部入组患者共55例，其中女性28例，男性27例，ECOG分级1（41例）或0（14例），中位年龄63.6岁（46~83岁）。可评估疗效者共36例，其中，疾病稳定患者（SD）6例，中位疾病进展期（TTP）为19.2周（13.1~26.1周）。有1例患者出现Ⅰ级皮疹。

该研究结果证实泰欣生是安全的，患者对该药物具有很好的耐受性。为进一步提高疗效，泰欣生联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ临床试验正在进行中，目前已经完成Ⅰ期剂量爬坡试验。

4.泰欣生一线/二线治疗

晚期神经胶质瘤

德国Departments of Pediatric Hematology/Oncology等机构共同开展了泰欣生单独用药治疗儿童和青少年难治性和复发性恶性神经胶质瘤的Ⅱ期临床试验，入组患者包括患有多形性胶质母细胞瘤（GM）、退行性星状细胞瘤（AA）、内源性脑桥胶质细胞瘤（IPG）的儿童和青少年，在经过初步治疗后复发或者病情难以控制、预计存活期少于4周者。泰欣生150 mg/m2/每周，连续6周作为诱导治疗。诱导治疗后PR/SD的患者继续按150 mg/m2剂量给药，3周注射1次进行巩固治疗。

本试验最终的研究结果发表在2007年ASCO会议上：共有47例4~17岁（中位年龄11岁）的患者入组，46例患者可评价。14例患者在诱导治疗后第8周出现应答[部分缓解（PR）4例，病情稳定（SD）10例]。13例患者继续巩固治疗，21周时结果显示，4例PR，3例SD，6例PD。中位存活时间为4.4月（0.3~25.4月）。未发现与药物相关的严重副作用。试验结果表明重复使用泰欣生是安全的，患者对泰欣生有良好的耐受性。泰欣生对复发性恶性神经胶质瘤，尤其是脑桥胶质瘤，仍具有细胞毒效应。2006年初，泰欣生联合放疗治疗弥漫型脑桥胶质瘤的Ⅲ期临床试验已开始募集患者入组。

古巴分子免疫学中心等6家单位共同开展了泰欣生联合放疗治疗晚期恶性胶质细胞瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，入组患者为新确诊的神经胶母细胞瘤（GB）和退行性星状细胞瘤（AA），所有入组对象都适合做根治性放射治疗。泰欣生200 mg/次，每周1次，共6周；全脑放射剂量为1.8~2Gy/次，5次/周，总剂量为50~60Gy。共有29例（男性13例，女性16例）患者入组。肿瘤完全缓解率（CR）为17.2%，部分缓解率（PR）为20.7%，病情稳定（SD）为41.4%。治疗开始到结束所有患者的的中位随访时间为29月（22~45月），平均和中位生存时间分别为24.09月和22.17月。12个月和18个月的总体生存率分别为75%和53.6%（见图2）。

由于泰欣生在晚期恶性神经胶质瘤治疗中取得的突出成就，2004年该药通过了美国FDA及欧盟药监局EMA的双重认证，获批晚期神经胶质瘤孤儿药资格。

参考文献（略）