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【摘要】
目的观察阿德福韦酯和恩替卡韦治疗活动性肝硬化患者48周的疗效和不良反应。
方法 将60例活动性肝硬化患者,随机分为阿德福韦酯组30例,给予阿德福韦酯10 mg/d;恩替卡韦组30例,给予恩替卡韦0.5 mg/d,观察期均为48周。均给予常规护肝及支持、对症治疗。观察两组患者的肝肾功能、血清学标志物、HBV DNA、肝纤维化标志物及药物不良反应情况。
结果 两组患者肝功能各项指标的复常率、转阴率、HBeAg转阴率及HBeAg/抗HBe转换率均随着治疗疗程的延长而增加,但两组比较,差异无统计学意义。两组患者均未发现药物相关的肾功能损害。两组中各有2例患者出现轻度不良反应,但均能耐受。 结论 活动性肝硬化患者48周的抗病毒治疗,恩替卡韦的疗效与安全性均与阿德福韦酯相似,而病毒转阴率较阿德福韦酯高。
【关键词】慢性乙型肝炎;活动性肝硬化; 阿德福韦酯;恩替卡韦
A Clinical Study of Adefovir Dipivoxil, Endecavir Treatment for Patients with Active Cirrhosis WANG Chao-hui,LUO Wei-min,ZHANG Min.The Hospital for Infeetious Diseases of Qingdao City Shandong 266033,China
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of 48 weeks adefovir dipivoxil (ADV),endecavir treatment for patients with active cirrhosis.Methods 60 patients with active cirrhosis were randomly dividedinto two groups.An adefovir dipivoxil(ADV)group:30 patients treated with 10 mg of ADV a day;and an endecavir (ETV) group:30 patiens treated with 0.5mg of ETV a day.The course of treatment lasted 48 weeks. Serum levels of alanine amino transferase(ALT),aspartate amino transferas(AST),ALB,TBiL,HBeAg,HBV DNA,PCIII,IVC,LN,and HA,renal function and drug adverse reactions during the treatment of the two groups were checked, compared and analyzed. Result The ratios of recovery for fiver functions and the negativity rate of HBV DNA, HBeAg,included sero-conversion rate of HBeAg/HBeAb,were increased with prolongation of the treatment period; However the differences between the two groups were not significant. Two groups were not suffered from virus variation.No drug related renal function impairment was found during the treatment.Two patients of each group had adverse drug reactions but both were mild.ConclusionThe efficacy and safety of adefovir dipivoxil and endecavir treatment for the above patients were similar,but the ratio of negativity rate of HBV DNA is lower in the ETV treatment group.
【Key words】Chronie Hepatitis B;Activelivercirrhosis; Adefovk dipivoxil; Endecavir
慢性乙型肝炎引起肝硬化后,继续炎症活动的是活动性肝硬化,或称肝炎肝硬化,活动性肝硬化多伴有复制状态的病毒感染,有轻重不等的炎症坏死,治疗之重是抗病毒治疗,其药物主要是核苷类似物,笔者用阿德福韦酯和恩替卡韦对活动性乙肝肝硬化患者做了抗病毒治疗的对比观察,现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 青岛市传染病医院2006年8月至2007年6月收治乙型肝炎肝硬化(活动性)患者60例,男40例,女20例,年龄30~62岁,平均45.2岁,诊断符合2000年病毒性肝炎防治方案诊断的标准[1]。其中代偿期肝硬化患者42例,失代偿期患者18例。所有患者血清HBeAg及HBV DNA阳性(代偿期患者要求HBV DNA>105拷贝/ml,转氨酶大于1ULN)。患者随机分为阿德福韦酯组30例,男21例,女9例,年龄30~59岁,平均43.1岁,其中代偿期21例,失代偿期9例,7例伴有腹水(中等量),半年内出现过自发性腹膜炎者2例,消化道出血者4例,肝性脑病者1例。恩替卡韦组30例,男19例,女11例,年龄30~62岁,平均46.9岁,其中代偿期21例,失代偿期9例,6例伴有腹水(中等量),半年内出现过自发性腹膜炎者4例,消化道出血者5例,肝性脑病者2例。两组患者并发症的发生率比较,差异无统计学意义。患者均无肝肾综合征,排除其他原因引起的肝病,12个月内未接受免疫调节剂或抗病毒治疗。
1.2 治疗方法 所有患者均给予常规护肝及支持、对症治疗2~8周,然后阿德福韦酯组给阿德福韦酯(天津药物研究院药业有限责任公司生产)l0 mg/d,口服;恩替卡韦组给恩替卡韦(美国施贵宝公司生产)0.5 mg/d,口服,应用48周。
1.3 观察指标 ALT、AST、ALB、TBiL、HBeAg、HBV DNA、Ⅲ型前胶原(PCⅢ) 、IV型胶原(Ⅳ一C)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)。每治疗4周复查1次肝功能,每l2周复查1次HBeAg、HBV DNA、肝纤维化标志物、肾功能。同时观察药物不良反应。
1.4 检测方法 肝肾功能的检测用日本奥林巴斯全自动生化分析仪及配套试剂。HBV DNA检测用荧光定量PCR法,试剂盒购自深圳匹基生物有限公司。肝纤维化标志物检测试剂合购自上海贝西生物科技有限公司,采用酶连免疫吸附法。HBeAg检测用酶联免疫吸附法测定。由专人严格按说明书操作。
1.5 统计学方法 计量资料比较采用t检验,计数资料比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 两组患者肝功能指标复常情况的比较 两组患者在治疗12周时,肝功能各项指标除白蛋白外,恩替卡韦组复常率优于阿德福韦组,但差异无统计学意义。随着疗程的延长,两组患者肝功能指标复常率均有所增加,至48周疗程结束时,两组患者肝功能指标复常率比较,差异无统计学意义(24周时值分别为0.278,0.273,0.082,0.067;36周时值分别为0.082,1.27,0.278,0.317;48周时值分别为0.273,0.884,0.271,0.111,P>0.05),见表1。
2.2 两组患者HBV DNA的变化 两组患者治疗前HBV DNA水平无差异。治疗l2周时,HBV DNA水平均较治疗前明显下降(P<0.01),但两组间比较差异有统计学意义。l2周时恩替卡韦组的转阴率比阿德福韦酯组高,差异有统计学意义。随着疗程的延长,各组HBV DNA水平随之降低,转阴率也随之增加。两组患者各时间点HBV DNA水平及转阴率比较,差异有统计学意义,见表2。
3 两组患者HBeAg/抗HBe血清学变化 阿德福韦酯组HBeAg转阴数在12、24、36、48周分别为0、3、7、8例,HBeAg/抗-HBe血清转换数在12、24、36、48周分别为0、l、3、5例;恩替卡韦组HBeAg转阴数在12、24、36、48周分别为0、3、6、9例,HBeAg/抗-HBe血清转换数在12、24、36、48周分别为0、2、4、4例,两组患者各时间点比较,差异无统计学意义。
2.4 两组患者病毒耐药突变率比较 治疗至48周时,两组患者均无病毒变异耐药发生。
2.5 两组患者肝纤维化标志物的检测结果:患者在治疗前血清PCⅢ、IV-C、LN、HA值均增高,两组比较差异无统计学意义。治疗12周时血清PCⅢ、IV-C、HA值与治疗前相比下降不明显,24周时血清PCⅢ、IV-C、LN、HA值明显下降(两组与治疗前相比t值 分别为11.48,7.24,5.06,4.86,10.69,7.57,3.88,4.77,P<0.01),且随着疗程的延长血清PCⅢ、IV-C、LN、HA值进一步降低,但两组患者各时间点比较,差异无统计学意义,见表3。
2.6 不良反应 治疗期间未发现与使用阿德福韦酯和恩替卡韦相关的肾功能损害。阿德福韦酯治疗组有2例患者出现头痛、乏力、腹胀,恩替卡韦治疗组有2例患者出现恶心、食欲下降、消化不良、腹痛,但均能耐受。无患者因不良事件而终止治疗。
3 讨论
慢性乙型肝炎因病毒持续复制,肝炎反复活动而发展为肝硬化,进而促使失代偿和发生并发症,由此可见病毒复制是肝硬化病变活动的主要因素,抑制病毒复制才能阻止病变进展。临床上,根据肝脏炎症活动情况,可将肝硬化区分为活动性和静止性。活动性肝硬化是慢性肝炎的临床表现依然存在,特别是ALT升高、黄疸、白蛋白水平下降,肝质地变硬,脾进行性增大,并伴有门脉高压症。活动性肝炎肝硬化治疗方面除保肝抗炎、对症支持、抗纤维化治疗外,抗病毒治疗是关键。抗病毒治疗指征为HBV DNA阳性、ALT升高,治疗目标是通过抑制病毒复制,改善肝功能,以延缓或减少肝移植的需求[2]。抗HBV药物主要包括干扰素和核苷类似物,而干扰素易导致肝功能失代偿等并发症,故肝硬化患者首选核苷类似物。
阿德福韦酯是阿德福韦的前体,是5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物,在体内能被有效磷酸化具有活性的三磷酸形式,后者能有效地抑制HBV聚合酶,发挥抗病毒作用。其对活动性肝炎肝硬化患者的疗效和安全性的报道尚少见。
应用这两种药物对活动性肝炎肝硬化患者进行了抗病毒治疗48周的对比观察。结果表明在肝功能各项指标(ALT、AST、ALB、TBiL)的恢复方面阿德福韦酯组与恩替卡韦组比较,差异无统计学意义。在治疗12周时两组患者的肝功能复常率均增加,且随着疗程的延长,其复常率随之增加。在血清HBV DNA转阴方面,治疗12周时,两组患者HBV DNA水平较治疗前均明显下降,但两组间比较,恩替卡韦组HBV DNA转阴率高,有统计学意义。随着疗程的延长,各组HBV DNA水平随之降低,转阴率也随之增加,两组间比较差异有统计学意义,恩替卡韦组转阴率高。两组患者血清HBeAg转阴率及HBeAg/抗-HBe转换率随着治疗疗程的延长均增加,但两组患者各时间点比较,差异无统计学意义。在病毒耐药突变率方面,治疗48周时,阿德福韦酯组和恩替卡韦组均无病毒变异发生。随着疗程的延长两组患者耐药突变的情况如何,笔者将继续跟踪观察。两组患者治疗前血清PCⅢ、IV C、LN、HA值均增高,治疗l2周时血清PCⅢ、IV-C、LN、HA与治疗前相比下降不明显,24周时血清PCⅢ、IV-C、LN、HA值明显下降,且随着疗程的延长血清PCⅢ、IV-C、LN、HA值进一步降低,但两组患者各时间点比较,差异无统计学意义。结果表明阿德福韦酯与恩替卡韦对活动性肝炎肝硬化患者均有明显抗肝纤维化的作用,也表明对活动性肝硬化患者抗病毒治疗是关键、是基础。在整个治疗疗程中,均未发现患者出现肾功能异常。两组患者中均有少数出现轻度不良反应,但均能耐受。
阿德福韦酯和恩替卡韦在治疗活动性肝硬化患者时,其疗效与安全性均相似,且病毒耐药突变率低,是有效而且理想的抗病毒药物。其中,恩替卡韦在病毒HBV DNA转阴率方面速度更快,但因其价格偏贵,限制了其应用。
参考文献
[1] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会.肝病学会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志, 2000, 8:324-329.
[2] 中华医学会肝病学会, 感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志,2005,13:881-891.
[3] 骆抗先. 乙型肝炎基础和临床.2版.北京:人民卫生出版社,2002:519-527. |
