2007年新年伊始，从百泰生物药业有限公司传来喜讯，我国首个人源化抗肿瘤单抗药物泰欣生TM（尼妥珠单抗，Nimotuzumab）也率先实现了产业化生产。泰欣生是在“十五”国家“创新药物和中药现代化”重大科技专项的重点支持下，由中国和古巴合资的高新技术企业北京百泰生物药业有限公司开发的癌症治疗新药,泰欣生2005年4月11日获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书,将于2007年4月获得上市许可。 

泰欣生（尼妥珠单抗）是针对肿瘤细胞中过度表达的人表皮生长因子受体（EGFR）而制备的特异性人源化单克隆抗体。是综合利用基因工程、抗体工程、细胞工程等现代生物技术开发制造的靶向抗癌药物，具有阻滞肿瘤细胞周期进程、加速肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤浸润和转移、增强放化疗效果等作用，以及治疗特异性强、生物利用度高和副反应小等特点，可显著提高癌症的治愈率和患者的生存率。对晚期鼻咽癌患者的临床试验结果显示，泰欣生联合放疗治疗鼻咽癌的完全缓解率比单纯放疗的患者提高30%以上，并具有良好的安全性，在临床试验中未观察到严重的不良反应。在古巴进行的针对无法切除的中晚期头颈癌Ⅱ期临床试验表明，泰欣生联合放疗，肿瘤完全缓解率（CR）为68.75%，中位存活期（MST）为44.3个月，而单纯放疗的中位存活期仅为29.3个月，泰欣生大大提高了头颈癌放疗疗效，具有良好的疗效和安全性。在印度进行的针对头颈部鳞癌临床试验表明，泰欣生联合放化疗（顺铂）对照单纯放化疗，肿瘤完全缓解率（CR）为90%，较对照组提高20％。
    近日，美国财政部外国资产管理办公室（OFAC）宣布，批准泰欣生TM进口美国，以用于儿童脑桥胶质瘤临床试验。在欧洲和加拿大，正在进行该药单药治疗晚期难以控制的结直肠癌、胰腺癌等临床试验，结果显示：该药使患有晚期难以控制肿瘤的患者临床获益显著，该临床试验数据将提交至2007年国际医学大会中。

 [药品名称] ：

别名：尼妥珠单抗(Nimotuzomab)

商品名称：泰欣生

英文名称:Recombinant Humanized Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody Injection

汉语拼音：ChongZuRenYuanHuaKangRenBiaoPiShengZhangYinZiShouTiDan KeLongKangTiZhuSheYe

 [成分]:每支 10 mL 含 50 mg 重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体、 4.5 mg 磷酸氢二钠、 18.0 mg 磷酸钠、 86.0 mg 氯化钠、 2.0 mg 聚山梨醇酯 80 。

[性状] ： 外观澄清、无色，无不溶物液体。

[药理毒理]

药理作用

1.体外抑制细胞增殖实验显示，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体有抑制肿瘤细胞增殖的效应，实验采用 H-125 肺腺癌细胞株、 A431 外阴鳞状癌细胞株、 MDA-MB-435 乳腺癌细胞株，增殖抑制率分别为 66.97% 、 40.32% 和 42.28% 。

2.体内和体外实验均显示重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体有减少血管内皮生长因子产生的能力，可以减少肿瘤新生血管的形成，从而起到抑制肿瘤转移的作用。体外实验采用 H-125 肺腺癌细胞株， VEGF 表达抑制率为 40 % 。体内实验采用小鼠接种 A431 外阴鳞状癌细胞株，免疫组化检测结果， 40 倍显微镜下观察 10 个任选阳性染色区平均对照组微血管数 17.5 ，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体组微血管数 5.4 。

3.采用 H-125 肺腺癌细胞株，体外细胞培养进行重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ ADCC ）和补体依赖的细胞毒性（ CDC ）实验，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体可以通过这些免疫学效应机制诱导肿瘤细胞的溶胞效应，对 H-125 肺腺癌细胞杀伤率分别为 ADCC 28% ， CDC 23% 。

4.重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体对肿瘤细胞周期影响的研究显示，采用重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体处理 A431 外阴鳞状癌细胞，经流式细胞仪检测发现 S 期合成降低， G 1 期停滞，引起大量肿瘤细胞凋亡。

体内和体外试验结果均显示了重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体有抗肿瘤增殖的功能，还具有抗血管生成和促进肿瘤细胞凋亡的特性。

毒理研究

在两种动物（小鼠和绿猴）中进行重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的 4 个单次给药急性毒性试验，剂量分别为 1.42 mg /kg 、 7.14 mg /kg 、 28.57 mg /kg 、 57 mg /kg ，给药一次，未见到毒性反应。该药剂量是临床剂量 0.85 倍到 34 倍（在中国临床中的建议剂量， 1.67 mg/Kg ）。

重复给药的毒性试验，采用两种动物（小鼠和绿猴），剂量分别为 2.85 mg /kg 、 11. 4 mg /kg 、 26 mg /kg 、 57 mg /kg ，重复给药， 14 天中每天注射一次，这些单剂量重复给药试验未发现任何毒性迹象。

绿猴体内为期 6 个月的长期毒性试验，采用高低两个剂量，即 33 mg /kg 和 3. 3 mg /kg ，分别是人用剂量的 20 倍和 2 倍，结果显示血生化检查、心电图、体重、各器官病理组织学检查均未见异常。未见长期静脉注射导致的动物皮肤的损害。

用小鼠和家兔进行重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的局部耐受性试验，试验结果显示注射局部未见静脉刺激作用。用成人不同组织的冷冻切片进行交叉反应性试验，结果显示重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体和人活体组织（如心脏、血管、肾脏和肺）无交叉反应。

尚未进行致癌、致突变和生殖力损害的特殊毒性研究。

[药代动力学]

古巴人体药代动力学研究中对 12 名晚期上皮源性癌症患者（ 11 名女性和 1 名男性，平均年龄 59.33 岁，卵巢 4 例、乳房 4 例、肺 2 例、胃 1 例、肾 1 例）进行了观察：各组病人通过静脉分别注射 50 、 100 、 200 和 400 毫克的重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体（其中每个剂量中均含有 3 毫克 99m Tc- 标记的重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体）。血浆清除曲线与双指数方程显示：用药剂量 50 、 100 、 200 和 400 毫克组对应的清除半衰期（ t 1/2 b ）分别为： 62 小时、 82 小时、 302 小时和 304 小时。

生理条件下，不同剂量用药 24 小时由尿路排出量占注射剂量（ ID ）的比例分别是， 50 mg 排出 21.1% ， 100 mg 排出 28.20% ， 200 mg 排出 27.36% ， 400 mg 排出 33.57% 。

生物分布研究显 示： 重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体在人体内主要分布的器官为肝脏、脾脏、心脏、肾脏和胆囊，其中肝脏是单抗特异摄取最高的器官。动物药代动力学数据证实给药后 24 小时以肿瘤组织药物浓度最高。

尚缺乏在中国人种中进行药代动力学的研究数据。

[临床研究]

Ⅰ b 期临床试验由中国医学科学院肿瘤医院完成，该设计采用 50mg 、 100mg 、 200mg 三个剂量组，每组三人，每周一次， 8 周为一疗程。 9 例受试者均为晚期鼻咽鳞状细胞癌病人，用药后主要不良反应： 2 例 Ⅰ 度发热， 5 例出现一过性的低热，未经处理自行恢复正常， 1 例出现 Ⅰ 度体重下降。未发现有低血压、皮疹、肌痛、头痛、寒战、定向障碍、呕吐及血尿等（在古巴及加拿大的临床研究中有报道）副作用。

Ⅱ期临床研究是由中国医学科学院肿瘤医院牵头，广州中山大学肿瘤防治中心、广州军区总医院、河北医科大学第四附属医院、福建省肿瘤医院、湖南省肿瘤医院和四川省肿瘤医院 7 所新药临床研究基地共同参与完成的随机、开放多中心研究。入组病人 137 例，试验组 70 例，对照组 67 例。

该研究选择局部晚期鼻咽鳞状细胞癌（ Ⅲ 或 Ⅳ A-B 期）患者为研究对象。 随机分为试验组和对照组，试验组接受 h-R3 治疗加根治性放射治疗（称试验组），对照组接受单纯根治性放射治疗（称对照组）。

用药方法， 重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体注射液剂量为 100mg/ 次 / 人，第一次注射时间为放射治疗的第一天，以后每周一次，共 8 次（与放疗同步结束）。

研究结果显示：

1 ．肿瘤完全缓解率（ CR 率）：对治疗结束时、疗后第 5 周原发灶、颈部转移淋巴结和总评价的肿瘤完全缓解率（ CR 率）进行统计分析，治疗结束时试验组的 CR 率为：原发灶 76.56 ％、淋巴结 75.00% 、总评价 65.63% ，对照组的 CR 率为 34.85 ％、 57.58 ％和 27.27 ％，两组间差异有统计学意义；疗后第 5 周，试验组的 CR 率分别为原发灶 90.63% 、淋巴结 89.06% 、总评价 87.50% ，对照组的 CR 率分别为 51.52% 、 72.73% 和 42.42% ，两组间差异有统计学意义；

观察了治疗结束后第 17 周试验组的 CR 率分别为原发灶 92.19% 、淋巴结 93.75% 、总评价 90.63% ，对照组的 CR 率分别为 63.64% 、 80.30% 和 51.52% ，两组间差异有统计学意义。

2 ．肿瘤有效率（ CR+PR ）：疗后第 17 周试验组有效率为 100 ％，对照组 90.91% ，两者比较，其差异有统计学意义。

3 ．治疗后第 17 周观察，全部观察期内试验组有 1 例发生骨转移，对照组中有 5 例发生包括肺、肝和骨在内的远地转移。对于抗肿瘤远处转移作用，仍在继续临床观察。

4 ．生存质量：采用治疗前后卡氏 ( Karnofsky ) 评分变化来评价患者的生存质量。对受试者治疗前后卡氏评分差值均数比较的统计，发现试验组疗后卡氏评分高于对照组，两组间差异有统计学意义。另外还通过治疗前后体重减少情况的观察，来评价提高肿瘤患者生存质量的作用。对患者治疗前后体重下降的差值进行统计，结果显示试验组疗后体重平均下降 0.35 kg ，对照组体重平均下降 0.87kg ，两组间差异有统计学意义。

重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体目前在国外已完成的Ⅱ / Ⅲ期临床试验有：在古巴进行的该药联合放疗治疗头颈癌临床试验；在德国进行的治单药治疗儿童神经胶质瘤以及合并手术治疗转移性胰腺癌临床试验。

正在进行的Ⅱ / Ⅲ期临床试验有：在古巴进行的单药以及联合化疗治疗乳腺癌、食道癌、前列腺癌和宫颈癌临床试验；在加拿大进行的单药以及联合放、化疗治疗头颈癌（除鼻咽部）、脑转移癌和非小细胞肺癌临床试验。

本产品拟在中国继续进行的非小细胞肺癌和转移性结直肠癌的研究。

[适应症] ：

本品 与放疗联合试用于治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 阳性表达的Ⅲ / Ⅳ期鼻咽癌 。

[用法用量] ：

必须有使用抗癌药物经验的医生指导下使用。在用药过程中及用药结束后 1 小时内需密切监测患者的状况并必须配合复苏设备。所有患者采用前臂静脉输液给药： 100 毫克重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体稀释于 250 ml 生理盐水中静脉输液。输液进药过程在 60 分钟以上，第一次注射时间为放射治疗的第一天，于放疗前完成给药，以后每周一次，共 8 次。同时患者接受标准的鼻咽癌放射治疗。

如果在放射治疗结束时或疗后第 5 周（放疗结束 1 个月后）确认是肿瘤残存，根据残存部位进行如下的挽救性治疗：

原发部位残存：根据具体情况，继续给予外照射（如常规治疗、 IMRT 、 3DCRT 、 X- 刀）或腔内补量，补充剂量在 6-12Gy 。

颈部转移淋巴结残存：观察 3 个月，如仍有残存可根据具体情况行局部淋巴结切除或行功能性颈清扫。

[不良反应] ：

在中国人种中进行的晚期鼻咽癌临床研究中，该药所表现出的不良反应主要表现为轻度发热、血压下降、恶心、头晕、皮疹。在 70 例试验组晚期鼻咽癌病人中发现，Ⅰ度发热发生率 4.28% ，最高体温 39 ℃ ，对症处理后缓解，不影响治疗；Ⅰ度血压下降、头晕发生率 2.86% ，最低 80/50mmHg ，休息后缓解，不影响治疗；Ⅰ度恶心发生率为 1.43% ，可自行缓解，不影响治疗；Ⅰ度皮疹发生率 1.43% ，可自行缓解，不影响治疗。

[注意事项]

1 ．由于本品冻融后抗体大部分活性将丧失，故在贮藏过程中严禁冷冻。配制在输液容器中的重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体溶液于 2~ 8 ℃ 时 其物理和化学稳定性可保持 12 个小时，在室温下可保持 8 个小时。如果该溶液在输液容器中储存超过上述时间，则应弃去不宜继续使用。

2 ．使用本品前，患者应先通过 EGFR 检测试剂盒确认其肿瘤细胞 EGFR 表达水平， EGFR 中、高表达的患者推荐使用本品。检验操作应由熟练掌握 EGFR 检测技术的实验室完成。检验中的某些失误，如使用较差的组织样本、未能严格遵从操作规程、使用不当的对照等均可能导致不可靠的结果。具体操作请参考 EGFR 检测试剂盒说明书中详细的操作规程进行。

3 .本品必须 在有经验的临床医师指导下使用。

[禁忌症] ： 对该药品或药品任一组分过敏者禁用。

[孕妇及哺乳期妇女用药]

孕妇用药

尚未进行重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体对动物生殖影响的研究。但有研究提示 EGFR 与胎儿发育的调控有关，并可能与胎儿组织分化和器官形成有关。另外，已知人 IgG 1 可以穿越胎盘屏障，因此重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体有可能从母体传输到正在发育的胎儿。尚未在孕妇体内进行足够的和设对照的试验以显示孕妇使用重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体是否会对胎儿造成损害，或重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体是否会影响生殖能力。只有在判断使用重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的可能收益比对胎儿的可能危害要大时，才可用于孕妇或没有采用足够避孕措施的妇女。在治疗开始前，考虑到重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体治疗对发育中胎儿的可能危害，必须将其可能性如实告知所有女性患者。如患者在接受该药品治疗期间怀孕，必须告知本人该药品对胎儿可能的危害和 / 或流产的可能风险。

哺乳期妇女用药

尚不了解重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体是否可以分泌至人乳汁，也不了解婴儿经乳汁摄取重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体后可能的吸收和损害。但由于人 IgG 1 能够分泌至人乳汁，并根据在多次给药后的重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体的平均半衰期（ 82.6 ± 7.9 小时），建议哺乳期妇女在重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体治疗期间以及在最后一次给药 60 天内中断哺乳。

[儿童用药]

18 岁以下儿童使用本药的安全性和疗效尚未确立。

[老年用药]

在 70 例接受重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体联合放疗的患者中，其中 4 例患者（ 5.7% ）的年龄等于或大于 65 岁。尚未确立老年患者使用安全性或疗效方面的特殊差异。

[药物相互作用]

未进行与其他任何药物间的相互作用研究。

[药物过量] ：

在每人每次 200 毫克至 400 毫克剂量下可以耐受，目前尚未确立使用超过 400 毫克剂量时的安全性结论。

[规格] ：

13.5 毫升西林瓶装量 10 毫升（ ± 0.5 毫升），重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体浓度为 5mg/mL ，每支含 50 毫克。

[ 贮藏 ] ： 本品在 2~ 8 ℃ 储存 ，严禁冷冻。

[ 包装 ] ： 每个小包装内含 1 支西林瓶，每个中等包装含 4 个小包装，每个大包装含 16 个中包装。

[ 有效期 ] ： 24 个月

[药品专利号] ： [21] ZL 专利号 95118826.7

批准文号

生产企业

企业名称 ：百泰生物药业有限公司