[摘要]
 
  肝纤维化是多种慢性肝病的重要病理阶段，也是发展为肝硬化的物质基础。近年来，肝纤维化发生机制的研究表明，肝纤维化早期是可以逆转的。阻断肝纤维化的形成和发展对于防治肝硬化具有重要意义。该文对西药、中药及中西医结合抗肝纤维化的研究进展进行了综述。
  1 引 言
  肝纤维化是各种病因所致的慢性肝病的共同病理过程，是肝硬化发展的主要环节。据统计，全世界每年有l40万慢性肝病患者因肝纤维化和肝硬化导致死亡，而我国又是一个肝病高发国家，每年仅肝硬化的治疗费用就给国家和个人造成了沉重的负担。因此，积极防治肝纤维化、肝硬化的发生、发展，显得尤为重要和紧迫。近年的研究表明，肝纤维化是一种可以逆转的病理改变，合理治疗可以逆转肝纤维化的进程，从而达到缓减甚至治愈肝纤维化的目的。本文就近年来有关西药、中药及中西医结合抗肝纤维化的进展综述如下。
  2 西药抗纤维化治疗
  抗肝纤维化西药治疗包括两个方面：一是针对原发病的病因治疗，如抗病毒治疗、抗血吸虫治疗、戒酒、祛铁和祛铜等；二是针对肝纤维化本身的治疗，如抑制肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)活化和增殖、抑制胶原合成、促进胶原的降解、对影响纤维化的细胞因子进行调控以及基因治疗等进行综合治疗。
  2.1 原发病的治疗
  致病因素的长期存在是造成肝脏慢性损伤并导致肝纤维化不断进展的主要因素，因此针对原发病的病因治疗，如抗病毒治疗、抗血吸虫、戒酒等，是抗肝纤维化治疗的重点。
  2.2 针对肝纤维化发生机制各环节的治疗
  2.2.1 抑制肝脏炎症，保护肝细胞  肝细胞的损伤、坏死是肝纤维化的起因。因此，抑制肝脏炎症、保护肝细胞也是抗纤维化治疗的关键和基础。
  2.2.1.1 抗氧化剂： α-胡萝卜素、维生素E、磷脂酰胆碱、s-腺苷蛋氨酸等可以通过清除活性氧和自由基来减轻肝纤维化程度。
  2.2.1.2 传统护肝药物及脂氧合酶抑制剂：前列地尔、地诺前列酮等有减轻肝纤维化的作用。
  2.2.2 抑制肝星状细胞的活化和胶原合成 HSC的活化是肝纤维化发生和发展的中心环节，因此抑制该细胞的活化也是抗肝纤维化治疗的关键。
  2.2.2.1 干扰素：通过抑制HSC的激活，抑制I、Ⅲ型胶原mRNA的表达，减少细胞外基质(extra_cellu1ar matrix，ECM)的合成，发挥抗纤维化作用。但该药昂贵，不良反应多，限制了其在临床上的广泛应用。
  2.2.2.2 秋水仙碱：临床曾证实秋水仙碱可通过抑制微管的聚合发挥抗纤维化作用，但近2年的循证医学证据证明其对抗肝纤维化无效，故作为抗纤维化药物应用于临床还需作深入研究。
  2.2.2.3 雌激素：可抑制活化HSC的增殖、转化而发挥抗纤维化作用。Yasuda等发现，二甲基亚硝胺(dimethylnitmsamine，DMN)易诱导雄性大鼠产生肝纤维化，而雌性大鼠则反应不明显；但切除卵巢的雌性大鼠可被DMN诱导致肝纤维化；采用雌激素替代治疗后，切除卵巢的大鼠又能抵抗致纤维化刺激。

  2.2.2.4 交感神经系统抑制剂：该抑制剂可抑制肝脏纤维化的形成，促进损伤肝脏卵圆细胞的生长，是改善肝损伤及防治肝纤维化的新药物。
  2.2.2.5 血管紧张素Ⅱ受体阻断药：HSC表达血管紧张素Ⅱ受体，应用AcEI或ARB可抑制HSC的活化增殖，从而抑制肝纤维化。如氯沙坦通过拮抗血管紧张素Ⅱ受体和转化生长因子-β1(transforming growth factor，TCF—β1)来抑制HSC的活化，改善纤维化。
  2.2.2.6 脯氨酰-4-羟化酶抑制剂：脯氨酰-4-羟化酶是胶原合成中的关键酶，脯氨酰-4-羟化酶抑制(inhibitorsit0rsofprolyl4hydroxylase)可竞争性抑制该酶的活性，从而促进胶原降解，抑制胶原合成。
  2.2.2.7 肝素：抑制体外HSC的生长，发挥抗纤维化作用。

  目前关于低分子肝素抗纤维化的作用机制较为肯定的观点有：
  ①通过对贮脂细胞的作用发挥抗纤维化作用；
  ②通过抑制肝窦内皮细胞表达TGF-β1mRNA，从而减少肝窦内皮细胞释放TCF—β1，进一步抑制HSC的活化。此外，肝素还可通过保护血管内皮细胞，改善肝脏微循环，防止血栓反复形成，最终发挥抗纤维化的作用。

  2.2.3 促进肝星状细胞的凋亡不仅可抑制HSC的活化，而且能减少其数量。HSC凋亡已成为肝纤维化逆转的中心环节。因此，针对HSC凋亡的有关途径如Fas及其配体FasL途径、神经生长因子及其神经生长因子低亲和力受体途径、TNF相关促凋亡配基途径等，选择药物诱导HSC凋亡，也是治疗肝纤维化的一个重要方法。然而有研究指出，HSC凋亡可能会刺激HSC本身活化。因此在肝纤维化的形成中，凋亡可能也是不利的因素。
 
  此外，过氧化物酶增殖物激活受体γ配体(如噻唑烷二酮类药物)等可抑制HSC活化过程中的主要信号传导通路达到抗肝纤维化目的；内皮素-1拮抗剂可减少胶原合成I型前胶原mRNA和金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloprotinase，TIMP-1)的表达，维拉帕米可降低HSC的增殖率从而发挥抗纤维化作用；另外缺锌与肝纤维化也有关；还有报道补充视黄醇可抑制HSC的增殖和胶原合成，但在动物模型中给予视黄醇反而使肝纤维化恶化。

  2.2.4 抑制细胞外基质合成，促进细胞外基质降解 目前抑制ECM的生成已成为绝大多数抗肝纤维化研究的基本靶点，多通过直接阻断ECM的合成和释放，或间接抑制TcF—β1的活性来实现。如卟啉羟化酶阻断剂HOE07能较特异性地抑制HSC生成胶原；不饱和卵磷脂促进胶原的降解；松弛素可以促进胶原酶的表达而增加ECM的降解。

  2.2.5 肝纤维化的细胞因子和基因治疗 在肝纤维化发生、发展的过程中，激活的HSC释放多种细胞因子，参与ECM的合成和降解的调控过程。其中，TGF—β1和血小板衍生生长因子(plate1et-derived growfh factor，PDGF)是重要的促纤维化因子，抑制它们的表达水平和活性，可起到抗纤维化的作用。

  2.2.5.1 转化生长因子—β1：TGF—β1是重要的肝纤维化促进因子，采用可溶性TGF—β受体、单抗或蛋白酶抑制剂等方法阻断它的活性，在动物模型或细胞培养中证实对肝纤维化有效；有学者认为肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)可抑制TGF—β1的活性而抑制HSC的激活，但因TGF—β1有抑制肿瘤的作用，长期应用其抑制剂治疗肝纤维化的安全性还有待商榷。
  2.2.5.2 血小板衍生生长因子抑制剂：PDGF可持久对HSC起活化及促增殖作用。

  国外临床研究报道，己酮可可碱可使人HSC的I型胶原和TIMP-1mRNA表达明显下降，还可特异性地抑制PDGF介导的HSC的增殖和胶原合成。特异性PDGF受体阻断剂(AG1295)可特异性地抑制PDGF-BB受体的酪氨酸磷酸化及其下行信号通路，从而抑制HSC增殖，可能是一种新的抗纤维化方法。
  2.2.5.3 基因治疗：基因治疗主要集中在调控肝纤维化相关细胞因子的表达，研究较多的有TGF—β、HGF、干扰素-γ。抗肝纤维化的基因治疗能阻断肝纤维化的发展、刺激肝细胞的增殖或恢复肝组织结构的完整性，前景令人鼓舞，但基因导人的靶向性、表达效率、可调控性及安全性尚未完全解决。因此，基因治疗应用于临床还需较长的过程。

  3 中药抗纤维化治疗
  3.1 单味中药及有效提取物
  3.1.1 水飞蓟素具有明显的保护和稳定肝细胞膜、抑制脂质过氧化和纤维化的作用。实验研究表明，它能使胆管结扎纤维化大鼠的I型胶原合成明显减少，同时使TIMP—1活性下降，具有抗肝纤维化的作用。
3.1.2 熊去氧胆酸可与肝细胞膜结合，具有保护细胞、减轻炎症和纤维化的作用。熊去氧胆酸可明显延缓I一Ⅱ级肝纤维化患者的组织学进展。

  3.2 复方中药
  研究较深入的有扶正化淤胶囊、复方鳖甲软肝片、复方牛胎肝提取物等。

  3.2.1 扶正化淤胶囊 可有效抑制HSC的活化、增强肝脏基质金属蛋白酶的活性从而减少ECM的过度沉积，促进ECM降解，改善异常肝纤维化指标。体外实验发现扶正化淤胶囊可促进正常肝细胞增殖、抑制原代培养的纤维肝细胞的增殖及其胶原生成率；能减轻四氯化碳诱导的肝纤维化模型大鼠肝组织结构的破坏，抑制I、Ⅲ型胶原和羟脯氨酸在肝内的生成和胶原纤维在肝内的沉积；还有研究显示扶正化淤胶囊治疗慢性乙型病毒性肝炎(慢乙肝)肝纤维化可有效降低肝纤维化指标，改善患者的症状与体征，从而延缓及阻断病变进展，而且治疗中未发现患者有明显不良反应，服用方便，值得临床推广应用。

3.2.2 复方鳖甲软肝片 研究表明该药通过：
  ①抑制HSC活化，促进活化的HSC凋亡，从而减少ECM的产生；
  ②减少肝内TIMP-1的表达，降解过度沉积的ECM；
  ③抑制与纤维化有关的细胞因子的作用，从而影响ECM的生成。有学者通过对肝纤维化4项指标观察发现，该药可明显降低患者血清中肝纤维化4项指标的水平，而且在服用过程中所有患者未出现明显不良反应，提示安全性良好。

  3.2.3 复方牛胎肝提取物 该药含有干扰素、HGF等细胞因子，能够通过细胞因子间的拮抗效应，抑制HSC活化，减少ECM的合成和释放，降低胶原的合成；通过干扰素—β1、HGF等的协同作用，保护肝细胞；通过IGF—β1、HGF等因子和肌醇的相加作用，促进肝内脂肪代谢，减少肝内脂肪积聚。

  3.2.4 肝龙胶囊 昆虫来源药物肝龙胶囊具有疏肝理脾、活血解毒的作用，可明显改善化学和免疫因素肝损伤动物模型的ALT、AST活性，降低TNF、白介素-6水平，从而减轻炎症因子所致肝损伤，并且能抑制HBsAg和HBeAg的复制。笔者所在的中药抗肝纤维化课题组近期的动物实验结果发现，肝龙胶囊具有抗实验性肝纤维化的作用，其机制正在探讨中。

  4 中西医结合治疗
  樊冬梅等研究显示，中西医结合治疗方案在降低透明质酸、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原指标，抗纤维化疗效等方面都优于单纯西医抗病毒治疗方案。洪淇等用肝纤方和拉米夫定；申长顺等用干扰素α-2β配合中药强肝胶囊；梁惕湖等(2004年)用干扰素联合苦参素治疗慢乙肝肝纤维化，结果表明联合用药更利于阻断或逆转肝纤维化的形成与发展，但确切的疗效及机制有待深入研究。

  5 小 结
  综上所述，肝纤维化的形成机制非常复杂，许多体外及动物实验证实有效的治疗手段，用于临床后并未达到预期效果。理想的抗肝纤维化药物及手段应仅作用于肝脏，通过某种调控作用特异地抑制胶原等，而对机体无其他不良反应。随着生物化学、免疫组织化学、分子生物学技术的发展及对肝纤维化形成机制的不断认识，寻求更为有效的抗肝纤维化药物将会有突破性的进展。