一、前言 骨髓发育不良症候群(Myelodysplastic syndrome, MDS)属于一种罕见疾病,是一种造血细胞功能异常的血液疾病,此异常之造血功能会导致不正常的干细胞(Stem cells)之成熟(亦即骨髓之干细胞无法正常地分化成熟成正常的红血球、白血球及血小板)、骨髓的增生,以及慢性的周边血液细胞之减少症(包括贫血、嗜中性白血球减少症及血小板减少症)。 據估計在美國每10萬人中有5人罹患此病,平均每年約有7000至12000案例發生,男性居多;MDS可能發生於每個年齡層,好發於60-70歲以上的老年人,特別是70歲以上估計每10萬人中有22至45人罹患此病。 据估计在美国每10万人中有5人罹患此病,平均每年约有7000至12000案例发生,男性居多;MDS可能发生于每个年龄层,好发于60-70岁以上的老年人,特别是70岁以上估计每10万人中有22至45人罹患此病。 雖然MDS之確切病因至今仍不明,異常染色體變化有將近50%(原發性病患)及80%(續發性病患)被發現,目前認為最有可能與染色體之第5單體(Chromosomes 5)及第7單體(Chromosomes 7)之缺失所引起之細胞生成異常有關。 虽然MDS之确切病因至今仍不明,异常染色体变化有将近50%(原发性病患)及80%(续发性病患)被发现,目前认为最有可能与染色体之第5单体(Chromosomes 5)及第7单体(Chromosomes 7)之缺失所引起之细胞生成异常有关。 可能引起MDS之危險因子包括年齡(大於60歲)、治療疾病之方法(化療及放射線療法)及環境或職業過度接觸化學試劑(例如重金屬、殺蟲劑、苯等)。 可能引起MDS之危险因子包括年龄(大于60岁)、治疗疾病之方法(化疗及放射线疗法)及环境或职业过度接触化学试剂(例如重金属、杀虫剂、苯等)。 MDS在臨床疾病分類上雖然並不歸類為癌症,但疾病之進展往往會惡化成急性白血病,所以從1953年一直被稱為『白血病前期(Preleukemia)』,直至1985年才被正式命名為MDS。 MDS在临床疾病分类上虽然并不归类为癌症,但疾病之进展往往会恶化成急性白血病,所以从1953年一直被称为『白血病前期(Preleukemia)』,直至1985年才被正式命名为MDS。 MDS之臨床診斷主要以臨床表徵、周邊血液及骨髓檢查(包括異常染色體檢測)。 MDS之临床诊断主要以临床表征、周边血液及骨髓检查(包括异常染色体检测)。 臨床症狀並非有特異性,而且可能隨著個體差異及疾病的嚴重度會有不同的症狀表徵。 临床症状并非有特异性,而且可能随着个体差异及疾病的严重度会有不同的症状表征。 將近50%病患可能會發生全血球減少症(Pancytopenia)【貧血(Anemia)、嗜中性白血球減少症(Neutropenia)及血小板減少症(Thrombocytopenia)】,但通常大多數只會出現一項症狀,最常見就是貧血。 将近50%病患可能会发生全血球减少症(Pancytopenia)【贫血(Anemia)、嗜中性白血球减少症(Neutropenia)及血小板减少症(Thrombocytopenia)】,但通常大多数只会出现一项症状,最常见就是贫血。 典型的臨床表徵包括虛弱、無力、發燒或感染頻繁、容易挫傷或出血、及體重減輕等症狀。 典型的临床表征包括虚弱、无力、发烧或感染频繁、容易挫伤或出血、及体重减轻等症状。 同時此病可能進展至急性骨髓性白血病(Acute myelogenous leukemia, AML)之危險性也會增加,有研究指出約35-40%之MDS病患會進展成AML。 同时此病可能进展至急性骨髓性白血病(Acute myelogenous leukemia, AML)之危险性也会增加,有研究指出约35-40%之MDS病患会进展成AML。 甚至很多病患在尚未進展成急性骨髓性白血病時,即因出血或感染等併發症而導致死亡。 甚至很多病患在尚未进展成急性骨髓性白血病时,即因出血或感染等并发症而导致死亡。 對於罹患骨髓發育不良症候群的病患而言,迄今沒有任何有效的治療,可以延緩病況的發展。 对于罹患骨髓发育不良症候群的病患而言,迄今没有任何有效的治疗,可以延缓病况的发展。 故MDS的治療目標在於控制細胞減少之症狀,改善生活品質,降低疾病惡化進展成AML及延長整體存活期。 故MDS的治疗目标在于控制细胞减少之症状,改善生活品质,降低疾病恶化进展成AML及延长整体存活期。 以往對於骨髓發育不良症候群之治療主要是採取支持性療法,例如輸注紅血球及血小板,合併感染時加上抗生素的積極治療。 以往对于骨髓发育不良症候群之治疗主要是采取支持性疗法,例如输注红血球及血小板,合并感染时加上抗生素的积极治疗。 有時病患甚至需要使用促顆粒性白血球生成因子(Granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)來改善嗜中性白血球減少(Neutropenia)及降低因白血球減少而產生感染發生的機率;此外有些病患則需使用紅血球生成素(Erythropoietin, EPO)來改善治療貧血。 有时病患甚至需要使用促颗粒性白血球生成因子(Granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)来改善嗜中性白血球减少(Neutropenia)及降低因白血球减少而产生感染发生的机率;此外有些病患则需使用红血球生成素(Erythropoietin, EPO)来改善治疗贫血。 目前,骨髓移植對於此疾病之病患雖然有不錯之效益,但卻不建議用於老年人。 目前,骨髓移植对于此疾病之病患虽然有不错之效益,但却不建议用于老年人。 因此,在藥物Azacitidine尚未被美國食品暨藥物管理局(FDA)核准用於MDS之前,MDS並沒有比較好的治療方法。 Azacitidine于1960年代于捷克首度合成,先前早在1970s即被用于AML治疗之化疗药物,于2004年5月经FDA以「孤儿药」的身份优先审查核准用于治疗五种不同类型(表一)的MDS病患,经临床试验证实其有效性与安全性,为MDS之治疗带来斩新的契机。 二、 Azacitidine 簡介 二、 Azacitidine简介 研究指出基因序列的CpG區塊(CpG islands)之高度甲基化(Hypermethylation)與MDS、AML及其他腫瘤等疾病有關。 2. 分布及代謝: 假如兩次治療週期後效果不佳或無明顯毒性產生,則可將劑量增加至每天100 mg/m2。 CBC)並根據其血液學情況調整適當的劑量,調整方式如表三及表四所示。 在每个治疗周期前,皆须评估病患的全血球数(Complete bloodcounts, CBC)并根据其血液学情况调整适当的剂量,调整方式如表三及表四所示。 若在給藥後第28天,血球數並未增加高於最低點(Nadir)之25%,則須暫停治療並重新評估病患之血球數7天;根據廠商資料如給藥後第42天,血球數並未增加高於最低點之25%,則只需使用50%療程劑量(Scheduled dose)治療。 關於腎功能不足之病患,目前尚無劑量調整之建議。 关于肾功能不足之病患,目前尚无剂量调整之建议。 但是如用药后病人血中之尿素氮(BUN)或肌酸酐(Creatinine)浓度增加,则下一个用药周期可能需要延迟,直至恢复正常值或基准值;而且下一个用药周期可能需要调降50%的剂量。 若血中之碳酸鹽(Bicarbonate)濃度降至20 meq/L以下,則治療可能需要暫停至恢復正常,且下一個治療週期可能需要調降50%的劑量。 IV. 臨床療效 IV.临床疗效 有三个开放式(open-label)的临床试验评估五种不同类型的MDS病患使用azacitidine之疗效(如表五、表六)。 平均反应期及中位数分别为810及430天;80%之治疗反应者接受完整治疗疗程。 V. 副作用 V.副作用 Azacitidine最常见为骨髓抑制(包括嗜中性白血球减少症、血小板减少症及白血球减少症等,此副作用是暂时性,通常可在下次投药周期前即可恢复),恶心、呕吐。 VI. 禁忌 VI.禁忌 三 、 結論 三 、 结论 此外,Azacitidine具有良好耐受性,所產生的副作用一般皆可藉由適當的症狀療法獲得改善。 但是Azacitidine之价格并不便宜,治疗一个周期约需花费美金3300元,再加上治疗前使用止吐药(约美金120元),相当一个月需花费新台币10万元,无疑又是一笔庞大医疗负担。 四 、參考資料 四 、参考资料 2.Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079–2088. 2.Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079–2088. 3.Uchida T, Kinoshita T, Nagai H et al. Hypermethylation of the p15INK4B gene in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 90: 1403–1409. 3.Uchida T, Kinoshita T, Nagai H et al. Hypermethylation of the p15INK4B gene in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 90: 1403–1409. 4.Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with themyelodysplastic syndrome: a study of the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2002; 20: 2429–2440. 4.Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2002; 20: 2429–2440. 5.Meaghan S, Kristine H, Jill MK et al. Azacitidine: A noval agent for myelodysplastic syndromes. Am J Health-Syst Pharm 2005; 62: 1567-1573. 5.Meaghan S, Kristine H, Jill MK et al. Azacitidine: A noval agent for myelodysplastic syndromes. Am J Health-Syst Pharm 2005; 62: 1567-1573. 6.Edvardas K, Ann TF, Yong-Cheng W et al. FDA drug approval summary: Azacitidine ( 5-azacytidine, Vidaza® ) forinjectable suspension. The Oncologist 2005; 10: 176-182. 6.Edvardas K, Ann TF, Yong-Cheng W et al. FDA drug approval summary:Azacitidine ( 5-azacytidine, Vidaza® ) for injectable suspension. The Oncologist 2005; 10: 176-182. 7.Greenberg PL, Baer M, Bennett J et al. NCCN Practice Guidelines for Myelodysplastic Syndromes, Version1, 2006. 7.Greenberg PL, Baer M, Bennett J et al. NCCN Practice Guidelines for Myelodysplastic Syndromes, Version1, 2006. 表一、 FAB Classification of MDS 7 表一、 FAB Classification of MDS 7 FAB subtype FAB subtype % of Peripheral blasts % of Peripheral blasts % of Bone marrow blasts % of Bone marrow blasts Refractory anemia (RA)- 頑固性貧血 Refractory anemia (RA)- 顽固性贫血 < 1 < 1 < 5 < 5 Refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS)- 頑固性貧血伴環狀鐵芽球 Refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS)- 顽固性贫血伴环状铁芽球 < 1 < 1 < 5 < 5 Refractory anemia with excess blasts (RAEB)- 頑固性貧血伴過量芽細胞 Refractory anemia with excess blasts (RAEB)- 顽固性贫血伴过量芽细胞 < 5 < 5 5-20 Refractory anemia with excess blasts in transformation (RAEB-t)- 轉變中的頑固性貧血伴過量芽細胞 Refractory anemia with excess blasts in transformation (RAEB-t)- 转变中的顽固性贫血伴过量芽细胞 < 5 < 5 21-30 Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) (> 1,000 monocytes/mcL blood)- 慢性骨髓單核細胞性白血病 Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) (> 1000 monocytes/mcL blood)- 慢性骨髓单核细胞性白血病 < 5-20 < 5-20 5-20 表二、國際預後評分系統7 (International Prognostic Scoring System,IPSS) 表二、国际预后评分系统7 (International Prognostic Scoring System,IPSS) Survival and AML evolution Survival and AML evolution Score value Score value Prognostic variable Prognostic variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Marrow blasts (%) Marrow blasts (%) < 5 < 5 5-10 --- 11-20 2130KarotypeGoodIntermediate Poor Cytopenia 0/1 2/3 Risk category (% IPSS pop.) Risk category (% IPSS pop.) Overall score Overall score Median survival (y)</SPA 药品名称:Vidaza(阿扎胞苷) 规格:Vidaza 100mg 1Vial 零售价:1560美元 |