【药品名称】盐酸法舒地尔注射液
【英文或拉丁名】 Fasudil Hydrochloride Injection
【汉语拼音】 Yansuan Fashudi′er Zhusheye
【主要成分】盐酸法舒地尔
【化学名】六氢-1-（5-磺酰基异喹啉）-1（H）-1,4-二氮杂卓盐酸盐
【结构式及分子式、分子量】结构式名:盐酸法舒地尔＜img src='2119.BMP'> 分子式:C※[下标:14]※H※[下标:17]※N※[下标:3]※O※[下标:2]※S·HCl 分子量:327.83
【性状】本品为无色或微黄色澄明液体。
【药理毒理】药理作用盐酸法舒地尔抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管扩张。 1. 脑血管痉挛的缓解及预防作用向犬颅内两次注入自身血引起迟发性脑血管痉挛，静脉注射给予盐酸法舒地尔可缓解脑血管痉挛。早期连续给药可预防脑血管痉挛的发生。 2. 脑血流改善作用 ⑴ 改善犬迟发性脑血管痉挛模型的大脑皮质血流。 ⑵ 对两侧颈总动脉闭塞引起的大鼠脑缺血模型，可增加缺血部位的脑局部血流量。 ⑶ 对于脑血流量减少的患者，用正电子发射CT（PAT）定量测定脑缺血部位的血流量，结果脑血流量增加。 3. 脑葡萄糖利用率的改善作用对两侧颈总动脉闭塞引起的大鼠脑缺血模型，可部分增加脑局部葡萄糖利用率。 4. 脑神经细胞损伤的抑制作用可抑制一过性两侧颈总动脉闭塞引起的沙鼠脑缺血模型的迟发性神经细胞损伤。 5. 作用机理（体外实验） ⑴ 使离体脑血管松弛。 ⑵ 抑制因钙离子引起的离体血管的收缩。 ⑶ 抑制多种脑血管收缩药物引起的收缩作用。 ⑷ 抑制细胞内钙离子导致的血管收缩。此时，不会降低细胞内钙浓度。 ⑸ 抑制血管收缩时肌球蛋白轻链磷酸化物的生成。在试管内构成与体内相似条件时，同样出现抑制肌球蛋白轻链磷酸化酶的效果。毒理研究重复给药毒性：大鼠、猴分别静脉内给药6个月，主要毒性表现为自主活动减少、腹卧位。本品的毒性靶器官为肾脏，可见肾脏重量增加、肾小管变性、间质水肿等。无毒剂量大鼠为9 mg/kg，猴为3.125 mg/kg（以mg/m※[上标:2]※计分别相当于人临床最大推荐剂量的1和0.69倍）。遗传毒性：细菌回复突变试验、啮齿类动物微核试验结果均为阴性，哺乳动物细胞染色体畸变试验未发现致突变作用。生殖毒性：大鼠I段生殖毒性实验显示，静脉给予本品1.56、6.25和25mg/kg， 25mg/kg组亲代动物体重增加受抑制、黄体数及着床数减少。交配率、受孕率及胚胎发生未见异常。对亲代动物的无毒剂量为6.25 mg/kg；大鼠II段生殖毒性试验，静脉给予本品1.6、8和40 mg/kg，40mg/kg组母体动物体重增加受抑制、胎仔体重偏低、新生仔体重增加受抑制，未发现对胎仔的致死作用及致畸作用，对子代无毒剂量为8mg/kg。家兔II段生殖毒性试验显示，静脉给予本品0.7、2和6mg/kg（分别相当于人临床最大推荐剂量的0.16、0.44和1.33倍），未见对胚胎发育有显著影响。大鼠III段生殖毒性试验，静脉给予本品1.6、8和40mg/kg，40 mg/kg组母体动物一般状态不良，新生仔体重增加受抑制。无毒剂量为8mg/kg。
【药代动力学】据国外文献资料报道 1.健康成人单次30分钟内静脉持续给予盐酸法舒地尔0.4mg/kg时，血浆中原形药物浓度在给药结束时达峰值，其后迅速衰减，消除半衰期约为16分钟。盐酸法舒地尔主要在肝脏代谢为羟基异喹啉及其络合体。给药后24小时内从尿中累积排泄的原形药物及其代谢产物为给药剂量的67%。 2.在蛛网膜下腔出血术后的患者，反复静脉滴注盐酸法舒地尔30mg，1日3次，共14日的血浆中浓度变化，与健康成人类似。
【适应症】改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。
【用法与用量】成人一日2～3次，每次30mg，以50～100ml的生理盐水或葡萄糖注射液稀释后静脉点滴，每次静滴时间为30分钟。本品给药应在蛛网膜下腔出血术后早期开始，连用2周。
【不良反应】 1.有时会出现颅内出血（1.63%）。 2.有时会出现消化道出血、肺出血、鼻出血、皮下出血（0.29%）等出血，注意观察，若出现异常，应停药并予以适当处置。 3.循环系统：偶见低血压、颜面潮红。 4.血液系统：偶见贫血、白细胞减少、血小板减少。 5.有时会出现肝功能异常。AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、LDH升高等。 6.泌尿系统：偶见肾功能异常（BUN、肌酐升高等）、多尿。 7.消化系统：腹胀、恶心、呕吐等较少见。 8.过敏症：偶见皮疹等过敏症状。 9.其它：发热（偶见）、头痛、意识水平低、呼吸抑制（少见）。
【禁忌症】 1、出血患者：颅内出血。 2、可能发生颅内出血的患者：术中对出血的动脉瘤未能进行充分止血处置的患者。 3、低出压患者。
【注意事项】 1、本品只可静脉点滴使用，不可采用其它途径给药（下述患者应慎重用药）；（1）术前合并糖尿病的患者、术中在主干动脉有动脉硬化的患者，使用本剂时，应充分观察临床症状及计算机断层摄影，若发现颅内出血，应速停药并予以适当处置；（2）肾功能障碍的患者（例如，1次10mg）；（3）肝功能障碍的患者（有可能延迟代谢，使血药浓度升高而增强作用）；（4）严重意识障碍的患者（使用经验少，尚未确立有效性）；（5）70岁以上的高龄患者（对预后功能的改善可能无效，尚未确立有效性）；（6）蛛网膜下腔出血合并重症脑血管障碍（烟雾病、巨大脑动脉瘤等）的患者（无使用经验，尚未确立有效性及安全性）。 3、本品使用时，应密切注意临床症状及CT改变，若发现颅内出血，应立即停药并进行适当处理。 4、本品可引起低血压，因此在用药过程中应注意血压变化及给药速度。 5、本品的用药时间为2周，不可长期使用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠或可能妊娠妇女及哺乳期妇女应避免使用。
【儿童用药】尚未确立儿童用药的安全性。
【老年患者用药】 70岁以上的高龄患者应慎用。
【药物相互作用】无与本项相关的报告。
【药物过量】目前尚未过量的报道。
【规格】每支安瓿含本品30mg。

エリル点滴静注液30mg

作成又は改訂年月

＊＊ 2010年３月改訂（第11版　再審査結果に基づく改訂）

＊ 2008年５月改訂

日本標準商品分類番号

87219

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月（最新）

＊＊2010年３月

薬効分類名

蛋白リン酸化酵素阻害剤

承認等

販売名

エリル点滴静注液30mg

販売名コード

2190414A1033

承認・許可番号

承認番号

21900AMX00715000

商標名

Eril Inj.30mg

薬価基準収載年月

2007年６月

販売開始年月

2007年６月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

外箱等に表示（３年）

規制区分

劇薬

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

＊成分・含量
（１アンプル２mL中）

ファスジル塩酸塩水和物　30.8mg
（塩酸ファスジルとして30mg）

添加物

等張化剤

性状

本剤は、無色澄明の注射液である。

剤形

注射剤

pH

5.7～6.3

浸透圧比
（生理食塩液に対する比）

約１

一般的名称

＊ファスジル塩酸塩水和物注射液

11. その他

0.1％未満

頭痛、意識レベル低下、呼吸抑制

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しており、腎機能が低下している可能性があるので、減量する（例えば１回10mg）など注意すること。なお、臨床試験及び市販後調査では、65歳以上の高齢者での副作用発現率は11.96％（1,798例中215例）であった。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［24時間持続静脈内投与によりラットに12日間投与した器官形成期投与試験で、奇形（腹部閉鎖障害）を有する仔がみられたとの報告がある。また、24時間持続静脈内投与によりウサギに14日間投与した器官形成期投与試験で、奇形（頭部神経管障害、腹部閉鎖障害）を有する仔が認められたとの報告がある。］

2.

授乳中の婦人に投与する場合には授乳を避けさせること。［ラットに静脈内投与した実験で乳汁中への移行が報告されている。］

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

適用上の注意

1.

投与経路

(1)

点滴静注にのみ使用すること。

(2)

ウサギで大槽内投与により痙攣が発現したとの報告があるので、髄腔内には投与しないこと。

2.

その他

本剤はワンポイントカットアンプルであるが、アンプルのカット部分をエタノール綿等で清拭しカットすることが望ましい。

その他の注意

ラット及びサルに静脈内投与した実験で腎障害が認められたとの報告がある。

薬物動態

1.

健康成人に塩酸ファスジル0.4mg/kgを単回30分間静脈内持続投与したときの血漿中未変化体濃度は、投与終了時に最高値に達し、速やかに減衰した。消失半減期は、約16分であった。また、塩酸ファスジルの主代謝物は、イソキノリン骨格の１位の水酸化体及びその抱合体であった。未変化体及び代謝物を合わせた投与後24時間までの尿中累積排泄率は、投与量の67％であった¹⁾。

2.

くも膜下出血術後患者に、塩酸ファスジル30mgを１日３回、14日間反復点滴静注したときの血漿中濃度推移は、健康成人に類似していた²⁾。

〈参考〉^3～5)

ラット及びサルに、¹⁴C標識塩酸ファスジルを静脈内投与すると、血液中放射能濃度は投与終了直後より速やかに減少し、消失半減期はラットで約１時間、サルでは1.4時間であった。放射能は投与後速やかに各組織に移行した。特に腎臓、肝臓に高濃度に分布し、その消失は血漿中濃度に比べ緩徐であった。また脳内への移行が認められた。サルにおいては、ぶどう膜及び皮膚にも分布し、その消失は緩徐であった。ラット及びサルともに排泄は速やかであり、ラットでは尿及び胆汁に同程度に排泄され、サルでは主に尿に排泄された。乳汁及び胎児への移行が認められたが、消失は速やかであった。主代謝物は、イソキノリン骨格の１位の水酸化体及びその抱合体であり、主たる代謝組織は肝臓であった。ラットの１日１回反復静脈内投与において、血漿中濃度は21回投与時には定常状態に近いと考えられた。尿糞中排泄において反復投与の影響は認められなかった。反復投与時の組織内濃度は投与回数に伴い上昇したが、21回投与時には定常状態に近いと判断され、また、反復投与後の組織からの消失は血漿中濃度に比べ緩徐であり、単回投与の場合に比べ遅延の傾向が認められた。

臨床成績

エリル注において、国内延べ190施設で総計666例について実施された二重盲検比較試験を含む臨床試験の概要は、次のとおりである。

(1)

プラセボ（生理食塩液）との二重盲検比較試験において、くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状を改善した⁶⁾。

(2)

本剤が90mg/日投与された症例において、有効以上と判定された症例は、74％（373例中276例）であった^2,6～8)。

薬効薬理

本剤の以下の作用は、蛋白リン酸化酵素であるRhoキナーゼの阻害作用によるものと考えられている。Rhoキナーゼは、ミオシンホスファターゼを阻害しリン酸化したミオシン軽鎖の脱リン酸化を阻害する。Rhoキナーゼは、血管の収縮、炎症性細胞の活性化、血管内皮細胞の損傷など、くも膜下出血に伴う脳血管攣縮および脳虚血障害発生の原因となっている生体内での諸反応に関与している。

(1)

脳血管攣縮の予防および緩解作用

イヌ遅発性脳血管攣縮モデルにおいて、攣縮を予防⁹⁾および緩解¹⁰⁾した。

(2)

脳循環改善作用

1)

イヌ遅発性脳血管攣縮モデルにおいて、大脳皮質血流を改善した¹¹⁾。

2)

ラット脳虚血モデルにおいて、血液粘度を改善した¹²⁾。

3)

ヒト血管内皮細胞において、低酸素負荷による内皮細胞障害を改善した（in vitro）¹³⁾。

(3)

好中球浸潤抑制作用

イヌ遅発性脳血管攣縮モデルにおいて、くも膜下腔への好中球浸潤を抑制した¹⁴⁾。

(4)

脳梗塞巣発生抑制作用

1)

スナネズミ脳虚血モデルにおいて、遅発性神経細胞死を抑制した¹⁵⁾。

2)

ラット脳虚血モデルにおいて、脳浮腫および脳梗塞巣の発生を抑制し、神経症状を改善した¹⁶⁾。

(5)

作用機序

1)

Rhoキナーゼを阻害し、ミオシンホスファターゼ阻害を抑制し、ミオシン軽鎖のリン酸化体生成を阻害した（in vitro）^17,18,19)。

2)

ヒト好中球および単球の遊走を抑制した（in vitro）^20,21)。

3)

ヒト好中球の活性酸素産生を抑制した（in vitro）²²⁾。

有効成分に関する理化学的知見

＊一般名

ファスジル塩酸塩水和物（fasudil hydrochloride hydrate）（JAN）

化学名

hexahydro-1-(5-isoquinolinesulfonyl)-1H-1,4-diazepine monohydrochloride hemihydrate（IUPAC）

構造式

分子式

C₁₄H₁₇N₃O₂S・HCl・1/2H₂O

分子量

336.84

融点

約220℃（分解）

性状

本品は白色の結晶性の粉末又は塊で、においはない。
本品は水、ギ酸又は酢酸（100）に溶けやすく、メタノールにやや溶けやすく、エタノール（95）に溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。

包装

エリル点滴静注液30mg：２mL×10アンプル