【药品名称】
通用名：硫酸阿扎那韦胶囊
英文名：Atazanavir Sulfate Capsules
汉语拼音名：Liusuan Azhanawei Jiaonang
商品名：锐艾妥（REYATAZ）

【主要成分】
本品主要成份为：硫酸阿扎那韦化学名称为：(3S, 8S, 9S, 12S)-3，12-双(1, 1-二甲基乙基)-8-羟基-4, 11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-嘧啶)苯基]甲基]-2, 5, 6, 10, 13-五氮杂十四烷二酸二甲酯硫酸盐(1∶1)。

【分子式】C38H52N6O7·H2SO4
【分子量】802.9（硫酸盐），其游离碱基的分子量为704.9。
【结构式】

【性状】
本品为硬胶囊剂，内容物为白色或微黄色颗粒或粉末。

【药理毒理】
药理作用：

作用机制：

阿扎那韦是一种氮杂肽类HIV-1蛋白酶抑制剂。本品选择性抑制HIV-1感染细胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的特定加工过程，从而阻断成熟病毒体的形成。

体外抗病毒活性：

在不含人类血清条件下，对大量寄植于外周血单核细胞、巨噬细胞、CEM-SS细胞和MT2细胞的实验室和临床分离HIV-1病毒株，阿扎那韦的平均50%有效浓度（EC50）为2～5nM。阿扎那韦对细胞系中HIV-1M亚型病毒A，B，C，D，AE，AG，F，G，J分离株有活性。但对HIV-2型分离株有不同的活性（1.9～32nM），EC50值高于抑制失败病毒株的EC50值。联合用药研究显示，阿扎那韦在体外与下列药物有相加至协同作用：阿巴卡韦、非核苷逆转录酶抑制剂（地拉韦啶，依非韦仑和奈韦拉平）；在体外与下列药物有相加抗病毒活性：病毒蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）、核苷类逆转录酶抑制剂（去羟肌苷，恩曲他滨，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨和齐多夫定）、HIV-1融合抑制剂恩夫韦肽以及两种治疗病毒性肝炎的药物阿德福韦和利巴韦林呈相加作用而不增加细胞毒性。

耐药性：

体外试验：体外试验已经筛选出对阿扎那韦低敏感性的HIV-1病毒株，从阿扎那韦（ATV）或阿扎那韦/利托那韦（ATV/RTV）治疗患者的标本中亦已分离到此类病毒株。经过5个月的体外筛选，从3株不同病毒株中选择出对阿扎那韦的耐药性增加93～183倍的HIV-1病毒株。导致这些HIV-1病毒对阿扎那韦耐药的突变包括I50L、N88S、I84V、A71V和M46I等位点突变。还观察到药物筛选后蛋白酶裂解位点的变化。I50L位点突变的重组病毒其生长受损并且在体外对其他蛋白酶抑制剂（阿普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦）的敏感性增加。I50L和I50V的置换分别导致对阿扎那韦和阿普那韦的选择性耐药，但无交叉耐药。

初治患者的临床研究：从接受阿扎那韦治疗（平均疗程50周）且发生了病毒学失败的初治患者中分离获得的阿扎那韦耐药临床病毒株出现了I50L突变，通常还伴随有A71V突变。对于初治患者，发生I50L位点突变的病毒株对阿扎那韦显示表型耐药，但仍保持对其他蛋白酶抑制剂（阿普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦）的体外敏感性。然而尚无可靠临床资料证明I50L突变对后续用蛋白酶抑制剂治疗的疗效存在影响。

经治患者的临床研究：与之相反，在对经治患者接受ATV或ATV/RTV治疗且发生病毒学失败的患者的研究中，分离出的大多数ATV耐药病毒株具有对多种蛋白酶抑制剂耐药相关的突变，表现为对多种蛋白酶抑制剂敏感性降低。分离自ATV 300mg每日1次和RTV 100mg每日1次（联合替诺福韦及一种核苷类逆转录酶抑制剂）治疗无效患者的病毒株中最常见的蛋白酶突变包括V32I、L33F/V/I、E35D/G、M46I/L、I50L、F53L/V、I54V、A71V/T/I、G73S/T/C、V82A/T/L、I85V以及L89V/Q/M/T。其他ATV/RTV治疗过程中出现的突变包括E34K/A/Q、G48V、I84V、N88S/D/T和L90M，其仅见于不到10%的患者分离病毒株中。通常情况下，如果患者HIV-1病毒株在基线时存在多重PI耐药突变，阿扎那韦耐药往往是通过与其他蛋白酶抑制剂耐药相关的突变而产生的，其中可能包括I50L突变。

交叉耐药

已发现蛋白酶抑制剂之间存在交叉耐药。从对既往接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者在ATV临床研究中分离的病毒株所做的基线表型和基因型分析结果显示，对多种蛋白酶抑制剂存在交叉耐药的病毒株对ATV亦存在交叉耐药。存在I84V或G48V突变的病毒株中90%以上对ATV耐药。存在L90M、G73S/T/C、A71V/T、I54V、M46I/L或V82突变的病毒株中有60%以上对ATV耐药，存在D30N突变以及其他突变的病毒株有38%对ATV耐药。对ATV耐药的病毒株也对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药，其中90%以上病毒株对茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦耐药，80%病毒株对安普那韦耐药。经治患者中，出现I50L突变以及其他PI耐药相关突变的耐蛋白酶抑制剂病毒株也对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药。

在开始ATV/RTV治疗之前对基线病毒进行基因型和/或表型分析有助于明确ATV的敏感性。AI 424-045在既往接受过抗逆转录病毒治疗的患者中，就ATV/RTV每日一次或洛匹那韦（LPV）/RTV每日2次治疗48周时的病毒学疗效与基线病毒株蛋白酶抑制剂耐药相关突变的数量及类型的关系进行了研究，有关结果见表13.

表13：AI424-045研究中既往接受抗逆转录病毒治疗患者根据基线蛋白酶抑制剂耐药相关突变的数量及类型分组的HIV RNA应答率（经治患者分析）
基线PI突变的数量及类型a	病毒学应答率=HIV RNA<400拷贝数/mLb
	ATV/RTV组（n=110）	LPV/RTV组（n=113）
3种或3种以上主要PI突变，包括c：
D30N	75%（6/8）	50%（3/6）
M36I/V	19%（3/16）	33%（6/18）
M46I/L/T	24%（4/17）	23%（5/22）
I54V/L/T/M/A	31%（5/16）	31%（5/16）
A71V/T/I/G	34%（10/29）	39%（12/31）
G73S/A/C/T	14%（1/7）	38%（3/8）
V77I	47%（7/15）	44%（7/16）
V82A/F/T/S/I	29%（6/21）	27%（7/26）
I84V/A	11%（1/9）	33%（2/6）
N88D	63%（5/8）	67%（4/6）
L90M	10%（2/21）	44%（11/25）
基线主要PI突变的数量a
所有用药患者	58%（64/110）	59%（67/113）
0～2种PI突变	75%（50/67）	75%（50/67）
3～4种PI突变	41%（14/34）	43%（12/28）
5种或5种以上PI突变	0%（0/9）	28%（5/18）
a 主要突变包括D30，V32，M36，M46，I47，G48，I50，I54，A71，G73，V77，V82，I84，N88及L90位点的任何改变。 b 由于各组病例数较少，结果的解释需慎重。 c V32I，I47V，G48V，I50V及F53L的PI突变尚无足够资料（n<3）。

总体而言，基线病毒株PI突变的数量及类型均影响经治患者的有效率。在ATV/RTV组，病毒株在包括36、71、77、82或90位点存在3种或3种以上基线PI突变的患者有效率低于病毒株在上述位点仅存在1～2种PI突变的患者。

根据基线表型（相当于参照病毒株的体外敏感性的变化，见表14）

表14：AI424-045研究中既往接受过抗逆转录病毒治疗的患者基线表型与疗效的关系
基线表型a	病毒学应答率＝HIV RNA<400拷贝数/mlb
	ATV/RTV（n=111）	LPV/RTV（n=111）
0～2	71%（55/78）	70%（56/80）
>2～5	53%（8/15）	44%（4/9）
>5～10	13%（1/8）	33%（3/9）
>10	10%（1/10）	23%（3/13）
a 体外敏感性相对于野生型参照病毒株的变化倍数。 b 由于各组病例数少，结果的解释需慎重。

对AI 424-045研究中既往接受抗逆转录病毒治疗患者的应答率进行分析。分析是建立在以下患者人群：62%入选研究前接受非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）治疗患者与35%接受蛋白酶抑制剂治疗。确定硫酸阿扎那韦的临床相关突破点尚需要更多数据。

毒理研究

致癌作用，致突变作用和对生育的损害：

在大鼠和小鼠中进行了为期2年的致癌作用研究。在雌性小鼠高剂量研究中，全身暴露于比人体推荐的400mg临床剂量高7.2倍剂量时，良性肝细胞腺瘤的发生率增加。研究中雄性小鼠暴露于任何剂量肿瘤的发生率都未见增加。大鼠研究中，全身暴露于比人体推

荐的400mg临床剂量高5.7倍时，新生物的发生率未见显著的增长。在雌性小鼠中致癌作用的临床意义尚不清楚。

在有或无代谢激活物的情况下，应用人类初级淋巴细胞进行的体外（染色体）诱裂性试验阿扎那韦均为阳性。体外Ames突变-逆转分析，体内大鼠微核实验和DNA修复实验，以及大鼠十二指肠中DNA损伤的体内实验（comet分析）中的阿扎那韦检测为阴性。

在全身药物暴露量与人类临床用药（400mg每日1次）达到的药物暴露量相等（雄性大鼠）或2倍于后者（雌性大鼠）的情况下，阿扎那韦对大鼠的交配、生育力以及胚胎的早期发育无明显影响。

【药代动力学】
健康成年志愿者和HIV感染患者服用阿扎那韦400mg每日1次以及服用阿扎那韦300mg加利托那韦100mg每日1次之后的阿扎那韦药代动力学评价见表15。

表15：健康受试者或HIV感染患者进食状态下阿扎那韦的稳态药代动力学参数。
参数	400mg每日1次		300mg+利托那韦100mg每日1次
	健康受试者 （n=14）	HIV感染患者 （n=13）	健康受试者 （n=28）	HIV感染患者 （n=10）
Cmax（ng/ml） 几何均数（CV%） 平均数（SD） Tmax（h） 中位数 AUC（ng.h/ml） 几何均数（CV%） 平均数（SD） T1/2（h） 平均数（SD） Cmin（ng/ml） 几何均数（CV%） 平均数（SD）	5199（26） 5358（1371）   2.5   28132（28） 29303（8263）   7.9（2.9）   159（88） 218（191）	2298（71） 3152（2231）   2.0   14874（91） 22262（20159）   6.5（2.6）   120（109） 273（298）b	6129（31） 6450（2031）   2.7   57039（37） 61435（22911）   18.1（6.2）a   1227（53） 1441（757）	4422（58） 5233（3033）   3.0   46073（66） 53761（35294）   8.6（2.3）   636（97） 862（838）
a n=26 b n=12

图1. 显示HIV感染的成年患者在少量进餐后口服阿扎那韦400mg（2粒200mg胶囊）每日1次和口服阿扎那韦300mg（2粒150mg胶囊）合用利托那韦100mg每日1次后的稳态平均血药浓度

图1：HIV感染成年患者阿扎那韦400mg（n＝13）及300mg合用利托那韦（n=10）的平均（SD）稳态血药浓度

图注：

Atazanavir Plasma Concentration：阿扎那韦血药浓度

Median wild-type EC90：野生株EC90中位值

Time（h）：时间（小时）

吸收

阿扎那韦可以被人体迅速吸收，达峰时间大约是2.5小时。阿扎那韦的药代动力学变化呈非线性，在每日1次给药剂量为200～800mg时，AUC和Cmax的增加比例高于剂量增加比例。血药浓度在第4天到第8天之间达到稳态，药物累积量约是2.3倍。

食物的影响

阿扎那韦与食物一起服用可以增加其生物利用度，并降低药代动力学参数变异度。少量进食（热能357卡，8.2g脂肪，10.6g蛋白质）后单次服用400mg剂量的阿扎那韦，比禁食后服用其AUC增加70%，Cmax增大57%。高脂肪餐（热能721卡，37.3g脂肪，29.4g蛋白质）后单次服用400mg剂量的阿扎那韦，比禁食后服用其AUC平均增高35%，而峰浓度没有变化。与禁食状态下服用阿扎那韦相比，无论是少量进食还是高脂肪餐后服用阿扎那韦，AUC和Cmax的变异系数均下降近一半。

分布

阿扎那韦的人血清蛋白结合率为86%，且不受药物浓度影响。阿扎那韦与α-1-酸糖蛋白（AAG）及白蛋白结合率相似（分别为89%和86%）。在对HIV感染患者的多剂量研究中发现，每日少量进食后服用阿扎那韦400mg，每日1次，为期12周，在脑脊液和精液中可以检测出阿扎那韦。脑脊液与血浆中阿扎那韦浓度比为0.0021～0.0226（n=4），精液与血浆中阿扎那韦浓度比为0.11～4.42（n=5）。

代谢

阿扎那韦在人体内的代谢部位广泛。阿扎那韦在体内的主要生物转化途径为单氧化和双氧化过程。阿扎那韦或其代谢物的其他次要生物转化途径包括葡糖苷酸化、N-脱烷基化、水解和脱氢氧化等。在血浆中已经检测出2种阿扎那韦次要代谢产物。任何代谢物在体外都不具有抗病毒活性。利用人体肝细胞微粒体进行的体外研究提示阿扎那韦可被CYP3A代谢。

清除

单次服用14C标记的阿扎那韦400mg后，粪便和尿液中回收到的放射活性分别为总放射活性的79%和13%。粪便和尿液中药物原型分别占服用剂量的大约20%和7%。健康志愿者（214例）和HIV感染患者（13例）少量进食后每日一次服用400mg，达到稳态后阿扎那韦的平均消除半衰期约为7小时。

对心电图的影响

在接受阿扎那韦的健康志愿者中观察到药物浓度和剂量依赖的心电图PR间期延长。在一项安慰剂对照研究（AI424-076）中，口服400mg阿扎那韦组患者（n=65）与试验前相比PR间期最大变化的平均值为24（±15）毫秒，而安慰剂组（n=67）PR间期最大变化的平均值为13（±11）毫秒。本研究中的PR间期的延长不伴临床症状。有关阿扎那韦与其他延长心电图PR间期药物之间潜在药物相互作用的资料尚有限。

一项在72例健康受试者中进行的临床药理研究观察了阿扎那韦对心电图的影响。口服阿扎那韦400mg和800mg，与安慰剂对照，结果显示：阿扎那韦对QTc间期（采用Fridericia法校正）无浓度依赖效应。在接受抗逆转录病毒治疗的1793例HIV感染患者中，阿扎那韦与对照药物所致的QTc间期延长相仿。阿扎那韦治疗的健康受试者和HIV感染患者中未发现QTc间期>500毫秒的情况。

特殊人群

年龄/性别

在年轻（n=29，18～40岁）和老年（n=30，≥65岁）健康受试者中进行的阿扎那韦药代动力学研究，未发现不同年龄和性别之间存在具有临床意义的药代动力学差异。

种族

尚无充分数据证实阿扎那韦在不同种族是否存在药代动力学影响。

儿童

阿扎那韦在儿科病人中的药代动力学研究正在进行，目前无充分数据可提供推荐剂量。

肾功能损害患者

健康受试者中阿扎那韦服药量约7%以原型经肾脏排泄。尚缺乏其用于肾功能损害患者的药代动力学资料。

肝功能损害患者

阿扎那韦主要在肝脏代谢和清除。伴有中度到重度肝功能损害的成人受试者（14例Child-pugh分类B和2例Child-pugh分类C）在服用阿扎那韦单剂400mg后，肝功能损害受试者的平均AUC（0-∞）比健康志愿者高42%。肝功能损害患者的阿扎那韦平均半衰期为12.1小时，而健康受试者为6.4小时。中度或重度肝功能损害患者的阿扎那韦浓度会升高。（参见【注意事项】和【用法用量】）。目前尚未在肝功能损害患者中进行阿扎那韦联合利托那韦的药代动力学研究。

药物相互作用

阿扎那韦在肝脏由CYP3A代谢。阿扎那韦是一种代谢相关的CYP3A抑制剂，Kinact值为0.05～0.06min-1，Ki值为0.84～1.0μM。阿扎那韦也是UGT1A1（Ki=1.9μM）以及CYP2C8（Ki=2.1μM）的直接抑制剂。阿扎那韦不能与具有治疗窗窄、是CYP3A、UGT1A1或CYP2C8底物的药物同时应用。

阿扎那韦与CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP2B6、CYP2A6、CYP1A2或CYP2E1的底物同时使用时不会出现具有临床意义的药物间相互作用。

在体内阿扎那韦不会诱导对其自身的代谢，也不加快某些通过CYP3A代谢的药物的生物转化。在一项多剂量研究中，阿扎那韦降低了尿液中内源性6β-羟基-氢化可的松与氢化可的松的比例（与基线水平相比），提示该药未诱导CYP3A的生成。

可诱导CYP3A活性的药物会加快阿扎那韦的清除速率，使得其血药浓度下降。硫酸阿扎那韦与抑制CYP3A的其他药物合用可能增加阿扎那韦的血浆浓度。

以阿扎那韦与可能合用的其他药物以及一些经常用于药代动力学相互作用研究的药物联合应用，进行了阿扎那韦的药物相互作用研究。表16和表17

表16：药物相互作用：合并应用

合并用药	合并用药 剂量/时间	阿扎那韦 剂量时间	例数	联合/不联合其他药物时间阿扎那韦药代动力学参数比值（90%的可信区间） 无效应=1.00
				Cmax	AUC	Cmin
阿替洛尔	50mg QD， 7～11天/19～23天	400mg QD 1～11天	19	1.00 (0.89, 1.12)	0.93 (0.85, 1.01)	0.74 (0.65, 0.86)
克拉霉素	500mg BID， 7～10天/18～21天	400mg QD， 1～10天	29	1.06 (0.93, 1.20)	1.28 (1.16, 1.43)	1.91 (1.66, 2.21)
去羟肌苷（ddl） （分散片）	ddl：200mg×1剂 d4T：40mg×1剂	400mg×1剂 与ddl和d4T合用	31	0.11 (0.06, 0.18)	0.13 (0.08, 0.21)	0.16 (0.10, 0.27)
+司他夫定（d4T）b	ddI：200mg×1剂 d4T：40mg×1剂	400mg×1剂 ddl和d4T合用	31	1.12 (0.67, 1.18)	1.03 (0.64, 1.67)	1.03 (0.61, 1.73)
去羟肌苷（ddl）	400mg 8天（进食时）	400mg QD， 2～8天	34	1.03 (0.93, 1.14)	0.99 (0.91, 1.08)	0.98 (0.98, 1.08)
（肠溶[EC]胶囊）c	400mg 19天（进食时）	300mg/利托那韦 100mg QD，9～19天	31	1.04 (1.01, 1.07)	1.00 (0.96, 1.03)	0.87 (0.82, 0.92)
地尔硫卓	180mg QD， 7～11天和19～23天	400mg QD， 1～11天	30	1.04 (0.96, 1.11)	1.00 (0.95 1.05)	0.98 (0.90, 1.07)
依非韦仑	600mg QD， 7～20天	400mg QD， 1～20天	27	0.41 (0.33, 0.51)	0.26 (0.22, 0.32)	0.07 (0.05, 0.10)
	600mg QD， 7～20天	400mg QD 1～6天 然后300mg/RTV 100mg QD，依非韦仑前2h，7～20天	13	1.14 (0.83, 1.58)	1.39 (1.02, 1.88)	1.48 (1.24, 1.76)
法莫替丁	40mg BID 7～12天	400mg QD， 1～12天 （同时给药）	15	0.53 (0.34, 0.82)	0.59 (0.40, 0.87)	0.58 (0.37, 0.89)
	40mg BID 7～12天	400mg QD， 1～6天，7～12天（法莫替丁给药10小时后，2小时前）	14	1.08 (0.82, 1.41)	0.95 (0.74, 1.21)	0.79 (0.60, 1.04)
	40mg BID，11～20天d	300mg QD/ 利托那韦100mg QD，1～20天d （同时给药）	14	0.86 (0.79, 0.94)	0.82 (0.75, 0.89)	0.72 (0.64, 0.81)
酮康唑	20mg QD， 7～13天	400mg QD， 1～13天	14	0.99 (0.77, 1.28)	1.10 (0.89, 1.37)	1.03 (0.53, 2.01)
奥美拉唑	40mg QD， d7～12e	40mg QD， 1～12天	16	0.04 (0.04, 0.05)	0.06 (0.05, 0.07)	0.05 (0.03, 0.07)
	40mg QD， 11～20天e	300mg QD/ 利托那韦100mg QD，1～20天	15	0.28 (0.24, 0.32)	0.24 (0.21, 0.27)	0.22 (0.19, 0.26)
利福布丁	150mg QD，15～28天	400mg QD， 1～28天	7	1.34 (1.14, 1.59)	1.15 (0.98, 1.34)	1.13 (0.68, 1.87)
利福平	600mg QD， 17～26天	300mg QD/ 利托那韦100mg QD，7～26天	16	0.47 (0.41, 0.53)	0.28 (0.25, 0.32)	0.02 (0.02, 0.03)
利托那韦f	100mg QD，11～20天	300mg QD，d1～20天	28	1.86 (1.69, 2.05)	3.38 (3.13, 3.63)	11.89 (10.23, 13.82)
替诺福韦g	300mg QD，9～16天	400mg QD，2～16天	34	0.79 (0.73, 0.86)	0.75 (0.70, 0.81)	0.60 (0.52, 0.68)
	300mg QD，15～42天	300mg/利托那韦100mg QD，1～42天	10	0.72h (0.50, 1.05)	0.75h (0.58, 0.97)	0.77h (0.54, 1.10)

其他药物时阿扎那韦的药代动力学参数a

a 除非特殊说明，所提供的均为进食时的数据

b 所有药物均为空腹给药

c 第8天和第19天进食时合用400mg ddI肠溶胶囊以及阿扎那韦。

d 阿扎那韦300mg联用利托那韦100mg 1次/日、合用法莫替丁40mg 2次/日时的阿扎那韦峰浓度几何平均数与阿扎那韦400mg 1次/日单独给药相比是相似的，AUC及谷浓度值则分别升高了1.79和4.46倍。

e 给予阿扎那韦前2小时，空腹给予奥美拉唑。

f 与每日1次服用阿扎那韦400mg的历史对照相比，每日1次阿扎那韦300mg/利托那韦100mg联合用药时阿扎那韦的峰浓度、AUC和谷浓度的几何均数分别升高18%、103%和671%。

g 注意，替诺福韦和阿扎那韦间隔12小时给药时所观察到的结果是相似的。

h 阿扎那韦联用利托那韦及替诺福韦与阿扎那韦联用利托那韦的比值。阿扎那韦300mg联合利托那韦100mg者阿扎那韦的暴露程度高于阿扎那韦400mg（见脚注f）。与利托那韦和替诺福韦合并应用时阿扎那韦的药代动力学参数的几何均数为Cmax＝3190ng/ml，AUC＝34459ng.h/ml，Cmin＝491ng/ml。本研究是在HIV-感染患者中进行的。

表17：药物相互作用：联用REYATAZ时合用药物的药代动力学参数

合并用药	合并用药 剂量/时间	REYATAZ 剂量/时间	例数	联用/不联用REYATAZ时，合用药物的药代动力学参数比值（90%的可信区间） 无效应=1.00
				Cmax	AUC	Cmin
阿替洛尔	50mg QD， 7～11天及19～23天	400mg QD， 1～11天	19	1.34 (1.26, 1.42)	1.25 (1.16, 1.34)	1.02 (0.88, 1.19)
克拉霉素	500mg BID， 7～10天及18～21天	400mg QD， 1～10天	21	1.50 (1.32, 1.71) 羟基-克拉霉素:	1.94 (1.75, 2.16) 羟基-克拉霉素:	2.60 (2.35, 2.88) 羟基-克拉霉素:
				0.28 (0.24, 0.33)	0.30 (0.26, 0.34)	0.38 (0.34, 0.42)
去羟肌苷（ddl） （分散片） +司他夫定（d4T）b	ddI:200mg ×1剂, d4T: 40mg ×1剂	400mg ×1剂 与ddI以及d4T同时给药	31	ddI: 0.92 (0.84, 1.02) d4T: 1.08 (0.96, 1.22)	ddI: 0.98 (0.92, 1.05) d4T: 1.00 (0.97, 1.03)	NA   d4T: 1.04 (0.94, 1.16)
去羟肌苷（ddl） （肠溶[EC]胶囊)c	400mg 1天（禁 食）8天（进食 时）	400mg QD，2～8 天	34	0.64 (0.55, 0.74)	0.66 (0.60, 0.74)	0.66 (0.60, 0.74)
	400mg 1天（禁 食）19天（进食时）	300mg QD/利 托那韦 100mg QD， 9～19天	31	0.62 (0.52, 0.74)	0.66 (0.59, 0.73)	1.25 (0.92, 1.69)
地尔硫卓	180mg QD， 7～11天及19～23天	400mg QD， 1～11天	28	1.98 (1.78, 2.19) 去乙酰-地尔硫卓: 2.72 (2.44, 3.03)	2.25 (2.09, 2.16) 去乙酰-地尔硫卓: 2.65 (2.45, 2.87)	2.42 (2.14, 2.73) 去乙酰-地尔硫卓: 2.21 (2.02, 2.42)
炔雌醇 和炔诺酮	Ortho-Novum® 7/7/7 QD， 1～29天	400mg QD， 16～29天	19	炔雌醇: 1.15 (0.99, 1.32) 炔诺酮: 1.67 (1.42, 1.96)	炔雌醇: 1.48 (1.31, 1.68) 炔诺酮: 2.10 (1.68, 2.62)	炔雌醇: 1.91 (1.57, 2.33) 炔诺酮: 3.62 (2.57, 5.09)
美沙酮	稳定维持剂量, 1～15天	400mg QD， 2～15天	16	(R)-美沙酮d 0.91 (0.84, 1.0) 合计: 0.85 (0.78, 0.93)	(R)-美沙酮d 1.03 (0.95, 1.10) 合计: 0.94 (0.87, 1.02)	(R)-美沙酮d 1.11 (1.02, 1.20) 合计: 1.02 (0.93, 1.12)
奥美拉唑e	40mg 7天和20天	400mg QD， 1～12天	16	1.24 (1.04, 1.47)	1.45 (1.20, 1.76)	NA
利福布丁	300mg QD， 1～10天后 150mg QD， 11～20天	600mg QD，f 11～20天	3	1.18 (0.94, 1.48) 25-O-去乙酰-利福布丁: 8.20 (5.90, 11.40)	2.10 (1.57, 2.79) 25-O-去乙酰-利福布丁: 22.01 (15.97, 30.34)	3.43 (1.98, 5.96) 25-O-去乙酰-利福布丁: 75.6 (30.1, 190.0)
沙奎那韦g（软胶囊）	1200mg QD， 1～13天	400mg QD， 7～13天	7	4.39 (3.24, 5.95)	5.49 (4.04, 7.47)	6.86 (5.29, 8.91)
替诺福韦h	300mg QD，9～16天和 24～30天	400mg QD， 2～16天	33	1.14 (1.08, 1.20)	1.24 (1.21, 1.28)	1.22 (1.15, 1.30)
	300mg QD， 1～7天（pm） 25～34天（pm）i	300mg QD/利托那韦100mg QD， 25～34天 （am）i	12	1.34 (1.20, 1.51)	1.37 (1.30, 1.45)	1.29 (1.21, 1.36)
拉米夫定+齐多夫定	150mg拉米夫定 + 300mg齐多夫定 BID, 1～12天	400mg QD， 7～12天	19	拉米夫定: 1.04 (0.92, 1.16) 齐多夫定: 1.05 (0.88, 1.24) 齐多夫定 葡萄糖苷酸: 0.95 (0.88, 1.02)	拉米夫定: 1.03 (0.98, 1.08) 齐多夫定: 1.05 (0.96, 1.14) 齐多夫定 葡萄糖苷酸: 1.00 (0.97, 1.03)	拉米夫定: 1.12 (1.04, 1.21) 齐多夫定: 0.69 (0.57, 0.84) 齐多夫定 葡萄糖苷酸: 0.82 (0.62, 1.08)

a 除非特殊说明，所提供数据均为进食下情况

b 所有药物均为空腹给药

c 第8天和第19天进食时合用400mg ddI肠溶胶囊以及阿扎那韦。

d (R)-美沙酮是美沙酮的活性异构体。

e 奥美拉唑作为CYP2C19的代谢探针使用。奥美拉唑于第7天给予阿扎那韦后2小时给药，第20天少量饮食后2小时单独给药。

f 不是阿扎那韦的推荐治疗剂量

g 沙奎那韦1200mg每日一次与阿扎那韦联合用药时沙奎那韦的每日用药量与沙奎那韦1200mg每日3次（标准治疗剂量）时的沙奎那韦每日用药量相近。但其峰浓度要比单用沙奎那韦（软明胶胶囊）每日3次、每次1200mg的标准剂量时高79%。

h 注意，替诺福韦和阿扎那韦间隔12小时给药时所观察到的结果是相似的。

I 替诺福韦和阿扎那韦的给药时间暂为间隔12小时。

NA=无资料
 
总结了阿扎那韦联合用药后对AUC、峰浓度（Cmax）和谷浓度（Cmin）的影响。临床相关信息请参考【药物相互作用】，表8和表9。

【储藏】
25℃保存

【适应证】
本品用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗HIV-1感染。

该适应症基于既往未接受抗逆转录病毒治疗的患者和既往接受过治疗的患者中的为期48周的对照研究中对血浆HIV-1 RNA水平和CD4+细胞计数的分析。

在开始阿扎那韦治疗之前应该考虑到如下几点：

●既往接受过抗逆转录病毒治疗且病毒学失败的患者，则推荐阿扎那韦/利托那韦联合用药。

●在AI424-045研究中，阿扎那韦/利托那韦治疗的主要疗效指标结果（以相同疗程时HIV-1病毒载量较基线变化）与洛匹那韦/利托那韦相仿。该研究规模不足以对阿扎那韦/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦的次要疗效指标（HIV RNA水平低于最低检测限的患者比例）是否等效进行定论。

●基线主要蛋白酶抑制剂突变的数目会影响阿扎那韦/利托那韦的病毒学疗效。

●尚无既往未接受过治疗的患者应用阿扎那韦/利托那韦的相关资料。

【包装】装于密闭的能防止儿童打开的塑料瓶，60粒/瓶。
【有效期】24个月
【国药准字】【进口药品注册证号】 0.1g：H20050256 0.15g：H20050257 0.2g：H20050266 
4月20日，百时美施贵宝公司向外界宣布，其自主研发的全球首个每日一次给药的蛋白酶抑制剂锐艾妥（阿扎那韦）日前获得国家食品药品监督管理局批准在中国上市。锐艾妥为新型蛋白酶抑制剂，具有持续强效抑制HIV病毒、低耐药、用药方便、对脂肪代谢副作用小等特点。
蛋白酶是HIV病毒复制所必需的物质，而蛋白酶抑制剂能有效阻断HIV蛋白酶的合成。作为一种强效的蛋白酶抑制剂，锐艾妥与其他抗病毒药物联合应用于艾滋病的抗病毒治疗，在从未接受过抗病毒治疗的初治患者中，耐药率只有2%。截至2006年底,仅在美国就已有约13万名患者接受锐艾妥的治疗。
“在抗病毒初治的艾滋病患者中，含有锐艾妥的方案疗效相当于目前的标准治疗方案，但是锐艾妥由于每日1次给药、对脂肪代谢副作用小、耐药率低、且与其他蛋白酶抑制剂无交叉耐药等特点，使其更具优势。”中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心主任、锐艾妥在中国的临床试验主要研究者张福杰医生说：“在抗病毒经治患者中，锐艾妥需要与利托那韦联合使用，与目前的标准治疗方案相比疗效相当；而锐艾妥在现有蛋白酶抑制剂中对脂肪代谢的副作用最小。”因为对脂肪代谢的副作用增大可引起患者血脂升高，可能增加心血管疾病的风险。
据张福杰医生透露，在中国，每年大约新增5000至10000名从未接受过治疗的HIV/AIDS病人，政府免费诊治的病人数已超过36000人，并以每年6000人左右的速度递增，其中约20%的患者对一线的治疗方案产生耐药，而需要二线治疗药物。
“百时美施贵宝公司是全球三大抗艾药物研发和生产厂商之一。继在中国上市抗艾药物赛锐特（司坦夫定）和惠妥滋（去烃肌苷）后，今天又上市了代表全球范围内最新医学成果的锐艾妥。”百时美施贵宝公司（中国）总裁柯彼呐先生说：“希望这一创新药物能够为更多的中国艾滋病患者提供更好的治疗选择。” 

Reyataz治疗HIV感染

ＦＤＡ批准蛋白酶抑制剂Reyataz(atazanavir sulfate)与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗HIV感染。Reyataz的作用机制与其他６种已获ＦＤＡ批准的蛋白酶抑制剂相似，作用于病毒复制的最后一步，其独特之处在于每日仅需给药１次。

Atazanavir(ATV)——每天一次的强效蛋白酶抑制剂

Atazanavir(ATV)是目前唯一的每天只需服用一次的蛋白酶抑制剂（PI），它由百时美施贵宝公司研发，目前处于III期临床试验阶段。与目前所有获得FDA批准的PI相比，Atazanavir(ATV)的主要优点在于其强大的抗病毒效果、独有的耐药图谱、以及对脂肪代谢的影响最小。

第9届美国逆转录病毒大会公布了AI424－007和008两项临床试验结果。它们比较了Atazanavir和Nelfinavir分别与两种NRTI组成的三联治疗方案的疗效、耐受性和副作用。

在上述研究中，Atazanavir方案和Nelfinavir方案显示出了类似的抗病毒疗效，治疗48周时病毒载量被控制在400copies/ml和50copies/ml以下的患者百分比60％和40％，CD4 细胞数也平均增加了200个/mm3。此外，两种方案还显示出了相对良好的耐受性，其中Nelfinavir组患者较常见的副作用为腹泻，而Atazanavir组患者较常见的副作用为黄疸。

较基线水平增加的平均百分比（％）

总胆固醇 空腹LDL 空腹甘油三酯 48周时AI424-007试验 Atazanavir 400mg qd 7* -7* 2* *p<0.05 Nelfinavir 750mg tid 28 31 42 48周时AI424-008试验 Atazanavir 400mg qd 5* 5* 7* * p<0.05 Nelfinavir 1250mg bid 25 23 50 上表显示了从基线水平到48周时患者的脂质变化情况，结果说明Atazanavir具有较小影响脂质代谢的优势。

根据ACTG－ATP－III的降脂治疗标准（LDL=160mg/dL），AI424－007试验中Atazanavir组和Nelfinavir组分别有6％和18％的患者，AI424－008试验中Aatazanavir组和Nelfinavir组分别有6％和15％的患者符合开始降脂治疗的标准。

上述的研究结果的确十分令人鼓舞。它们提示Atazanavir是一种有效的、对脂肪代谢影响非常小的、每日仅服用一次的、全新的蛋白酶抑制剂。当然，它也存在一些主要问题，比如轻度增加胆红素水平，个别患者出现黄疸等。不过，该反应仅以极低的比率发生在每日用药量为400mg的患者中，所以它似乎与药物剂量相关。

目前的Ⅲ期临床试验的目的之一就是：研究Atazanavir对那些以前接受过PI治疗的HIV阳性患者的疗效，这些数据将用于确定Atazanavir的使用范围。Atazanavir将有望在2002年底获得FDA的批准。

IMPORTANT SAFETY INFORMATION ABOUT REYATAZ® (atazanavir sulfate)

Do not take Reyataz if you are allergic to Reyataz or to any of its ingredients.

Do not take REYATAZ if you are taking the following medicines: rifampin, Camptosar® (irinotecan), Versed® (midazolam) when taken by mouth, Halcion® (triazolam),
ergot medicines, Propulsid® (cisapride), St. John's wort (Hypericum perforatum), Mevacor® (lovastatin), Zocor® (simvastatin), Orap® (pimozide),
Crixivan® (indinavir), or Viramune® (nevirapine).

Speak with your healthcare provider before taking the following medicines if you are taking REYATAZ: hormonal contraceptives such as birth control pills or contraceptive patch, Viagra® (sildenafil), Levitra® (vardenafil), Cialis® (tadalafil), Vfend® (voriconazole), AcipHex® (rabeprazole), Nexium® (esomeprazole),
Prevacid® (lansoprazole), Prilosec® (omeprazole), Protonix® (pantoprazole), Axid® (nizatidine), Pepcid AC® (famotidine), Tagamet® (cimetidine),
or Zantac® (ranitidine), Advair® (fluticasone propionate and salmeterol inhalation powder), Flonase® or Flovent® (fluticasone propionate),
or Sustiva® (efavirenz).

The above lists of medicines are not complete. Discuss all prescription and non-prescription medicines, vitamin and herbal supplements, or other health preparations you are taking or plan to take with your healthcare provider.

Tell your healthcare provider right away if you have any side effects, symptoms, or conditions, including the following:

Mild rash (redness and itching) without other symptoms sometimes occurs in patients taking REYATAZ, most often in the first few weeks after the medicine is started, and usually goes away within two weeks with no change in treatment.
Severe rash has occurred in a small number of patients taking REYATAZ. This type of rash is associated with other symptoms which could be serious and potentially cause death. If you develop a rash with any of the following symptoms, stop using REYATAZ® (atazanavir sulfate) and call your healthcare provider right away:
– Shortness of breath
– General ill-feeling or "flu-like" symptoms
– Fever
– Muscle or joint aches
– Conjunctivitis (red or inflamed eyes, like "pink-eye")
– Blisters
– Mouth sores
– Swelling of your face
Yellowing of the skin and/or eyes may occur due to increases in bilirubin levels in the blood (bilirubin is made by the liver).
A change in the way your heart beats may occur and could be a symptom of a heart problem.
Diabetes and high blood sugar may occur in patients taking protease inhibitor medicines like REYATAZ.
If you have liver disease, including hepatitis B or C, your liver disease may get worse when you take anti-HIV medicines like REYATAZ.
Kidney stones have been reported in patients taking REYATAZ. Signs or symptoms of kidney stones include pain in your side, blood in your urine, and pain when you urinate.
End stage kidney disease managed with hemodialysis.
Some patients with hemophilia have increased bleeding problems with protease inhibitor medicines like REYATAZ.
Changes in body fat have been seen in some patients taking anti-HIV medicines. The cause and long-term effects are not known at this time.
Other side effects of REYATAZ taken with other anti-HIV medicines include: nausea, headache, stomach pain, vomiting, diarrhea, depression, fever, dizziness, trouble sleeping, numbness, and tingling or burning of hands or feet.

You should take REYATAZ (atazanavir sulfate) once daily with food (a meal or snack). You should take REYATAZ and your other anti-HIV medicines exactly as instructed by your healthcare provider.

REYATAZ is one of several treatment options your doctor may consider.