胰岛素、GLP-1与2型糖尿病治疗

    在正常生理状态下，胰岛素是调节体内血糖稳定的关键。胰岛功能不足及胰岛β细胞对血糖升高的刺激不能分泌适量胰岛素是2型糖尿病的主要病因。因此，治疗2型糖尿病的核心在于，促进胰岛素分泌并改善胰岛功能。

    胰岛素分泌受众多因素调节，其中血糖浓度变化是最主要的生理机制。血糖升高不仅刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，而且还为其他促进胰岛素分泌的刺激素（如脂肪酸、氨基酸、神经递质、肠道激素及其他激素）提供“允许”作用。这种“允许”作用决定了其他促进胰岛素分泌的刺激素对血糖的依赖性，当血糖重新降至正常水平时，胰岛素分泌也会恢复至基础水平，从而避免低血糖发生。

    在众多促进胰岛素分泌的刺激素中，肠促胰素尤为引人注目，其中最具代表性的是胰高血糖素样肽1（GLP-1）。GLP-1在肠道L细胞内合成并分泌。当胃肠道受到食物刺激时，GLP-1从L细胞中大量释放入血液。GLP-1的主要生理作用是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰高血糖素分泌，从而降低餐后血糖。GLP-1还可延缓胃肠道排空，抑制食欲，从而有助于体重控制。鉴于GLP-1在血液中会迅速被二肽基肽酶4（DPP-4）降解失活，其半衰期极短（1~2 分钟），限制了GLP-1本身在临床治疗中的应用。目前，以GLP-1为基础的治疗药物主要分为两大类：耐DPP-4降解的GLP-1类似物和DPP-4抑制剂，分别以艾塞那肽和西格列汀为代表。虽然这些新药对血糖控制有一定作用，但两者均可引起胃肠道不适，加之抗原性及前者为针剂剂型，限制了两药在部分糖尿病患者中的应用。当前糖尿病新药研发的最新动向之一是发掘促GLP-1分泌素，旨在增强GLP-1自身分泌能力，从而提高其生理效力，而G蛋白偶联受体119（GPR119）激动剂的研发就是这一领域的领军工程。

    认识G蛋白偶联受体119

    GPR119是经人类基因测序分析发现的一种孤儿受体，其基因定位于X染色体，主要表达于胰腺组织中的胰岛β细胞和PP细胞，以及肠道L细胞（分泌GLP-1）和K细胞[分泌葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）]。

    激动GPR119能提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，从而增加激素分泌。目前对于GPR119的内源性配体尚无定论。在用中国田鼠卵细胞转基因表达GPR119的细胞生物学试验中，一些磷脂化合物可激活GPR119，并增加卵细胞内cAMP浓度。

    此外，油酰乙醇胺（OEA）也具备激活GPR119的能力，这些脂肪酸化合物均可能成为GPR119的候选配体。由于敲除GPR119基因可引起小鼠空腹状态及进食后血中GLP-1水平显著低于正常对照鼠，提示GPR119在调节GLP-1分泌中发挥着重要作用。

    G蛋白偶联受体119与2型糖尿病治疗

    GPR119的组织细胞表达特点与功能均提示，激活该受体可促进GLP-1及胰岛素分泌，有助于血糖控制。这一概念已被用于与糖尿病相关的药理学研究中。在对分离大鼠胰岛的离体灌流试验中，GPR119激动剂可刺激胰岛素的第一时相和第二时相分泌，且这种促胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性。此外，GPR119激动剂还可促进小鼠肠道L细胞系（GLUTag 细胞系）分泌GLP-1。在2009 年美国糖尿病学会（ADA）科学年会上有报告提示，GPR119激动剂可减少人肠道L细胞（NCI-H716）凋亡。

    GPR119激动剂对糖尿病的治疗作用已在动物实验中得到了论证。给大鼠口服GPR119激动剂可显著提高血液循环中的胰岛素、GLP-1和GIP水平，同时降低大鼠在接受糖耐量试验后的血糖浓度。给予糖尿病大鼠（Zucker Diabetic Fatty rat）每日口服GPR119激动剂持续治疗4周，其空腹血糖水平明显降低，糖耐量试验的耐受性显著提高，糖化血红蛋白水平显著改善，同时伴有胰岛素含量显著增加，提示胰岛功能有所改善。上述试验结果均表明，应用GPR119激动剂可改善试验动物的糖尿病症状。

    研发现状与展望

    目前，GPR119激动剂已成为众多跨国制药企业新药研发的重点。近年来，已陆续有一些GPR119激动剂在文献中发表。强生药物研发公司与美国Arena制药公司的科研人员应用分离的小鼠胰岛和整体动物试验，证实了强效GPR119激动剂（AR231453）具有刺激胰岛素分泌的能力。与磺脲类降糖药不同，AR231453在正常血糖水平情况下没有刺激胰岛素分泌的作用，故不引起低血糖。AR231453的药效作用在GPR119基因敲除鼠中消失，证实其对GPR119有高度选择性。

    （OSI）Prosidion 制药公司的药研团队发现，GPR119激动剂（PSN632408）具有促进胰岛素及GLP-1分泌的作用，并报告这种GPR119激动剂能减少糖尿病大鼠摄食，并能减轻体重。近期又有两家公司（Metabolex和 Astella公司）相继报告了其研发的GPR119激动剂（MBX-2982和AS1535907）的动物药效研究资料。此外，目前部分GPR119激动剂已开始进入Ⅰ期临床试验，结果令人期待。

    作为治疗2型糖尿病的新型制剂，GPR119激动剂的主要优势是对肠促胰素（包括GLP-1和GIP）和胰岛素有多种刺激分泌的作用。这一特征是耐DPP-4降解的GLP-1类似物和DPP-4抑制剂所不具备的。此外，动物试验提示，GPR119激动剂还有控制体重的潜能。这一新型作用机制可能为糖尿病治疗带来更新、更强的降糖效果，从而有助于增加糖尿病药物治疗的多样性，以满足不同患者的需求。

    然而，作为一种新型机制，GPR119激动剂的研发仍面临挑战，主要体现在两方面：①GPR119激动剂在动物试验中的药效能否在糖尿病患者中得到验证；②糖尿病患者长期服用GPR119激动剂是否足够安全。学术界及制药企业对GPR119激动剂的进一步探索及GPR119激动剂临床试验的展开，将为我们提供更多有益的信息，从而使我们更好地理解这一新靶点的价值及其在糖尿病治疗中的应用。