英文药名: Onglyza(Saxagliptin Tablets) 中文药名: 沙格列汀片 生产厂家: Bristol Meyers Squibb 临床开发 *ONGLYZA™ (saxagliptin　沙格列汀片)　临床开发项目 ONGLYZA™的获批基于一个临床开发项目，该项目包括约5000名受试者，其中4000多名使用了ONGLYZA™。在控制饮食和锻炼基础上，该开发项目的组成包括：将ONGLYZA™加用于其他口服降糖药（包括二甲双胍、磺脲类中的格列苯脲和TZDs）的研究；在初次接受治疗的成人糖尿病患者中，开始便联合使用二甲双胍和ONGLYZA™的研究；以及单药治疗研究。 整个III期开发项目中，所有剂量水平的ONGLYZA™与其他常用口服降糖药（二甲双胍，磺脲类和TZDs）联用，或作为单药使用时，都令所研究的3个血糖控制关键指标：糖化血红蛋白（AIC）、空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）出现了具有临床相关性与统计学意义的下降。与安慰剂相比，ONGLYZA™A对体重和血脂没有影响。 作用机理 *ONGLYZA™　通过作用于空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）来控制糖化血红蛋白（A1C） 肠促胰岛素通过影响胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素，帮助机体调节餐后血糖的水平。ONGLYZA™可抑制DPP4酶（这种酶通常可在几分钟内降解肠促胰岛素），从而增加并延长肠促胰岛素的作用。 ONGLYZA™对DPP4酶的抑制使胰腺增加了胰岛素的分泌，降低了胰高血糖素的分泌。这些作用是葡萄糖依赖性的，可增强机体对食物的自然反应，降低餐前和餐后血糖水平。 加州大学圣地亚哥分校内分泌和代谢系主任医学博士罗伯特•亨利（Robert Henry）说道：“我在临床工作中发现一些糖尿病成人患者虽然接受了治疗，但仍有较高的空腹血糖或餐后血糖，而这两者都是促成糖化血红蛋白升高的重要因素。沙格列汀（Saxagliptin）的获批为2型糖尿病成人患者提供了一种新的治疗方法，该药可用于控制各项关键的血糖指标，改善血糖，从而降低糖化血红蛋白水平。” 适应症 1. 在二甲双胍治疗不能控制血糖时加用，ONGLYZA™　使糖化血红蛋白（A1C）出现具有统计学意义的下降 研究者对ONGLYZA™和二甲双胍（最常用的口服降糖药）的联用作了大量的研究。在二甲双胍未能充分控制血糖的成人患者中，加用ONGLYZA™2.5mg（n=192,基线A1C 8.1%）和5mg（n=191,基线A1C8.1%）每天1次，到第24周时可使糖化血红蛋白水平从基线分别下降0.6%和0.7%，而安慰剂则使其升高0.1%（与安慰剂相比，p<0.0001，n=179，基线A1C8.1%）。服用ONGLYZA™2.5mg和5mg报告的低血糖发生率分别为7.8%、5.8%，而服用安慰剂则为5%。 对于初次使用糖尿病治疗药物的患者来说ONGLYZA™5mg加二甲双胍（n=320，基线A1C 为9.4%）作为初始治疗，到第24周时可使A1C从基线下降了2.5%，而二甲双胍加安慰剂则使其下降了2%（p<0.0001,n=313，基线A1C9.4%）。ONGLYZA™加二甲双胍组患者达到了美国糖尿病协会推荐的A1C水平<7%的患者人数明显多于二甲双胍加安慰剂组（60% 比41%，p<0.05)。在ONGLYZA™5mg加二甲双胍组的成人患者中，低血糖的发生率为3.4%，单用二甲双胍组的发生率为4%。而由其引起的，发生率≥5%，且高于单用二甲双胍组的不良反应为头痛（7.5%相对于5.2%）和鼻咽炎（6.9%相对于4%）。 2. 在格列苯脲或TZDs治疗不能控制血糖时加用，糖化血红蛋白（A1C）出现进一步的、具有统计学意义的下降 对于用格列苯脲未能控制血糖的成人患者，ONGLYZA™能够改善其血糖控制。在低于每日最大剂量格列苯脲7.5mg的治疗中加入ONGLYZA™2.5mg (n=248, 基线 A1C 8.4%) 或5 mg (n=253, 基线 A1C 8.5%) 可使A1C水平从基线到第24周时分别下降了0.5%和0.6%，而每日总剂量约增加1倍的格列苯脲与安慰剂联用时，A1C则升高了0.1%（相比调高剂量的格列苯脲，p<0.0001 n=267，基线 A1C 8.4 %）。ONGLYZA™2.5mg或5mg加用组报告的低血糖发生率分别为13.3%、14.6%，而高剂量格列苯脲组为10.1%；ONGLYZA™2.5mg或5mg确认的低血糖发生率分别为2.4%、0.8%，而高剂量格列苯脲组为0.7%（定义为：有低血糖症状，同时指尖测得的血糖水平≤50 mg/dL)。与磺脲类联用时，为了降低发生低血糖的风险，需要减少磺脲类的用量。 在TZDs（吡格列酮或罗格列酮）的治疗中加用ONGLYZA™ (沙格列汀saxagliptin)，可进一步控制血糖。加入ONGLYZA™2.5mg (n=195, 基线 A1C 8.3%) 或5 mg (n=186, 基线 A1C 8.4%) 可使A1C水平从基线到第24周时分别下降0.7%和0.9%，而加用安慰剂时，A1C的下降幅度为0.3%（与安慰剂相比，p<0.05， n=184，基线 A1C 8.2 %）。ONGLYZA™2.5mg或5mg报告的低血糖发生率分别为4.1%、2.7%，而安慰剂组为3.8%。外周性水肿的发生率分别为3.1%、8.1%，而安慰剂组为4.3%；均未导致治疗中止。 3. ONGLYZA™作为单药治疗时可显著降低糖化血红蛋白（A1C） 作为单药治疗进行研究时，ONGLYZA™可明显改善血糖控制。第24周时，ONGLYZA™2.5mg组（n=102,基线A1C7.9%）和5mg组（n=106,基线A1C8.0%）的A1C与基线相比下降了0.4%和0.5%，而安慰剂组则升高了0.2%（与安慰剂相比，p<0.0001,n=95，基线A1C7.9%）。ONGLYZA™组报告的低血糖发生率分别为4%、5.6%，而安慰剂组为4.1%。 不良反应 *ONGLYZA™副作用的总体发生率与安慰剂相似 在临床试验中，ONGLYZA™2.5mg和5mg的副作用总体发生率与安慰剂的70.6%相似，分别为72%、72.2%。ONGLYZA™ 5mg组最常见的不良事件（发生率≥5%且高于安慰剂组）为上呼吸道感染（7.7%，安慰剂组为7.6%）、尿路感染（6.8%，安慰剂组为6.1%）和头痛（6.5%，安慰剂组为5.9%）。 在ONGLYZA™2.5mg治疗的成人患者中，只有头痛的发生率≥5%（6.5%），而且比安慰剂组更常见。ONGLYZA™2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别有2.2%、3.3%和1.8%患者因为发生不良事件而中止治疗。ONGLYZA™组观察到白细胞绝对数均值出现与剂量相关性的下降。 用法用量 *ONGLYZA™ (saxagliptin)每日1次，服用方便 ONGLYZA™2.5mg或5mg每日1次，服用方便，用药时间不受进餐影响。 ONGLYZA™2.5mg被推荐用于中度或重度肾功能不全或需要血液透析的终末期肾病（肌酐清除率≤50mL/min）成人患者中。目前尚未在接受腹膜透析治疗的患者中对ONGLYZA™进行研究。开始ONGLYZA™治疗前及治疗开始后应定期评估肾功能。与强效细胞色素P450 3A4/5 (CYP 3A4/5) 抑制剂（如酮康唑）合用时，应将ONGLYZA™的剂量限制为2.5mg。 无需根据性别、种族、体重或肝功能不全来调整剂量。 重要信息 (1) 适应症和重要的应用限制 ONGLYZA™可作为饮食和锻炼的辅助治疗，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。 ONGLYZA™不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。 目前尚未对ONGLYZA™和胰岛素的联用进行研究。 (2) 重要的安全性信息 *与已知会引起低血糖的药物合用：胰岛素促泌剂，如磺脲类，会引起低血糖。因此，与ONGLYZA™合用时，需减少胰岛素促泌剂的剂量，以降低发生低血糖的风险。 *大血管风险终点事件研究：目前尚无此类结论性的临床研究证明ONGLYZA™ (saxagliptin)或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。 (3) 最常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）：ONGLYZA™治疗的患者中，发生率≥5%且高于对照组患者发生率的不良反应为上呼吸道感染（7.7%，7.6%）、头痛（7.5%，5.2%）、鼻咽炎（6.9%，4.0%）和尿路感染（6.8%，6.1%）。噻唑烷二酮类联用治疗时，ONGLYZA™2.5mg、5mg和安慰剂的外周性水肿发生率分别为3.1%、8.1%和4.3%。 (4) 药物相互作用：由于CYP 3A4/5强抑制剂酮康唑可增加沙格列汀（saxagliptin）暴露量，当ONGLYZA™与CYP 3A4/5强抑制剂（如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应限制剂量为2.5mg。 (5) 肾功能不全患者：为中度或重度肾功能不全患者或需要血液透析的终末期肾病（肌酐清除率≤50mL/min）患者每日给予ONGLYZA™2.5mg 1次，应在血液透析后给药。目前尚未在接受腹膜透析治疗的患者中对ONGLYZA™进行研究。开始ONGLYZA™治疗前及治疗开始后应定期评估肾功能。 (6) 孕妇及哺乳期妇女：没有在孕妇中开展充分且良好对照的研究。与其它糖尿病治疗药物一样，ONGLYZA™只有在明显需要时才能用于孕妇。目前尚不清楚沙格列汀（saxagliptin）是否会通过人类母乳分泌。由于很多药物都通过人类母乳分泌，因此，对于哺乳期妇女，ONGLYZA™应慎用。 (7) 儿童患者：尚未开展ONGLYZA™（沙格列汀saxagliptin）在儿童患者中的安全性和有效性研究。 独特机制 *格列汀应用灵活且持久降糖探讨独特机制介导的降糖效应 近年来，基于肠促胰素的治疗逐渐走入临床，其独特的作用机制及良好的疗效使其逐渐为广大临床医生和2型糖尿病患者所接受。沙格列汀（Saxagliptin）是这类药物中的一个成员，作为高效的选择性二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，其通过升高内源性肠促胰素——胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）水平，发挥血糖调节作用。大量临床试验证据显示，沙格列汀可单药或与其他降糖药物联用安全有效降糖。据此，美国食品与药物管理局（FDA）于今年8月批准其上市，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。不久前，沙格列汀用于2型糖尿病治疗的总观察期为102周的研究结果发布，进一步证实了其改善血糖控制的持久性。这些研究证据和日益丰富的临床应用经验都显示，沙格列汀作为口服DPP-4抑制剂，以基于肠促胰素的独特作用机制带来了安全、有效且持久的降糖效应。 (1) 应用灵活 a. 单药或联合治疗均有效降糖 作为基于肠促胰素的治疗方式，沙格列汀的降糖机制完全不同于传统口服降糖药，且每日口服1次方便易行，使其可在现有降糖策略中灵活应用。一系列为期24周的随机对照临床试验已经证实，沙格列汀无论是单药使用还是与其他药物联合治疗，都可以安全、有效改善血糖控制。 b. 单药起始 对于初治2型糖尿病患者，无论血糖水平如何[糖化血红蛋白（HbA1c）为7%~10%或10%~12%]，沙格列汀每日1次单药治疗均有有效控制血糖（与安慰剂相比，P<0.001），且未发现症状性低血糖，患者体重无增加。 c. 与二甲双胍联合起始 对于初治2型糖尿病患者，沙格列汀与二甲双胍联用的降糖效果显著优于两药分别单用，而且基线HbA1c水平高者HbA1c降幅也更大，不良事件发生率相似。 d. 其他口服降糖药降糖不佳时加用 二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类药物降糖不佳时，加用沙格列汀可更好地控制血糖（如与加用安慰剂相比，沙格列汀5 mg+二甲双胍使HbA1c进一步降低0.8%，沙格列汀5 mg+格列本脲使HbA1c进一步降低0.7%，沙格列汀5 mg+吡格列酮或罗格列酮使HbA1c进一步降低0.6%，均为P<0.0001）。 (2) 疗效持久 最新研究显示102周持续降糖 在2009年欧洲糖尿病研究会（EASD）年会上，美国拉维奇安德兰（Ravichandran）教授报告了一项最新的在24周随机对照研究基础上延长到102周的长期观察结果，显示对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳（HbA1c为7.0%~10.0%）的2型糖尿病患者，加服每日1次沙格列汀可持续有效降糖且安全耐受性良好。 在这项研究中，743例2型糖尿病患者在接受稳定剂量二甲双胍（1500~2500 mg/d）基础上，加用沙格列汀（2.5、5或10 mg）或安慰剂治疗24周，随后仍盲法使用沙格列汀并按预设标准进行吡格列酮补救治疗，进行为期42个月的延长期观察。102周时的结果显示，沙格列汀组患者血糖仍明显低于基线值，即二甲双胍降糖不佳时加用沙格列汀可持续有效控制血糖（图1）。而且，沙格列汀各治疗组的确证低血糖事件发生率均很低（<1.1%），患者平均体重自基线有小幅降低，提示其良好的长期耐受性。 (3) 机制探索 a. β细胞保护效应延缓病情进展 作为DPP-4抑制剂，沙格列汀通过升高2型糖尿病患者肠促胰素水平发挥降糖作用。其中，GLP-1作为重要的肠促胰素，已被众多研究证实有多效性特点。 就降糖相关作用而言，GLP-1可呈葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，而且更重要的是，GLP-1还具有改善β细胞功能的潜力。 动物和体外研究显示，GLP-1可增强胰岛素生物合成，刺激胰岛素基因转录，增加胰岛素生成量，还可促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞数量。 b. 研究提示沙格列汀具β细胞保护效应 使用DPP-4抑制剂沙格列汀是否能为2型糖尿病患者提供β细胞保护作用呢？亨利（Henry）等在EASD年会上发布的一项研究为此提供了证据。这项在2型糖尿病患者中进行的研究，通过高糖钳夹（HC）方法观察沙格列汀对β细胞的影响。研究中20例患者每日1次口服沙格列汀5 mg，16例患者服用安慰剂治疗12周。高糖钳夹试验在基线和12周时进行，包括空腹状态（0~180 min，静脉HC）以及口服75 g葡萄糖刺激肠促胰素分泌后（180~480 min，静脉-口服HC）。结果显示，沙格列汀治疗12周后，空腹及餐后状态下胰岛素分泌量均显著增加，从而证实了其改善胰岛β细胞功能的作用。 c. β细胞保护效应意义探讨 沙格列汀的这种β细胞保护效应究竟有何意义？不妨从2型糖尿病病生理基础和目前的治疗现状说起。众所周知，β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病理生理基础，对于亚洲人群而言，尤其是前者更加明显。β细胞功能障碍具有发生早、进行性恶化的特点，这也是2型糖尿病随患者病程延长持续进展，须不断强化治疗才能控制血糖的重要原因。因此，如果降糖药物能保护β细胞，就意味着能延缓（也许甚至是逆转）疾病进展，在治疗中则表现为持续、稳定地控制血糖。对于沙格列汀，上述研究中所显示的持久良好的降糖作用，可能即与其所具有的β细胞保护作用密切相关。 d. 早期治疗提高β细胞干预获益 β细胞保护效应的存在还提示了早期干预的重要性。万奇伯格（Wajchenberg）教授在2007年发表的对可能保护β细胞的各种治疗策略的分析中已指出，“受损的β细胞功能及减少的β细胞数量都有可能逆转，尤其是在疾病早期，可能尚未超过对降低的β细胞量逆转可能性阈值限制的时候”。到底β细胞功能不可逆转的阈值为多少，人们并不清楚，但可以明确的是，越早干预患者获益越多。据此，针对沙格列汀的多种使用方式（单药或联合），就β细胞保护而言，对初诊患者就使用沙格列汀干预似乎能带来更多益处。 总之，根据现有临床证据，沙格列汀作为高选择性DPP-4抑制剂，提高内源性肠促胰素水平，可通过保护β细胞、刺激胰岛素分泌等多种途径实现有效、长期降糖。我们也期待更长期、深入的研究，验证其独特机制下的降糖作用，并为其临床使用提供更加丰富的证据。 完整使用资料附件：http://www.drugs.com/pro/onglyza.html ONGLYZA Generic Name and Formulations: Saxagliptin 2.5mg, 5mg; tabs. Company: Bristol-Myers Squibb Indications for ONGLYZA: Adjunct to diet and exercise in type 2 diabetes, as monotherapy or combination therapy. Adult Dose for ONGLYZA: 2.5mg or 5mg once daily. Moderate-severe renal impairment or ESRD requiring hemodialysis (CrCl ≤50mL/min), or concomitant strong CYP3A4/5 inhibitors: 2.5mg once daily. Give dose after hemodialysis. Children's Dose for ONGLYZA: Not recommended. Pharmacological Class: Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Warnings/Precautions: Not for treating type 1 diabetes or diabetic ketoacidosis. Monitor for signs/symptoms of pancreatitis; discontinue if suspected. Monitor renal function before starting therapy and periodically thereafter. History of angioedema to other DPP4 inhibitors. Pregnancy (Cat.B). Nursing mothers. Interactions: Potentiated by strong CYP3A4/5 inhibitors (eg, ketoconazole, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin). Concomitant sulfonylurea: may need lower dose of sulfonylurea to reduce risk of hypoglycemia. Adverse Reactions: Upper respiratory tract infection, UTI, headache, GI upset; peripheral edema (with thiazolidinediones); hypoglycemia (with sulfonylureas), hypersensitivity reactions (discontinue if suspected). How Supplied: Tabs 2.5mg—30, 90; 5mg—30, 90, 100, 500 新型口服降糖药：DPP-4抑制剂沙格列汀 无明显低血糖风险 沙格列汀（Saxagliptin）是一种高效二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase 4，DPP-4）抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）水平，从而调节血糖。进餐后GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。今年，多项沙格列汀临床研究相继发表，一致证实了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和安全性作用 沙格列汀单药治疗2型糖尿病初治患者 此研究为一项临床Ⅲ期、多中心、平行、随机、双盲、安慰剂对照的研究，在年龄为18~77岁、饮食和运动未能控制血糖，并且尚未进行过药物治疗的2型糖尿病患者中，评价沙格列汀单药初始治疗的疗效和安全性。基线HbA1c水平≥7%且≤10%的患者被纳入主要治疗队列（Main Treatment Cohort，MTC），每日1次口服沙格列汀 2.5 mg、5 mg、10 mg或安慰剂，治疗6个月。HbA1c水平＞10%且≤12%者进入开放标签队列（Open-Label Cohort，OLC），服用沙格列汀 10 mg，每日1次，治疗24周。 结果表明，在MTC组，沙格列汀治疗可以较基线显著降低校正的平均HbA1c水平（图1），校正的平均FPG水平（-15 mg/dl、 -9 mg/dl、 -17 mg/dl对安慰剂组+6 mg/dl）和餐后葡萄糖曲线下面积（PPG-Area Under Curve，PPG-AUC）（-6868 mg.min/dl、 -6896 mg.min/dl、-8084 mg.min/dl对安慰剂组-647 mg.min/dl）也较基线显著降低，患者达标比例显著升高。OLC组的各项血糖指标也较基线显著降低。各治疗组均与安慰剂组的不良事件发生率相似，未发现有症状的（手指血糖≤50 mg/dl）低血糖事件。沙格列汀治疗也没有使体重增加。 因此，对于初治患者，无论是7%≤HbA1c≤10%，还是10%≤HbA1c≤12%，沙格列汀每日1次单药治疗均有显著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。 二甲双胍单药控制不良的2型糖尿病患者 加用沙格列汀治疗 二甲双胍是被多个2型糖尿病治疗指南推荐应在生活方式干预同时使用的一线口服降糖药。但随着疾病进展，二甲双胍单药治疗常不足以使患者血糖达标，许多患者需要联合使用多种口服降糖药。 在选择加用药物时，尽量选用相互之间有互补作用的药物，以对抗复杂的糖尿病病理生理学发病机制。二甲双胍通过降低肝葡萄糖合成并改善胰岛素敏感性而调节血糖；沙格列汀则通过抑制DPP-4，延缓肠促胰岛素的失活，促进葡萄糖介导的胰岛素释放并减少餐后胰高血糖素释放，以改善餐后β细胞对葡萄糖的反应。两种药物联合使用有更好的降糖疗效，并有潜在的改善β细胞功能的作用，提高血糖达标率。 美国得克萨斯州圣安东尼奥健康科学中心的德福龙佐（DeFronzo）教授等在二甲双胍单药治疗血糖不能控制的患者中观察加用沙格列汀2.5 mg、5 mg、10 mg每日1次，治疗24周的疗效。结果显示，加用沙格列汀治疗的3个剂量组HbA1c水平分别降低了0.59%、0.69%和0.58%（加用安慰剂的患者则增加了0.13%），FPG和PPG-AUC的降低程度也显著大于安慰剂组。加用沙格列汀治疗的患者HbA1c达标比例显著提高，均为安慰剂组的2倍以上（表1）。各组患者对药物治疗的耐受性良好，低血糖发生率和体重变化均与安慰剂组相似。 表1二甲双胍控制不良者：加用沙格列汀后血糖达标率显著升高 二甲双胍+沙格列汀治疗2型糖尿病初治患者优于各自单药治疗 初始联合治疗能够使更多患者在疾病早期血糖达标，早期强化治疗对于基线HbA1c水平较高的患者尤其重要。杰津斯基（Jadzinsky）等进行的研究入选了1306例初治2型糖尿病患者，比较沙格列汀 5 mg+二甲双胍500 mg、沙格列汀 10 mg+二甲双胍500 mg、沙格列汀 10 mg+安慰剂或二甲双胍500 mg+安慰剂治疗24周的疗效差异。其中，二甲双胍的剂量在5周内可上调至2000 mg/d。 研究结果表明，在第24周，2个联合治疗组较两个单药治疗组可显著降低患者的HbA1c、FPG和PPG-AUC，结果均有显著差异。沙格列汀 5 mg或10 mg联合二甲双胍组的患者达HbA1c<7%目标的比例分别 为60.3%和59.7%。各组不良事件发生率相似，很少出现低血糖事件。根据基线HbA1c水平进行亚组分析显示，在所有治疗组中，基线HbA1c水平较高者治疗后HbA1c水平的降低更显著（图2）。 图2 初始联合治疗：基线水平较高者HbA1c水平降低更显著 沙格列汀+磺脲类治疗血糖控制不良的2型糖尿病患者 磺脲类与β细胞的磺脲受体1结合，最终刺激胰岛素分泌。研究表明，磺脲类可显著改善血糖，但不足之处在于其潜在的β细胞毒性、体重增加和低血糖危险性升高。而较小剂量的磺脲类与DPP-4抑制剂联合使用则一方面可以在疾病早期改善血糖，同时减少了磺脲类剂量相关的不良事件。一项研究对于使用低于最大治疗剂量的磺脲类治疗≥2个月血糖控制不佳的患者，随机给予沙格列汀 2.5 mg+格列本脲7.5 mg、5 mg+格列本脲7.5 mg、格列本脲10 mg单药加量治疗。第24周，格列本脲单药组92%的患者加量至15 mg。 结果表明，沙格列汀 2.5 mg或5 mg+格列本脲7.5 mg可较格列本脲单药组显著降低HbA1c（-0.54%、-0.64%、+0.08%）、FPG和PPG-AUC。3组患者达标比例分别为22.4%、22.8%和9.1%。各组不良事件发生率相似，低血糖事件无显著差异。联合治疗组早期就有血糖改善，第4周HbA1c有显著差异（图3），并维持至研究结束。第24周，沙格列汀组较格列本脲单药加量组的餐后胰岛素和C肽的AUC升高更多，餐后胰高血糖素AUC降低更多，其原因可能是沙格列汀通过升高内源性GLP-1和GIP水平，促进了胰岛素合成和释放，改善了β细胞功能，从而增强了磺脲类的最大促胰岛素释放作用，进一步支持了较小剂量磺脲类不足以控制血糖时，联合使用沙格列汀的治疗策略。 总之，沙格列汀单药可有效控制血糖，与二甲双胍或磺脲类联合治疗可更早、更有效地控制血糖，提高患者血糖达标率，同时安全性和耐受性良好。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年龄、性别、种族、体质指数（BMI）、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，适用于大多数2型糖尿病患者。