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糖尿病新药Onglyza近日得到了欧洲药监局的肯定，该药由阿斯利康和百时美-施贵宝联合推出。可以说这种糖尿病在未来几个月进入欧洲市场的障碍被扫清，因为通常情况下欧盟会采纳欧洲药监局的意见。
昨日，欧洲药监局专家认可了Onglyza作为辅助药物与常用老药（如甲福明二甲双胍、噻唑烷二酮或磺脲）联用治疗2型糖尿病的效果。
自2003推出降醇药Crestor之后，阿斯利康还未出品任何新药，而Onglyza成为了该公司近年来面世的第一种新产品，它被寄以厚望抢夺一定的市场份额，与美国默克极为畅销的同类药物Januvia展开竞争，后者在2008年的全球销售额达14亿美元。
Onglyza和Januvia均属于二肽基肽酶-4（DPP-4）类药物，通过增强人体调控血糖水平的能力而达到治疗效果。
尽管目前市场上的糖尿病治疗药种类繁多，但有些产品会导致患者体重增加或其他并发症，并且多数患者用药后未能将体内血糖控制在最佳水平，因此市场上对新型药物的需求还较为迫切。
2009年7月31日，美国食品药品管理局(FDA)与百时美施贵宝公司联合宣布，Onglyza (saxagliptin)已获准用于治疗成人2型糖尿病。Onglyza是一种二肽基肽酶-4抑制剂，其作用机制为刺激胰腺于餐后分泌更多的胰岛素。
Onglyza可与常用口服降糖药[如二甲双胍、磺脲类药物或噻唑烷二酮类药物(TZD)]联合或作为单药治疗。尚无该药物与胰岛素联用的研究。
据生产厂家称，FDA对该药物的审批是基于临床研发项目的资料。相关试验中包括约5,000例患者，其中4,000例以上接受了Onglyza治疗。在部分研发项目中，Onglyza作为饮食、运动和其他口服降糖药(包括二甲双胍、磺脲类药物优降糖和TZD)基础上的辅助治疗。也对该药物进行了单药治疗研究。还对既往未接受过降糖药治疗的成人患者进行了Onglyza治疗研究，这些患者采用的治疗方式为二甲双胍与Onglyza联合治疗。
在3期研发项目中，各种剂量的Onglyza治疗均使研究中的3种血糖控制关键指标(血红蛋白A1c、空腹血糖和餐后血糖)发生有临床意义和统计学意义的降低。在Onglyza与其他常用口服降糖药联用或Onglyza单药治疗时，这些指标均发生明显改善。与安慰剂相比，Onglyza对体重和血脂无影响。
临床试验中，在2.5 mg和5 mg的剂量水平，Onglyza治疗不良反应的总发生率与安慰剂相似(分别为72%、 72.2%和 70.6%)。报告中Onglyza 5 mg治疗后最常见(发生率≥5%，且高于安慰剂)的不良事件为上呼吸道感染(分别为7.7%和7.6%)、泌尿系感染(分别为6.8%和6.1%)和头痛 (分别为6.5%和5.9%)。在接受Onglyza 2.5 mg治疗的成人患者中，发生率≥5%且高于接受安慰剂组的不良事件仅为头痛。接受Onglyza 2.5 mg、Onglyza 5 mg及安慰剂治疗的患者中，因不良事件停止治疗的发生率分别为2.2%、3.3%和1.8%。在接受Onglyza治疗的患者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。
接受关于Onglyza的审批申请之后，FDA建议新型糖尿病治疗药物的生产商对临床试验中的心血管安全性进行设计和评估。研究显示，接受 Onglyza治疗与心血管事件风险增加无关，但这些研究中的患者多数为心血管事件低危人群。FDA要求针对心血管风险较高患者的进行上市后研究，尤其要注意评估在这一人群中的心血管安全性。
Onglyza的用法为每日一次，餐前、餐时和餐后均可，每次剂量为2.5或5 mg。对中重度肾功能受损或终末期肾病需透析治疗的患者建议使用2.5 mg的剂量。尚无对腹膜透析患者的研究。建议在开始Onglyza治疗前评估肾功能，并在开始治疗后定期复查。
saxagliptin（Product Name：Onglyza ）为二肽基肽酶4(DDP-4)抑制剂，用于治疗2型糖尿病。一旦获得批准，Onglyza将使继默克的Januvia和诺华的 Galvus之后的第三个DDP-4抑制剂, 而Galvus仍等待FDA的批准（欧洲已经批准上市），FDA顾问小组于2009年4月2日对于saxagliptin用于治疗成人2型糖尿病给预积极推荐。我们是做Sitaglinpin中间体的，所以想问一下业内朋友们对Saxagliptin了解情况，是否对Sitaglinpin产生一定冲击。另外自诺华 Vildagliptin（Product Name：Galvus）以金刚烷为主体DDP-4抑制剂后，BMS的Saxagliptin也是以金刚烷为主体的DDP-4抑制剂.
目前全球第一获得FDA批准的dpp-4药物是默克的佳糖维（Januvia），2006年上市当年销售额为4300万美元，到2008年Januvia和Janumet（佳糖维与二甲双胍的复合制剂）销售已升到17.5亿美元，成为名副其实的重磅品种。
为了降低糖尿病对人类的威胁，很多药厂、科学家或是医师花费了非常多的金钱与时间在研发新药上。近几年，一个有趣的新药被发展出来了。
这种药的学名，叫做DPP－4的抑制剂。 DPP－4是一种体内的酶，也就是酵素。它主要的作用是在分解体内的蛋白质。其中一种被DPP－4分解的蛋白质叫做GLP－1，它是由肠道细胞分泌的贺尔蒙。翻译成中文为「一号类升糖素胜肽」。这种贺尔蒙的作用，对糖尿病的患者来说，是非常好的。
| 一、刺激胰岛素：因为胰岛素的作用是降血糖，当胰岛素上升了，血糖就会降下来。 |
| 二、抑制升糖素：顾名思义，升糖素会让血糖上升。当升糖素变少，相对就会让血糖下降。 |
| 三、抑制胃排空：这样一来，会比较没有食欲，因此体重也会减轻。这点，跟其他糖尿病的药物大大的不一样。大部分的糖尿病药物会让体重增加。而增加的体重，对糖尿病患者来说，是一种负担。 |
| 四、GLP—1会让胰岛细胞重生：2型糖尿病患者，就是因为胰岛细胞数目减少且胰岛素分泌减少，因此血糖才会增高的。若能让胰岛细胞再生，不啻为一种根本性治疗糖尿病的方法。 |
由以上四种的作用机转，我们可以了解到，GLP－1是一种能够降血糖的贺尔蒙。由于它的效果太短，只要一被释放到血中，几分钟之内，就会被分解掉，所以不能当成药物来使用。
但是聪明的科学家就研究出很多好方法，延长GLP－1的作用。其中之一，就是将它的结构上加上一条尾巴，这是一种游离脂肪酸。因为分子结构比较大，因此可以让GLP－1在注射后，延缓吸收，且一天注射一次即可。
此种药物，已经在台湾卫生署审核中，上市日期应该不远了。但这种加了尾巴的GLP－1，必须要用注射的。对于怕注射的台湾人来说，民众接受度仍待观察。另外，科学家也发明了抑制DPP4的药物。刚才有说到，因为DPP4会分解GLP－1，因此把DPP4抑制掉了后，间接的，GLP－1的浓度会上升。
DPP4的好处是可以用吃的，此种药物，已经上市，但价格不斐，目前正在健保局审核药价中，对于糖尿病患者来说，也许很快的就可以用这种药物作治疗了。
在第68届美国糖尿病学会(ADA)年会上,治疗2型糖尿病的新一类口服药物二肽基肽4(DPP-4)抑制剂成为被关注的焦点。DDP-4抑制剂反映了当前2型糖病治疗的新方向,即从单纯控制HbA1C向改善β细胞功能、稳定控制血糖和避免低血糖的目标迈进。其治疗2型糖尿病的作用机制如下：
肠促胰岛素生物学特性
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)主要由存在于近端肠道的K细胞分泌。胰高血糖素样肽(GLP-1)主要由远端肠道的L细胞分泌。GIP和GLP-1分泌后由DPP-4快速裂解而失去生物学效应。GIP可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素,即此种促进胰岛素释放的作用在血糖水平升高时非常明显,而当血糖水平恢复正常时则消失。GLP-1不仅可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素,还可通过葡萄糖依赖模式抑制α细胞分泌胰高糖素,从而抑制肝脏葡萄糖产生。
2型糖尿病患者GIP和GLP-1异常
在健康个体中,大约60%~70%餐后胰岛素分泌反应(肠促胰岛效应)与GLP-1和GIP相关。2型糖尿病患者肠促胰岛效应仍存在,但与健康个体相比显著减低,尤其是GLP-1的分泌水平显著下降。肠促胰岛效应取决于患者肠促胰岛素的水平和活性。
DPP-4可提升肠促胰岛素活性和水平
DPP-4抑制剂可以阻断（GLP-1）和GIP快速降解为断裂的肽类,GLP-1和GIP完整分子结构保持的时间得以延长,升高了内源性肠促胰岛素的水平,充分发挥其在血糖调节中的有益作用。与磺脲类药物所不同的是,DPP-4抑制剂不仅能促进β细胞释放胰岛素,而且能增加β细胞内胰岛素的合成,还具有抑制胰高糖素分泌的作用,而且没有低血糖事件。
| Manufacturer: |
| Bristol-Myers Squibb and AstraZeneca |
| Pharmacological Class: |
| Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitor |
| Active Ingredient(s): |
| Saxagliptin 2.5mg, 5mg; tabs. |
Indication(s):
Adjunct to diet and exercise in type 2 diabetes, as monotherapy or combination therapy (see literature).
Pharmacology:
In response to meals, the small intestine releases incretin hormones such as glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide into the bloodstream. These hormones, which cause the release of insulin from the pancreas, are quickly inactivated by DPP4. Also, pancreatic glucagon secretion is lowered by GLP-1.
Saxagliptin inhibits DPP4, thereby slowing down the inactivation of the incretin hormones, resulting in reduced fasting and postprandial glucose levels in a glucose-dependent manner in patients with type 2 diabetes mellitus. It may be used alone or with a sulfonylurea, metformin, or a thiazolidinedione. Saxagliptin has not been studied with insulin.
Clinical Trials:
The safety and efficacy of saxagliptin as monotherapy in the treatment of type 2 diabetes was evaluated in two 24-week, double-blind studies. In the first study, 401 patients were randomized to saxagliptin or placebo following a 2-week lead-in phase. Patients who did not reach specific glycemic goals were treated with metformin rescue therapy, added on to either placebo or saxagliptin. The efficacy was evaluated at the last measurement before rescue for patients needing metformin. Treatment with saxagliptin 2.5mg/day and 5mg/day resulted in significant improvements in hemoglobin A1C, fasting plasma glucose (FPG), and 2-hour postprandial glucose (PPG) compared to placebo. Significant improvements in A1C versus placebo also occurred in the second monotherapy study.
The safety and efficacy of saxagliptin as add-on therapy to metformin, thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone), or glyburide was evaluated in three separate 24-week, randomized, double-blind trials. Saxagliptin 2.5mg/day and 5mg/day, added to each of these antidiabetic agents, resulted in significant improvements in A1C, FPG, and PPG, compared to placebo plus add-on therapy.
The use of metformin plus saxagliptin in 1306 treatment-naive patients with type 2 diabetes was evaluated in a 24-week study. The coadministration of saxagliptin 5mg plus metformin provided significant improvements in A1C, FPG, and PPG compared to placebo plus metformin.
Legal Classification:
Rx
Adults:
2.5mg or 5mg once daily. Moderate-severe renal impairment or ESRD requiring hemodialysis (CrCl ≤50mL/min), or concomitant strong CYP3A4/5 inhibitors: 2.5mg once daily. Give dose after hemodialysis.
Children:
Not recommended.
Precaution(s):
Not for treating type 1 diabetes or diabetic ketoacidosis. Monitor renal function. Pregnancy (Cat.B). Nursing mothers.
Interaction(s):
Potentiated by strong CYP3A4/5 inhibitors (eg, ketoconazole, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin). Concomitant sulfonylurea: may need lower dose of sulfonylurea to reduce risk of hypoglycemia.
Adverse Reaction(s):
Upper respiratory tract infection, UTI, headache, GI upset; peripheral edema (with thiazolidinediones); hypoglycemia (with sulfonylureas), hypersensitivity reactions.
How Supplied:
Tabs 2.5mg—30, 90
5mg—30, 90, 100, 500
Last Updated:
9/3/2009
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