|
英文药名: Onglyza(Saxagliptin Tablets) 中文药名: 沙格列汀片 生产厂家: 阿斯利康公司
Periphere Ödeme In der Add-on-Studie mit TZD war die Inzidenz von peripheren Ödemen unter Onglyza 5 mg höher als unter Placebo (8,1% bzw. 4,3%). Die Inzidenz von peripheren Ödemen unter Onglyza 2,5 mg betrug 3,1%. Keine dieser unerwünschten Wirkungen führte zum Absetzen der Studienmedikation. Die Häufigkeit von peripheren Ödemen unter Onglyza 2,5 mg bzw. Onglyza 5 mg vs. Placebo betrug 3,6% bzw. 2% vs. 3% mit einer Monotherapie, 2,1% bzw. 2,1% vs. 2,2% mit einer Add-on-Therapie mit Metformin und 2,4% bzw. 1,2% vs. 2,2% mit einer Add-on-Therapie mit Glyburid. Frakturen Die Inzidenz von Frakturen unter Onglyza (gepoolte Analyse der Daten für 2,5 mg, 5 mg und 10 mg) und Placebo belief sich auf 1,0 bzw. 0,6 je 100 Patientenjahre. Die Inzidenz von Frakturereignissen nahm bei Patienten unter Onglyza im Lauf der Zeit nicht zu. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht festgestellt, und in präklinischen Studien haben sich keine unerwünschten Wirkungen von Saxagliptin auf die Knochen gezeigt. Thrombozytopenie Im klinischen Studienprogramm wurde ein Fall von Thrombozytopenie in Übereinstimmung mit der Diagnose einer idiopathischen thrombozytopenischen Purpura berichtet. Der Zusammenhang dieses Ereignisses mit Onglyza ist nicht bekannt. Hypoglykämie Unerwünschte hypoglykämische Reaktionen basierten auf sämtlichen Meldungen einer Hypoglykämie. Eine gleichzeitige Glucosemessung war dabei nicht erforderlich. In der Add-on-Studie mit Glyburid war die Gesamtinzidenz von gemeldeten Hypoglykämien unter Onglyza 2,5 mg (13,3%) und Onglyza 5 mg (14,6%) höher als unter Placebo (10,1%). Die Inzidenz einer bestätigten Hypoglykämie (in dieser Studie definiert als Hypoglykämie-Symptome zusammen mit einem per Fingerstich gemessenen Glucosewert von ≤2,8 mmol/l) betrug 2,4% unter Onglyza 2,5 mg, 0,8% unter Onglyza 5 mg bzw. 0,7% unter Placebo. Die Inzidenz von gemeldeten Hypoglykämien unter Onglyza 2,5 mg und Onglyza 5 mg gegenüber Placebo betrug unter Monotherapie 4.0% bzw. 5,6% vs. 4,1%, unter Add-on-Therapie mit Metformin 7,8% bzw. 5,8% vs. 5% und unter Add-on-Therapie mit TZD 4,1% bzw. 2,7% vs. 3,8%. Bei zuvor unbehandelten Patienten unter Onglyza 5 mg plus Metformin war die Inzidenz von gemeldeten Hypoglykämien 3,4%, unter einer Monotherapie mit Metformin 4,0%. Bei Anwendung als Add-on zu Insulin (mit oder ohne Metformin) trat ≥1 Ereignis einer Hypoglykämie bei 18,4% der Patienten unter Onglyza 5 mg und 19,9% unter Placebo während 24 Wochen auf. Für die Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 10,1% für Onglyza 5 mg und von 6,3% für Placebo beobachtet. Überempfindlichkeitsreaktionen Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in der gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus den 5 Studien bei 1,5% der Patienten unter Onglyza 2,5 mg, 1,5% der Patienten unter Onglyza 5 mg und 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Onglyza aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab. Post-Marketing Erfahrungen Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Post-Marketing Phase mit Saxagliptin gemeldet: akute Pankreatitis, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Anaphylaxie, Angioödem, Rash und Urtikaria. Da diese Reaktionen von einer Population mit unbekannter Grösse spontan gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Einschätzung der Häufigkeit nicht möglich (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8‘240 Patienten unter 5 mg oder 2,5 mg Onglyza einmal täglich und 8'173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Onglyza betrug 72,5% vs 72,2% unter Placebo. Eine Pankreatitis hatten je 0,3% unter Onglyza und unter Placebo. Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen unter Onglyza, als auch unter Placebo betrug jeweils 1,1%. Hypoglykämien hatten 17,1% der Patienten unter Onglyza bzw. 14,8% unter Placebo. Der prozentuale Anteil von Patienten mit schweren Hypoglykämien (definiert als Ereignisse, bei denen Hilfe durch eine andere Person erforderlich war) unter Saxagliptin betrug 2,1% vs 1,6% unter Placebo. Das erhöhte Hypoglykämie-Risiko trat vor allem bei Patienten auf, die zu Studienbeginn mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, und nicht bei Patienten, die zu Studienbeginn unter Insulin oder Metformin-Monotherapie standen, und es trat primär bei Patienten auf, die zu Studienbeginn einen HbA1C-Wert <7% verzeichneten. Vitalzeichen Bei Patienten unter Onglyza wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Vitalzeichen beobachtet. Laborwerte Absolute Lymphozytenzahl: Unter Onglyza wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Onglyza 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Onglyza 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Onglyza 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Onglyza 2,5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0,5% (Saxagliptin 2,5 mg), 1,5% (Saxagliptin 5 mg), 1,4% (Saxagliptin 10 mg) und 0,4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Onglyza nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Onglyza geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf. In der SAVOR-Studie wurde bei 0,5% der Patienten unter Saxagliptin bzw. bei 0,4% der Patienten unter Placebo über verminderte Lymphozytenzahlen berichtet; ≤0,5× 109 Zellen/l hatten 0,3% der Patienten unter Saxagliptin resp. 0.2% unter Placebo. Die klinische Signifikanz dieser verminderten Lymphozytenzahl ist nicht bekannt. Im Fall einer aussergewöhnlichen oder anhaltenden Infektion, sollte die Lymphozytenzahl bestimmt werden. Die Wirkung von Onglyza auf die Lymphozytenzahl bei Patienten mit Lymphozyten-Anomalien (z.B. humanes Immundefizienz-Virus) ist nicht bekannt. Thrombozyten: Onglyza zeigte in den sechs doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit keine klinisch bedeutsame oder konsistente Wirkung auf die Thrombozytenzahl. Creatin Phosphokinase (CPK): in der Kombinationsbehandlung von Onglyza mit Insulin (mit oder ohne Metformin) wurde (bei n= 7 Patienten, 2,3% versus n= 1 Patient, 0,7% unter Placebo) über eine Erhöhung der Creatin Phosphokinase berichtet. Der genaue Zusammenhang ist unklar. Die meisten dieser Patienten nahmen gleichzeitig Statine ein. Überdosierung Unter Dosen von bis zu 400 mg täglich (80fache empfohlene Dosis beim Menschen) über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen auf das QTc-Intervall oder die Herzfrequenz festgestellt. Im Fall einer Überdosierung sollte eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden, die sich am klinischen Zustand des Patienten orientiert. Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit können durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden (23% der Dosis innerhalb von vier Stunden). Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: A10BH03 Wirkmechanismus Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP4-Inhibitor. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Onglyza zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP4. Nach oraler Glucosebelastung resultierte diese DPP4-Hemmung in einer Erhöhung der aktiven Inkretine, einschliesslich GLP-1 und GIP, um den Faktor 2 bis 3. Die Glucagonkonzentrationen werden vermindert und die glucoseabhängige Insulinsekretion wird erhöht. Der Anstieg von Insulin aus pankreatischen Betazellen und der Abfall von Glucagon aus pankreatischen Alphazellen gingen mit niedrigeren Nüchternglucosespiegeln und reduzierter Glucoseexkursion nach oraler Glucosebelastung oder einer Mahlzeit einher. Klinische Wirksamkeit Klinische Studien Glykämische Kontrolle In sechs doppelblinden kontrollierten klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit wurde die Wirkung von Saxagliptin auf die glykämische Kontrolle untersucht. Insgesamt wurden 4148 Patienten mit Typ-2-Diabetes randomisiert, von denen 3021 mit Onglyza behandelt wurden. In diesen Studien wurde Onglyza in Dosen von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg einmal täglich untersucht. Alle Dosierungen führten gegenüber den Kontrollen zu klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserungen von Hämoglobin A1C (HbA1C), Nüchtern-Plasmaglucose (FPG) und postprandialer Glucose (PPG). HbA1C-Senkungen waren in allen Subgruppen (Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft und BMI-Ausgangswert) zu beobachten. Onglyza wurde in vier weiteren klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht: In einer Studie vs, Glipizid bei n= 858 Patienten, die unter Monotherapie mit Metformin unzureichend eingestellt waren. In einer zweiten vs. Placebo bei n= 170 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Niereninsuffizienz. In einer dritten placebokontrollierten Studie mit Insulin bei n= 455 Patienten, die unter Insulin-Monotherapie oder Insulin in Kombination mit Metformin unzureichend eingestellt waren. In einer vierten Studie vs. Placebo bei n= 257 Patienten, deren Blutzucker unter Metformin plus Sulfonylharnstoff nicht adäquat kontrolliert waren. Monotherapiestudien In einer doppelblinden, placebokontrollierten 24-wöchige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Onglyza wurden insgesamt 401 behandlungsnaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Typ-2-Diabetes (HbA1C ≥7% bis ≤10%) eingeschlossen. Im Anschluss an eine zweiwöchige einfachblinde Einleitungsphase unter Diät, Bewegung und Placebo wurden die Patienten entweder Onglyza 2,5 mg, 5 mg bzw. 10 mg oder Placebo zugeteilt. Patienten, die im Verlauf der Studie bestimmte glykämische Ziele nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Onglyza bzw. Placebo eine Therapie mit Metformin. Eine Titration der Onglyza-Dosis war in dieser Studie nicht gestattet. Die Behandlung mit Onglyza 2,5 mg und 5 mg täglich bewirkte signifikante Verbesserungen von HbA1C, FPG und PPG gegenüber Placebo.
Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten. Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate. p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo. p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo. Im Fall der 2,5-mg-Dosis von Onglyza wurde die Signifikanz für die 2-h-PPG nicht getestet. In einer zweiten 24-wöchigen Monotherapiestudie wurden verschiedene Dosierungen und Verabreichungsregime von Onglyza beurteilt. Behandlungsnaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA1C ≥7% bis ≤10%) absolvierten eine zweiwöchige einfachblinde Einleitungsphase mit Diät, Bewegung und Placebo. Insgesamt 365 Patienten wurden entweder zu Onglyza 2,5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2,5 mg mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich abends oder Placebo randomisiert. Patienten, die im Verlauf der Studie bestimmte glykämische Ziele nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Onglyza bzw. Placebo eine Therapie mit Metformin; die Anzahl der pro Behandlungsgruppe randomisierten Patienten lag zwischen 71 und 74. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg einmal täglich morgens und diejenige mit Onglyza 5 mg einmal täglich abends bewirkten signifikante Verbesserungen des HbA1C-Werts gegenüber Placebo (−0,4% bzw. −0,3%). 2,5 mg Onglyza jeden Morgen verbesserte den HbA1C-Wert ebenfalls statistisch signifikant stärker als Placebo (-0,4%). Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, die alle Visiten der 24-wöchigen Initialstudie ohne Notwendigkeit für eine Zusatztherapie wegen Hyperglykämie absolviert hatten, erfüllten die Voraussetzungen für die Teilnahme an einer kontrollierten Langzeit-Extensionsstudie. Alle Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie Placebo erhalten hatten und keine Zusatztherapie wegen Hyperglykämie benötigten, erhielten nach Eintritt in die Langzeit-Extensionsstudie 500 mg Metformin. Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie mit Onglyza behandelt worden waren, erhielten in der Langzeit-Extensionsstudie die gleiche Onglyza-Dosis. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg ging im Vergleich zur Kontrollgruppe mit einer stärkeren HbA1C-Senkung einher, wobei dieser relativ zur Kontrolle verzeichnete Effekt bis Woche 102 aufrechterhalten blieb, obwohl die Patienten in der Placebogruppe nach Woche 24 zusätzlich Metformin 500 mg erhielten. Die HbA1C-Veränderung unter Onglyza 5 mg gegenüber der Kontrollgruppe belief sich in Woche 102 auf −0,2%. Kombinationstherapiestudien Add-on-Therapie in Kombination mit Metformin Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥7% und ≤10%) unter Monotherapie mit Metformin wurde eine placebokontrollierte Studie von 24 Wochen Dauer durchgeführt.
Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Pioglitazon-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten. Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate. p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + Metformin. p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + Metformin. Mittlere HbA1C-Veränderung gegenüber Baseline in einer placebokontrollierten Studie mit Onglyza als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin* * Umfasst Patienten mit einem Baseline- und einem Woche-24-Wert. Woche 24 (LOCF) umfasst Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie vor einer Pioglitazon-Bedarfstherapie zuletzt erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten. Die mittlere Veränderung gegenüber Baseline wurde für den Baseline-Wert adjustiert. Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, die alle Visiten der 24-wöchigen Initialstudie ohne Notwendigkeit für eine zusätzliche Therapie wegen Hyperglykämie absolviert hatten, erfüllten die Voraussetzungen für die Teilnahme an einer kontrollierten Langzeit-Extensionsstudie. Bei den Patienten, die in der 24-wöchigen Initialstudie Onglyza erhalten hatten, wurde die Behandlung in der Langzeit-Extensionsstudie in gleicher Dosierung fortgesetzt. Die Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin war mit einer stärkeren HbA1C-Senkung verbunden als Placebo plus Metformin, und dieser relativ zu Placebo bestehende Effekt blieb bis Woche 102 erhalten. Die HbA1C-Veränderung unter Onglyza 5 mg plus Metformin gegenüber Placebo plus Metformin betrug −0,8% in Woche 102. Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin versus Glipizid-Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin An dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie zur Beurteilung von Onglyza oder Glipizid in Kombination mit Metformin nahmen insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes an einer randomisierten, doppelblinden Add-on-Therapie teil. Die Patienten hatten unter Metformin-Monotherapie eine unzureichende glykämische Kontrolle (HbA1C >6,5% und ≤10%). Die Patienten mussten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen eine stabile Metformin-Dosis (mindestens 1500 mg täglich) erhalten haben, um an der Studie teilnehmen zu können. Patienten, welche die Teilnahmevoraussetzungen erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin (1500–3000 mg in Abhängigkeit von der vor Studienbeginn verabreichten Dosis) erhielten. Nach der Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Voraussetzungen erfüllten, zusätzlich zu ihrer offenen Behandlung mit Metformin in der aktuellen Dosierung entweder Onglyza 5 mg oder Glipizid 5 mg zu randomisiert. Bei den Patienten in der Glipizid-plus-Metformin-Gruppe erfolgte während der ersten 18 Wochen der Studie eine blinde Hochtitration der Glipiziddosis auf bis zu maximal 20 mg pro Tag. Die Hochtitration basierte auf einem Zielwert von FPG ≤6,1 mmol/l (≤110 mg/dl) oder der höchsten verträglichen Glipiziddosis. 50% der mit Glipizid behandelten Patienten erreichten die tägliche 20-mg-Dosis. 21% der Glipizid-Patienten erreichten eine maximale Glipizid-Tagesdosis von 5 mg. Die mittlere endgültige Glipizid-Tagesdosis betrug 15 mg. Nach 52 Behandlungswochen ergaben sich bei Onglyza 5 mg und Glipizid als Add-on zur Metformin-Therapie vergleichbare mittlere HbA1C-Reduktionen gegenüber der Baseline.
* Per Protocol-Population. Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate. Onglyza + Metformin ist nicht-unterlegen zu Glipizid + Metformin (untere Konfidenzlimite <0,35%). Bei Patienten, die mit Onglyza behandelt wurden, war ausgehend von einem mittleren Baseline-Körpergewicht von 89 kg eine statistisch signifikante mittlere Gewichtsabnahme von 1,1 kg zu beobachten, während mit Glipizid (p <0,0001) behandelte Patienten im Mittel um 1,1 kg zunahmen. Unter Onglyza 5 mg traten bei 3% der Patienten hypoglykämische Ereignisse auf (19 Ereignisse bei 13 Patienten) versus 36,3% (750 Ereignisse bei 156 Patienten) unter Glipizid (p <0,0001). Bei keinem der mit Onglyza behandelten Patienten, jedoch bei 35 Glipizid-Patienten (8,1%) wurde ein kapillarer Blutglukosewert von ≤2,8 mmol/l [50 mg/dl]) gemessen. Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Patienten, welche die oben beschriebene Initialstudie abgeschlossen hatten, konnten an einer kontrollierten, 52-wöchigen Langzeit-Extensionsstudie teilnehmen. In dieser Langzeit-Extensionsstudie erhielten die Patienten weiterhin die gleiche Dosis Onglyza (5 mg) bzw. Glipizid (mittlere Dosis 15 mg). Die gesamte 104-wöchige Studiendauer beendeten n= 165/428 (38,6%) Patienten des Onglyza-Studienarmes und n= 147/430 (34,2%) Patienten des Glipizid-Studienarmes. Zu diesem Zeitpunkt hatten sich die HbA1C-Werte gegenüber Baseline unter Onglyza plus Metformin um –0,41% und unter Glipizid plus Metformin um –0,35% verändert. Unter der Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin traten hypoglykämischen Ereignissen bei 3,5% der Studienteilnehmer (n= 24 Ereignisse bei n= 15 Patienten) auf im Vergleich zu 38,4% (n= 896 Ereignisse bei n= 165 Patienten) unter der Behandlung mit Glipizid plus Metformin. Bis Woche 104 führte die Behandlung mit Onglyza 5 mg plus Metformin zu einer Abnahme des durchschnittlichen Körpergewichts gegenüber den Ausgangswerten (–1,5 kg), wohingegen unter Glipizid plus Metformin ein Anstieg des mittleren Körpergewichts gegenüber Baseline (+1,3 kg) beobachtet wurde. Das weitere Sicherheitsprofil von Onglyza 5 mg versus Glipizid während der Langzeitbehandlungsphase entsprach dem im Rahmen der initialen 52-wöchigen Behandlungsphase beobachteten Profil. Add-On-Therapie in Kombination mit Glybenclamid (= Glyburid) An dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen insgesamt 768 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Das Studienziel die Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (SH) bei Patienten, die unter einer submaximalen SH-Dosis allein eine unzureichende Glykämiekontrolle (HbA1C ≥7,5% bis ≤10%) aufwiesen. Ein Einschluss in die Studie setzte voraus, dass die Patienten seit mindestens 2 Monaten eine submaximale Dosis eines SH erhalten hatten. In dieser Studie wurde Onglyza in Kombination mit einer festen, mittelhohen Dosis eines SH mit der Hochtitration der SH-Dosis verglichen. Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfach verblindete, 4-wöchige Lead-in-Phase mit Diät und Trainingsprogramm aufgenommen und erhielten eine Behandlung mit Glyburid 7,5 mg einmal täglich. Nach der Lead-in-Phase wurden Patienten mit HbA1c-Werten von ≥7% bis ≤10% per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 2,5 mg oder 5 mg Onglyza zusätzlich zu 7,5 mg Glyburid oder mit Placebo und einer Tagesgesamtdosis von 10 mg Glyburid zugeteilt. Bei Patienten der Placebogruppe konnte die Glyburid-Dosis auf bis zu 15 mg pro Tag hochtitriert werden. Bei Patienten unter Onglyza 2,5 mg oder 5 mg war keine Hochtitration von Glyburid gestattet. Die Dosis von Glyburid durfte in allen Behandlungsgruppen nach Ermessen des Prüfarztes während der 24-wöchigen Studienphase einmal aufgrund von Hypoglykämie vermindert werden. Ungefähr bei 92% der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Placebo plus Glyburid erfolgte während der ersten 4 Wochen der Studienphase eine Hochtitration bis zur endgültigen Tagesgesamtdosis von 15 mg. Patienten, die die vorgegebenen Glykämiezielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten eine Therapie mit Metformin als Zusatz zur bestehenden Studienmedikation. Eine Dosistitration von Onglyza war während der Studie nicht erlaubt. Onglyza 2,5 mg und 5 mg in Kombination mit Glyburid bewirkte gegenüber Placebo plus hochtitriertem Glyburid eine signifikante Verbesserung von HbA1C, FPG (Nüchtern-Glucose im Plasma) und PPG (Glucose 2 h postprandial). Der Anteil von Patienten, welche die Studienbehandlung wegen fehlender Glykämiekontrolle abbrachen oder die eine Zusatztherapie erhielten, um die vorgegebenen Glykämiezielwerte zu erreichen, betrug 18% in der Gruppe mit Onglyza 2,5 mg als Zusatz zu Glyburid, 17% in der Gruppe mit Onglyza 5 mg als Zusatz zu Glyburid bzw. 30% in der Gruppe mit Placebo plus hochtitriertem Glyburid.
Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten. Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate. p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid. p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + hochtitriertem Glyburid. Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Die Verbesserungen bei HbA1C und PPG nach der Behandlung mit Onglyza 5 mg hielten bis Woche 76 an. Die HbA1C-Veränderung mit Onglyza 5 mg (n= 56) im Vergleich zu hochtitriertem Glyburid (bis zu 20 mg) plus Placebo (n= 27) lag in Woche 76 bei –0,7%. Saxagliptin in der Add-on-Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin) N= 455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7,5% und ≤11%) nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54,2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n= 141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin in stabiler Dosierung (n= 314 Patienten) verabreicht werden. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen des HbA1c sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0,4% stärkere Absenkung des HbA1c im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen. Add-on-Therapie in Kombination mit einem Thiazolidindion An dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen insgesamt 565 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Das Ziel dieser Studie bestand in einer Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit einem Thiazolidindion (TZD) bei Patienten, die unter einer TZD-Monotherapie eine unzureichende Glykämiekontrolle (HbA1C ≥7% bis ≤10,5%) aufwiesen. Eine Studienaufnahme setzte voraus, dass die Patienten seit mindestens 12 Wochen eine stabile Dosis Pioglitazon (30-45 mg einmal täglich) oder Rosiglitazon (4 mg einmal täglich oder 8 mg entweder einmal täglich oder auf zwei Dosen zu 4 mg verteilt) erhalten hatten. Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfach verblindete, 2-wöchige Lead-in-Phase mit Placebo, Diät und Trainingsprogramm aufgenommen und erhielten während der gesamten Studienphase diejenige TZD-Dosis, die sie vor der Studie bereits erhalten hatten. Nach der Lead-in-Phase wurden geeignete Patienten per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 2,5 mg oder 5 mg Onglyza oder Placebo als Zusatz zu ihrer aktuellen TZD-Dosis zugeteilt. Patienten, die die vorgegebenen Glykämiezielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten eine Bedarfstherapie mit Metformin als Zusatz zur bestehenden Studienmedikation. Während der Studie durfte die Dosis von Onglyza oder TZD nicht titriert werden. Eine Umstellung des TZD-Regimes von Rosiglitazon zu Pioglitazon in vorgegebenen und äquivalenten therapeutischen Dosen nach Ermessen des Prüfarztes war gestattet, sofern dies für medizinisch angebracht gehalten wurde. Onglyza 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu TZD bewirkte gegenüber Placebo als Zusatz zu TZD eine signifikante Verbesserung von A1c, FPG (Nüchtern-Glucose im Plasma) und PPG (Glucose 2 h postprandial). Der Anteil von Patienten, welche die Studienbehandlung wegen fehlender Glykämiekontrolle abbrachen oder die eine Zusatztherapie erhielten, um die vorgegebenen Glykämiezielwerte zu erreichen, betrug 10% in der Gruppe mit Onglyza 2,5 mg als Zusatz zu TZD, 6% in der Gruppe mit Onglyza 5 mg als Zusatz zu TZD bzw. 10% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu TZD.
Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte bzw. der letzten vor einer Metformin-Bedarfstherapie erhobenen Werte bei Patienten, die eine Bedarfstherapie benötigten. Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate. p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + TZD. p-Wert <0,05 im Vergleich zu Placebo + TZD. Kontrollierte Langzeit-Extensionsstudie: Die Verbesserungen bei HbA1C, PPG und FPG nach der Behandlung mit Onglyza 5 mg hielten bis Woche 76 an. Die HbA1C-Veränderung mit Onglyza 5 mg (n= 82) im Vergleich zu TZD plus Placebo (n= 53) lag in Woche 76 bei –0,9%. Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff Insgesamt 257 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7% und ≤10%) teil. Saxagliptin führte in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff zu signifikanten Verbesserungen der HbA1C- und PPG-Werte im Vergleich zur Kombination des Placebos mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Die HbA1C-Veränderung mit Saxagliptin (n= 127) im Vergleich zu Placebo (n= 128) lag in Woche 24 bei –0.7%.
Intent-to-treat-Population, unter Verwendung des letzten Werts vor Beendigung der Behandlung. Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate. p-Wert <0,0001 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff. Nicht auf Signifikanz getestet. p-Wert = 0,0301 gegenüber Placebo + Metformin plus Sulfonylharnstoff. Statistisch nicht signifikant. Die SAVOR-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction) Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA1C ≥6,5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten. Primärendpunkt (Sicherheit und Wirksamkeit) war ein zusammengesetzter Endpunkt, bestehend aus den folgenden schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE: Major Adverse Cardiovascular Event): kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher ischämischer Schlaganfall. Statistisch analysiert wurde die Zeit bis zum Auftreten eines dieser Ereignisse (Kaplan-Meier-Überlebensfunktion; Cox proportional hazards model). Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1,00; 95% CI: [0,89; 1,12]; p=0,99 für Überlegenheit; p<0,001 für Nichtunterlegenheit). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nicht erreicht. Saxagliptin führte weder zu einer Reduzierung noch zu einem Anstieg des zusammengesetzten Endpunktes aus Tod infolge kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Primäre und sekundäre klinische Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie SAVOR** (Eventraten und Prozentwerte entsprechen Kaplan-Meier Schätzungen nach 2 Jahren)
Intent-to-treat-Population MACE plus: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher ischämischer Schlaganfall, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder koronare Revaskularisation Hazard Ratio, adjustiert für Baseline-Wert der Nierenfunktionskategorie und der CVD-Risikokategorie. p-Wert <0,001 für Nichtunterlegenheit (auf Grundlage von HR <1,3) gegenüber Placebo. p-Wert = 0,99 für Überlegenheit (auf Grundlage von HR <1,0) gegenüber Placebo. Signifikanz nicht getestet. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2,8%) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3,5%) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1,27; (95% KI 1,07, 1,51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013 ;369 :1317-26. The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6. Spezielle Patientenpopulationen Nierenfunktionsstörung Insgesamt 170 Patienten nahmen an einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza 2,5 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und mittelschwerer (ClCr ≥30 to <50 ml/min; n= 90), schwerer (ClCr <30 ml/min ohne Hämodialyse; n= 41) oder terminaler (Hämodialyse-abhängig, n= 39) Niereninsuffizienz teil. 98,2% der Patienten standen bei Aufnahme in die Studie unter anderer blutzuckersenkender Medikation (75,3% unter Insulin und 31,2% unter einem oralen Antidiabetikum; einige Patienten erhielten beides) als dem Prüfpräparat und behielten diese bei. Die Behandlung mit Onglyza 2,5 mg bewirkte eine signifikante Verbesserung des HbA1C-Werts gegenüber Placebo (mittlere Senkung zwischen Baseline und Woche 12 –0,9% in der Onglyza-Gruppe und –0,4% in der Placebo-Gruppe, p <0,01 für den Unterschied gegenüber Placebo).
* Intent-to-treat-Population unter Verwendung der während der Studie zuletzt erhobenen Werte. Für Baseline-Wert adjustierter Mittelwert der kleinsten Quadrate. p-Wert <0.01 im Vergleich zu Placebo. In Woche 12 betrug die adjustierte mittlere HbA1C-Änderung mit Onglyza 2,5 mg im Vergleich zum Baseline-Wert bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz –0,6%, –0,9% bzw. –0,8%. Bei den entsprechenden Placebo-Gruppen betrug die Änderung gegenüber Baseline 0%, –0,5% und –0,9%. Die Reduktion von HbA1C wurde bis Woche 52 während der Langzeit-Extensionsphase der Studie aufrechterhalten (mittlere Reduktion gegenüber Baseline –1,1% bei der Onglyza-Gruppe und –0,4% bei der Placebo-Gruppe. Die Anzahl Patienten, die ohne Anpassung der antihyperglykämischen Behandlung bis zu Woche 52 in der Studie blieben, war mit n= 26 (Saxagliptin) resp. n= 34 (Placebo) gering. Die nach der Niereninsuffizienz bei Studienbeginn aufgeschlüsselten Ergebnisse in Woche 52 sind mit den Ergebnissen für die jeweiligen Niereninsuffizienz-Untergruppen aus Woche 12 konsistent. In Woche 52 betrug die adjustierte mittlere HbA1C-Änderung gegenüber Baseline bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz –0,9%, –0,8% bzw. –1,1% für Onglyza 2,5 mg. In den entsprechenden Placebo-Gruppen betrug die Änderung gegenüber Baseline 0,2%, –0,5% und –1%. Spezielle Patientenpopulationen Ältere Patienten In der SAVOR-Studie waren Wirksamkeit und Sicherheit der Subgruppen der über 65-Jährigen und der über 75-Jährigen vergleichbar mit der Wirksamkeit und Sicherheit in der Gesamtstudienpopulation. Pharmakokinetik Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit 5-Hydroxy-Saxagliptin zeigten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und gesunden Probanden eine vergleichbare Pharmakokinetik. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 78 ng•h/ml bzw. 214 ng•h/ml. Die entsprechenden Cmax-Werte im Plasma beliefen sich auf 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten der Cmax und AUC von Saxagliptin lagen unter 25%. Bei mehrfacher einmal täglicher Gabe war bei gesunden Probanden in keiner Dosisstufe eine nennenswerte Akkumulation von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten festzustellen. Es wurde keine Dosis- und Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten während einmal täglicher Verabreichung von Saxagliptin-Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet. Absorption Saxagliptin wurde nach oraler Nüchterngabe rasch resorbiert. Die Spitzenkonzentrationen von Saxagliptin und dem Hauptmetaboliten im Plasma (Cmax) wurden nach 2 bzw. 4 Stunden erreicht. Die Cmax- und AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen im Dosisbereich von 2,5 mg bis 400 mg proportional zur Saxagliptin-Dosis an. Die Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin. Nach oraler Gabe werden mindestens 75% der verabreichten Saxagliptin-Dosis resorbiert. Onglyza kann deshalb unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Distribution Die Bindung von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten an menschliche Plasmaproteine liegt in vitro unterhalb des messbaren Bereichs. Daher ist nicht davon auszugehen, dass die Disposition von Saxagliptin durch Veränderungen der Proteinspiegel im Blut in verschiedenen Erkrankungsstadien (z.B. Nieren- oder Leberfunktionsstörung) beeinflusst wird. Metabolismus Die Verstoffwechslung von Saxagliptin wird vorwiegend durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ebenfalls ein DPP4-Hemmer, dessen Potenz etwa halb so gross ist wie die von Saxagliptin. Starke CYP3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen. Elimination Saxagliptin wird sowohl renal als auch hepatisch eliminiert. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin und 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität im Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die geschätzte durchschnittliche glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was darauf hindeutet, dass bis zu einem gewissen Grad eine aktive renale Ausscheidung stattfindet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden. Diese Fraktion spiegelt den in der Galle ausgeschiedenen und/oder nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Anteil der verabreichten Saxagliptin-Dosis wider. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 5 mg Onglyza an gesunde Probanden betrug die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t½) von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten 2,5 bzw. 3,1 Stunden, die mittlere t½ der DPP4-Hemmung im Plasma lag bei 26,9 Stunden. Besondere Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Die Studie umfasste Patienten mit einer Niereninsuffizienz, eingestuft gemäss der Kreatinin-Clearance als leicht (>50 bis ≤80 ml/min), mittelschwer (30 bis ≤50 ml/min) und schwer (<30 ml/min) sowie Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse. Die Kreatinin-Clearance wurde näherungsweise mit Hilfe der Cockcroft-Gault-Formel aus dem Serumkreatininspiegel berechnet: Männer: CrCl = [140 – Alter (Jahre)] × Gewicht (kg) : [0,814 × Serumkreatinin (μmol/l)] Frauen: CrCl = 0,85× [140 – Alter (Jahre)] × Gewicht (kg) : [0,814 × Serumkreatinin (μmol/l)] Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste die Cmax von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten nicht. Bei Probanden mit leichter Niereninsuffizienz waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1,2 bzw. 1,7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird für Patienten mit leichter Niereninsuffizienz keine Dosierungsanpassung empfohlen. Bei Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Um eine Plasmaexposition gegenüber Saxagliptin und seinem Metaboliten zu erreichen, die derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht, ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung eine Dosis von 2,5 mg einmal täglich zu wählen. Saxagliptin ist hämodialysierbar. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei Probanden mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen A, B und C) lagen die Cmax und die AUC von Saxagliptin nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg um 8% bzw. 77% höher als bei gesunden Probanden. Die entsprechende Cmax und AUC des Hauptmetaboliten waren im Vergleich zu gesunden Probanden um 59% bzw. 33% vermindert. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist nicht bekannt. Body-Mass-Index Es wird keine Dosisanpassung aufgrund des Body-Mass-Index (BMI) empfohlen. In einem Expositionsmodell zeigte der BMI als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder dessen Hauptmetaboliten. Geschlecht Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Zwischen Männern und Frauen wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin beobachtet. Die Expositionswerte für den Hauptmetaboliten lagen bei Frauen etwa 25% höher als bei Männern; allerdings ist es unwahrscheinlich, dass dieser Unterschied eine klinische Relevanz besitzt. Das Geschlecht zeigte als Kovariable in einem Expositionsmodell keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten. Ältere Patienten Allein aufgrund des Alters wird keine Dosisanpassung empfohlen. Das geometrische Mittel von Cmax und AUC der Muttersubstanz Saxagliptin war bei älteren Probanden (65–80 Jahre) im Vergleich zu jüngeren (18–40 Jahre) um 23% bzw. 59% erhöht. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten zwischen älteren und jüngeren Probanden widerspiegelten im Allgemeinen die entsprechenden Unterschiede für die Muttersubstanz Saxagliptin. Das unterschiedliche pharmakokinetische Verhalten von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten bei älteren bzw. jüngeren Probanden ist wahrscheinlich multifaktoriell bedingt, so zum Beispiel durch die mit steigendem Alter abnehmende Nierenfunktion und Stoffwechselkapazität. In einem Expositionsmodell zeigte das Alter als Kovariable keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Saxagliptin oder seinem Hauptmetaboliten. Kinder und Jugendliche Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Saxagliptin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Ethnische Herkunft Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Herkunft wird nicht empfohlen. In einem Expositionsmodell wurde die Pharmakokinetik von Saxagliptin und dessen Hauptmetaboliten bei 309 kaukasischen Probanden und einer aus sechs ethnischen Herkünften zusammengesetzten Gruppe von 105 nicht-kaukasischen Probanden verglichen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten zwischen diesen beiden Populationen festgestellt. Präklinische Daten Sicherheitspharmakologie: Eine Studie zur ZNS Sicherheitspharmakologie wurde bisher nicht durchgeführt. Toxizitätsstudien In präklinischen Studien an Ratten wurden Wirkungen von Saxagliptin nur bei Arzneimittelexpositionen beobachtet, die deutlich über der empfohlenen Humandosis lagen. Deshalb sind diese Wirkungen bei normaler Anwendung des Arzneimittels beim Menschen kaum zu erwarten. Saxagliptin induzierte in einer 3-Monatsstudie bei Affen Hautveränderungen an den Extremitäten (Abschuppung und/oder Ulzerationen an Schwanz, Fingern, Skrotum und/oder Nase). Die Hautläsionen waren unter Dosis von 3 mg/kg/Tag (entspricht der ≥7-fachen Humanexposition nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg täglich) reversibel. Sie erwiesen sich jedoch in anderen Studien bei höheren Expositionen als irreversibel und nekrotisierend. Bei Expositionen, die der Humanexposition entsprachen (1- bis 3-fache Humanexposition nach Anwendung von 5 mg/Tag), wurden bei Affen keine Hautveränderungen beobachtet. Bei Hunden waren nach Dosen von 5 mg/kg/Tag Läsionen an den Fussballen festzustellen. Bei Hunden unter der 4-fachen Humanexposition (und ähnlicher Humanexposition gegenüber dem Metaboliten) wurden keine Läsionen verzeichnet. In klinischen Studien mit Saxagliptin beim Menschen fanden sich keine klinischen Korrelate zu diesen Hautläsionen. Die Ergebnisse der präklinischen Studien lassen vermuten, dass Saxagliptin nach dermaler Anwendung ein kontaktallergisches Potential aufweist. Mutagenität und Kanzerogenität In präklinischen Sicherheitsstudien war Saxagliptin weder genotoxisch noch mutagen. Nach oraler Applikation bei Mäusen und Ratten über zwei Jahre war Saxagliptin auch unter den höchsten beurteilten Dosen nicht kanzerogen. Die höchste Dosis bei Mäusen betrug 600 mg/kg/Tag und betrug bei männlichen Ratten auf 150 mg/kg/Tag bzw. bei weiblichen Ratten auf 300 mg/kg/Tag (370-fache [männliche Tiere] bzw. 2300-fache [weibliche Tiere] Humanexposition). Reproduktionstoxikologie Nach oraler Applikation von Saxagliptin 200 mg/kg/Tag (männliche Ratten) oder 125 mg/kg/Tag (weibliche Ratten) vor oder während der Paarung wurden keine negativen Wirkungen auf die Fertilität der männlichen bzw. weiblichen Tiere festgestellt. Diese Dosen entsprechen einer Exposition in Höhe des 630-Fachen (männliche Tiere) bzw. des 805-Fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition auf Grundlage der für Erwachsene empfohlenen Dosis von 5 mg/Tag. Saxagliptin hat sich in keiner der bei Ratten oder Kaninchen beurteilten Dosen als teratogen erwiesen. Hochdosiertes Saxagliptin verursachte bei Ratten eine leichte und reversible Entwicklungsverzögerung bei der fötalen Ossifikation des Beckens (unter Dosen von ≥240 mg/kg/Tag, was der ≥1560-fachen Humanexposition unter einer Dosis von 5 mg/Tag entspricht). Bei Kaninchen wurden bei Applikation einer maternaltoxischen Dosis von Saxagliptin (200 mg/kg/Tag, entsprechend dem 1420-Fachen der Humanexposition) leichte Skelettveränderungen beobachtet. Bei den Nachkommen von Ratten, die orale Dosen von 250 mg/kg/Tag erhalten hatten, wurde ein vermindertes Körpergewicht festgestellt. Der «no observed effect level» betrug 100 mg/kg/Tag (entsprechend der 488-fachen Humanexposition). Saxagliptin wird in der Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Sonstige Hinweise Haltbarkeit Das Arzneimittel sollte nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden. Besondere Lagerungshinweise Das Arzneimittel soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden. Zulassungsnummer 59390 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin AstraZeneca AG, 6301 Zug. Stand der Information November 2014. Packungen
Publiziert am 13.05.2015
近日，FDA宣布批准百时美施贵宝公司的saxagliptin（Onglyza）用于2型糖尿病治疗。本品剂型为口服片剂，成年患者餐后一日1次服用，辅以饮食控制和锻炼可控制血糖水平。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
