|
英文药名: Onglyza (Saxagliptin Tablets)
中文药名: 沙格列汀片
生产品牌药厂家: Bristol Meyers Squibb
【临床开发】
*ONGLYZA™ (saxagliptin 沙格列汀片) 临床开发项目
ONGLYZA™的获批基于一个临床开发项目，该项目包括约5000名受试者，其中4000多名使用了ONGLYZA™。在控制饮食和锻炼基础上，该开发项目的组成包括：将ONGLYZA™加用于其他口服降糖药（包括二甲双胍、磺脲类中的格列苯脲和TZDs）的研究；在初次接受治疗的成人糖尿病患者中，开始便联合使用二甲双胍和ONGLYZA™的研究；以及单药治疗研究。
整个III期开发项目中，所有剂量水平的ONGLYZA™与其他常用口服降糖药（二甲双胍，磺脲类和TZDs）联用，或作为单药使用时，都令所研究的3个血糖控制关键指标：糖化血红蛋白（AIC）、空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）出现了具有临床相关性与统计学意义的下降。与安慰剂相比，ONGLYZA™A对体重和血脂没有影响。
【作用机理】
*ONGLYZA™ 通过作用于空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）来控制糖化血红蛋白（A1C）
肠促胰岛素通过影响胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素，帮助机体调节餐后血糖的水平。ONGLYZA™可抑制DPP4酶（这种酶通常可在几分钟内降解肠促胰岛素），从而增加并延长肠促胰岛素的作用。
ONGLYZA™对DPP4酶的抑制使胰腺增加了胰岛素的分泌，降低了胰高血糖素的分泌。这些作用是葡萄糖依赖性的，可增强机体对食物的自然反应，降低餐前和餐后血糖水平。
加州大学圣地亚哥分校内分泌和代谢系主任医学博士罗伯特•亨利（Robert Henry）说道：“我在临床工作中发现一些糖尿病成人患者虽然接受了治疗，但仍有较高的空腹血糖或餐后血糖，而这两者都是促成糖化血红蛋白升高的重要因素。沙格列汀（Saxagliptin）的获批为2型糖尿病成人患者提供了一种新的治疗方法，该药可用于控制各项关键的血糖指标，改善血糖，从而降低糖化血红蛋白水平。”
【适应症】
1. 在二甲双胍治疗不能控制血糖时加用，ONGLYZA™ 使糖化血红蛋白（A1C）出现具有统计学意义的下降
研究者对ONGLYZA™和二甲双胍（最常用的口服降糖药）的联用作了大量的研究。在二甲双胍未能充分控制血糖的成人患者中，加用ONGLYZA™2.5mg（n=192,基线A1C 8.1%）和5mg（n=191,基线A1C8.1%）每天1次，到第24周时可使糖化血红蛋白水平从基线分别下降0.6%和0.7%，而安慰剂则使其升高0.1%（与安慰剂相比，p<0.0001，n=179，基线A1C8.1%）。服用ONGLYZA™2.5mg和5mg报告的低血糖发生率分别为7.8%、5.8%，而服用安慰剂则为5%。
对于初次使用糖尿病治疗药物的患者来说ONGLYZA™5mg加二甲双胍（n=320，基线A1C 为9.4%）作为初始治疗，到第24周时可使A1C从基线下降了2.5%，而二甲双胍加安慰剂则使其下降了2%（p<0.0001,n=313，基线A1C9.4%）。ONGLYZA™加二甲双胍组患者达到了美国糖尿病协会推荐的A1C水平<7%的患者人数明显多于二甲双胍加安慰剂组（60% 比41%，p<0.05)。在ONGLYZA™5mg加二甲双胍组的成人患者中，低血糖的发生率为3.4%，单用二甲双胍组的发生率为4%。而由其引起的，发生率≥5%，且高于单用二甲双胍组的不良反应为头痛（7.5%相对于5.2%）和鼻咽炎（6.9%相对于4%）。
2. 在格列苯脲或TZDs治疗不能控制血糖时加用，糖化血红蛋白（A1C）出现进一步的、具有统计学意义的下降
对于用格列苯脲未能控制血糖的成人患者，ONGLYZA™能够改善其血糖控制。在低于每日最大剂量格列苯脲7.5mg的治疗中加入ONGLYZA™2.5mg (n=248, 基线 A1C 8.4%) 或5 mg (n=253, 基线 A1C 8.5%) 可使A1C水平从基线到第24周时分别下降了0.5%和0.6%，而每日总剂量约增加1倍的格列苯脲与安慰剂联用时，A1C则升高了0.1%（相比调高剂量的格列苯脲，p<0.0001 n=267，基线 A1C 8.4 %）。ONGLYZA™2.5mg或5mg加用组报告的低血糖发生率分别为13.3%、14.6%，而高剂量格列苯脲组为10.1%；ONGLYZA™2.5mg或5mg确认的低血糖发生率分别为2.4%、0.8%，而高剂量格列苯脲组为0.7%（定义为：有低血糖症状，同时指尖测得的血糖水平≤50 mg/dL)。与磺脲类联用时，为了降低发生低血糖的风险，需要减少磺脲类的用量。
在TZDs（吡格列酮或罗格列酮）的治疗中加用ONGLYZA™ (沙格列汀saxagliptin)，可进一步控制血糖。加入ONGLYZA™2.5mg (n=195, 基线 A1C 8.3%) 或5 mg (n=186, 基线 A1C 8.4%) 可使A1C水平从基线到第24周时分别下降0.7%和0.9%，而加用安慰剂时，A1C的下降幅度为0.3%（与安慰剂相比，p<0.05， n=184，基线 A1C 8.2 %）。ONGLYZA™2.5mg或5mg报告的低血糖发生率分别为4.1%、2.7%，而安慰剂组为3.8%。外周性水肿的发生率分别为3.1%、8.1%，而安慰剂组为4.3%；均未导致治疗中止。
3. ONGLYZA™作为单药治疗时可显著降低糖化血红蛋白（A1C）
作为单药治疗进行研究时，ONGLYZA™可明显改善血糖控制。第24周时，ONGLYZA™2.5mg组（n=102,基线A1C7.9%）和5mg组（n=106,基线A1C8.0%）的A1C与基线相比下降了0.4%和0.5%，而安慰剂组则升高了0.2%（与安慰剂相比，p<0.0001,n=95，基线A1C7.9%）。ONGLYZA™组报告的低血糖发生率分别为4%、5.6%，而安慰剂组为4.1%。
【不良反应】
*ONGLYZA™副作用的总体发生率与安慰剂相似
在临床试验中，ONGLYZA™2.5mg和5mg的副作用总体发生率与安慰剂的70.6%相似，分别为72%、72.2%。ONGLYZA™ 5mg组最常见的不良事件（发生率≥5%且高于安慰剂组）为上呼吸道感染（7.7%，安慰剂组为7.6%）、尿路感染（6.8%，安慰剂组为6.1%）和头痛（6.5%，安慰剂组为5.9%）。
在ONGLYZA™2.5mg治疗的成人患者中，只有头痛的发生率≥5%（6.5%），而且比安慰剂组更常见。ONGLYZA™2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别有2.2%、3.3%和1.8%患者因为发生不良事件而中止治疗。ONGLYZA™组观察到白细胞绝对数均值出现与剂量相关性的下降。
【用法用量】
*ONGLYZA™ (saxagliptin)每日1次，服用方便
ONGLYZA™2.5mg或5mg每日1次，服用方便，用药时间不受进餐影响。
ONGLYZA™2.5mg被推荐用于中度或重度肾功能不全或需要血液透析的终末期肾病（肌酐清除率≤50mL/min）成人患者中。目前尚未在接受腹膜透析治疗的患者中对ONGLYZA™进行研究。开始ONGLYZA™治疗前及治疗开始后应定期评估肾功能。与强效细胞色素P450 3A4/5 (CYP 3A4/5) 抑制剂（如酮康唑）合用时，应将ONGLYZA™的剂量限制为2.5mg。
无需根据性别、种族、体重或肝功能不全来调整剂量。
【重要信息】
(1) 适应症和重要的应用限制
ONGLYZA™可作为饮食和锻炼的辅助治疗，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。
ONGLYZA™不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
目前尚未对ONGLYZA™和胰岛素的联用进行研究。
(2) 重要的安全性信息
*与已知会引起低血糖的药物合用：胰岛素促泌剂，如磺脲类，会引起低血糖。因此，与ONGLYZA™合用时，需减少胰岛素促泌剂的剂量，以降低发生低血糖的风险。
*大血管风险终点事件研究：目前尚无此类结论性的临床研究证明ONGLYZA™ (saxagliptin)或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。
(3) 最常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）：ONGLYZA™治疗的患者中，发生率≥5%且高于对照组患者发生率的不良反应为上呼吸道感染（7.7%，7.6%）、头痛（7.5%，5.2%）、鼻咽炎（6.9%，4.0%）和尿路感染（6.8%，6.1%）。噻唑烷二酮类联用治疗时，ONGLYZA™2.5mg、5mg和安慰剂的外周性水肿发生率分别为3.1%、8.1%和4.3%。
(4) 药物相互作用：由于CYP 3A4/5强抑制剂酮康唑可增加沙格列汀（saxagliptin）暴露量，当ONGLYZA™与CYP 3A4/5强抑制剂（如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应限制剂量为2.5mg。
(5) 肾功能不全患者：为中度或重度肾功能不全患者或需要血液透析的终末期肾病（肌酐清除率≤50mL/min）患者每日给予ONGLYZA™2.5mg 1次，应在血液透析后给药。目前尚未在接受腹膜透析治疗的患者中对ONGLYZA™进行研究。开始ONGLYZA™治疗前及治疗开始后应定期评估肾功能。
(6) 孕妇及哺乳期妇女：没有在孕妇中开展充分且良好对照的研究。与其它糖尿病治疗药物一样，ONGLYZA™只有在明显需要时才能用于孕妇。目前尚不清楚沙格列汀（saxagliptin）是否会通过人类母乳分泌。由于很多药物都通过人类母乳分泌，因此，对于哺乳期妇女，ONGLYZA™应慎用。
(7) 儿童患者：尚未开展ONGLYZA™（沙格列汀saxagliptin）在儿童患者中的安全性和有效性研究。
【独特机制】
*格列汀应用灵活且持久降糖探讨独特机制介导的降糖效应
近年来，基于肠促胰素的治疗逐渐走入临床，其独特的作用机制及良好的疗效使其逐渐为广大临床医生和2型糖尿病患者所接受。沙格列汀（Saxagliptin）是这类药物中的一个成员，作为高效的选择性二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，其通过升高内源性肠促胰素——胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）水平，发挥血糖调节作用。大量临床试验证据显示，沙格列汀可单药或与其他降糖药物联用安全有效降糖。据此，美国食品与药物管理局（FDA）于今年8月批准其上市，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。不久前，沙格列汀用于2型糖尿病治疗的总观察期为102周的研究结果发布，进一步证实了其改善血糖控制的持久性。这些研究证据和日益丰富的临床应用经验都显示，沙格列汀作为口服DPP-4抑制剂，以基于肠促胰素的独特作用机制带来了安全、有效且持久的降糖效应。
(1) 应用灵活
a. 单药或联合治疗均有效降糖
作为基于肠促胰素的治疗方式，沙格列汀的降糖机制完全不同于传统口服降糖药，且每日口服1次方便易行，使其可在现有降糖策略中灵活应用。一系列为期24周的随机对照临床试验已经证实，沙格列汀无论是单药使用还是与其他药物联合治疗，都可以安全、有效改善血糖控制。
b. 单药起始
对于初治2型糖尿病患者，无论血糖水平如何[糖化血红蛋白（HbA1c）为7%~10%或10%~12%]，沙格列汀每日1次单药治疗均有有效控制血糖（与安慰剂相比，P<0.001），且未发现症状性低血糖，患者体重无增加。
c. 与二甲双胍联合起始
对于初治2型糖尿病患者，沙格列汀与二甲双胍联用的降糖效果显著优于两药分别单用，而且基线HbA1c水平高者HbA1c降幅也更大，不良事件发生率相似。
d. 其他口服降糖药降糖不佳时加用
二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类药物降糖不佳时，加用沙格列汀可更好地控制血糖（如与加用安慰剂相比，沙格列汀5 mg+二甲双胍使HbA1c进一步降低0.8%，沙格列汀5 mg+格列本脲使HbA1c进一步降低0.7%，沙格列汀5 mg+吡格列酮或罗格列酮使HbA1c进一步降低0.6%，均为P<0.0001）。
(2) 疗效持久
最新研究显示102周持续降糖
在2009年欧洲糖尿病研究会（EASD）年会上，美国拉维奇安德兰（Ravichandran）教授报告了一项最新的在24周随机对照研究基础上延长到102周的长期观察结果，显示对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳（HbA1c为7.0%~10.0%）的2型糖尿病患者，加服每日1次沙格列汀可持续有效降糖且安全耐受性良好。
在这项研究中，743例2型糖尿病患者在接受稳定剂量二甲双胍（1500~2500 mg/d）基础上，加用沙格列汀（2.5、5或10 mg）或安慰剂治疗24周，随后仍盲法使用沙格列汀并按预设标准进行吡格列酮补救治疗，进行为期42个月的延长期观察。102周时的结果显示，沙格列汀组患者血糖仍明显低于基线值，即二甲双胍降糖不佳时加用沙格列汀可持续有效控制血糖（图1）。而且，沙格列汀各治疗组的确证低血糖事件发生率均很低（<1.1%），患者平均体重自基线有小幅降低，提示其良好的长期耐受性。
(3) 机制探索
a. β细胞保护效应延缓病情进展
作为DPP-4抑制剂，沙格列汀通过升高2型糖尿病患者肠促胰素水平发挥降糖作用。其中，GLP-1作为重要的肠促胰素，已被众多研究证实有多效性特点。
就降糖相关作用而言，GLP-1可呈葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，而且更重要的是，GLP-1还具有改善β细胞功能的潜力。
动物和体外研究显示，GLP-1可增强胰岛素生物合成，刺激胰岛素基因转录，增加胰岛素生成量，还可促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞数量。
b. 研究提示沙格列汀具β细胞保护效应
使用DPP-4抑制剂沙格列汀是否能为2型糖尿病患者提供β细胞保护作用呢？亨利（Henry）等在EASD年会上发布的一项研究为此提供了证据。这项在2型糖尿病患者中进行的研究，通过高糖钳夹（HC）方法观察沙格列汀对β细胞的影响。研究中20例患者每日1次口服沙格列汀5 mg，16例患者服用安慰剂治疗12周。高糖钳夹试验在基线和12周时进行，包括空腹状态（0~180 min，静脉HC）以及口服75 g葡萄糖刺激肠促胰素分泌后（180~480 min，静脉-口服HC）。结果显示，沙格列汀治疗12周后，空腹及餐后状态下胰岛素分泌量均显著增加，从而证实了其改善胰岛β细胞功能的作用。
c. β细胞保护效应意义探讨
沙格列汀的这种β细胞保护效应究竟有何意义？不妨从2型糖尿病病生理基础和目前的治疗现状说起。众所周知，β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病理生理基础，对于亚洲人群而言，尤其是前者更加明显。β细胞功能障碍具有发生早、进行性恶化的特点，这也是2型糖尿病随患者病程延长持续进展，须不断强化治疗才能控制血糖的重要原因。因此，如果降糖药物能保护β细胞，就意味着能延缓（也许甚至是逆转）疾病进展，在治疗中则表现为持续、稳定地控制血糖。对于沙格列汀，上述研究中所显示的持久良好的降糖作用，可能即与其所具有的β细胞保护作用密切相关。
d. 早期治疗提高β细胞干预获益
β细胞保护效应的存在还提示了早期干预的重要性。万奇伯格（Wajchenberg）教授在2007年发表的对可能保护β细胞的各种治疗策略的分析中已指出，“受损的β细胞功能及减少的β细胞数量都有可能逆转，尤其是在疾病早期，可能尚未超过对降低的β细胞量逆转可能性阈值限制的时候”。到底β细胞功能不可逆转的阈值为多少，人们并不清楚，但可以明确的是，越早干预患者获益越多。据此，针对沙格列汀的多种使用方式（单药或联合），就β细胞保护而言，对初诊患者就使用沙格列汀干预似乎能带来更多益处。
总之，根据现有临床证据，沙格列汀作为高选择性DPP-4抑制剂，提高内源性肠促胰素水平，可通过保护β细胞、刺激胰岛素分泌等多种途径实现有效、长期降糖。我们也期待更长期、深入的研究，验证其独特机制下的降糖作用，并为其临床使用提供更加丰富的证据。
【原产地英文商品名】ONGLYZA 2.5mg/tab 30tabs/bottle
【原产地英文药品名】SAXAGLIPTIN HYDROCHLORIDE
【原产地英文化合物名称】(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile
【中文参考商品译名】
注：以下产品不同规格和不同价格，购买时请以电话咨询为准！
·ONGLYZA 5毫克/片 30片/瓶
·ONGLYZA 2.5毫克/片 30片/瓶
【中文参考药品译名】盐酸沙格列汀
【生产厂家中文参考译名】百时美施贵宝
【生产厂家英文名】BRISTOL MYERS SQUIBB
Onglyza
Generic Name: saxagliptin (SAX a GLIP tin)
Brand Names: Onglyza
---------------------------------------------------------
What is Onglyza?
Onglyza (saxagliptin) is an oral diabetes medicine that helps control blood sugar levels. It works by regulating the levels of insulin your body produces after eating.
Onglyza is for people with type 2 diabetes (non-insulin-dependent) diabetes. Saxagliptin is sometimes used in combination with other diabetes medications, but is not for treating type 1 diabetes.
Onglyza may also be used for other purposes not listed here.
---------------------------------------------------------
Important information about Onglyza
Do not use Onglyza if you are allergic to saxagliptin or if you are in a state of diabetic ketoacidosis (call your doctor for treatment with insulin).
If you have kidney disease or you are on dialysis, you may need a dose adjustment or special tests to safely take Onglyza.
You may take this medicine with or without food. Follow your doctor's instructions.
Follow your doctor's instructions about any restrictions on food, beverages, or activity while you are taking Onglyza.
Onglyza is only part of a complete program of treatment that also includes diet, exercise, weight control, and possibly other medications. It is important to use this medicine regularly to get the most benefit. Get your prescription refilled before you run out of medicine completely.
---------------------------------------------------------
Before taking Onglyza
Do not use Onglyza if you are allergic to saxagliptin, or if you are in a state of diabetic ketoacidosis (call your doctor for treatment with insulin).
If you have kidney disease or you are on dialysis, you may need a dose adjustment or special tests to safely take Onglyza.
FDA pregnancy category B. Onglyza is not expected to be harmful to an unborn baby. Tell your doctor if you are pregnant or plan to become pregnant during treatment. It is not known whether saxagliptin passes into breast milk or if it could harm a nursing baby. Do not use this medication without telling your doctor if you are breast-feeding a baby. Onglyza should not be given to a child younger than 18 years old without a doctor's advice.
---------------------------------------------------------
How should I take Onglyza?
Take Onglyza exactly as prescribed by your doctor. Do not take it in larger amounts or for longer than recommended. Follow the directions on your prescription label.
Your doctor may occasionally change your dose to make sure you get the best results from Onglyza.
You may take this medicine with or without food. Follow your doctor's instructions.
Your medication needs may change if you become sick or injured, if you have a serious infection, or if you have any type of surgery. Your doctor will tell you if any of your doses need to be changed.
Onglyza is only part of a complete program of treatment that also includes diet, exercise, weight control, and possibly other medications. It is important to use this medicine regularly to get the most benefit. Get your prescription refilled before you run out of medicine completely.
To be sure Onglyza is helping your condition, your blood will need to be tested on a regular basis. Your kidney function may also need to be tested. It is important that you not miss any scheduled visits to your doctor.
Store Onglyza at room temperature away from moisture and heat
---------------------------------------------------------
What happens if I miss a dose?
Take the missed dose as soon as you remember (be sure to take the medicine with food if your doctor has instructed you to). If it is almost time for your next dose, skip the missed dose and take the medicine at the next regularly scheduled time. Do not take extra medicine to make up the missed dose.
---------------------------------------------------------
What happens if I overdose?
Seek emergency medical attention if you think you have used too much of this medicine. You may have signs of low blood sugar, such as hunger, headache, confusion, irritability, drowsiness, weakness, dizziness, tremors, sweating, fast heartbeat, seizure (convulsions), fainting, or coma.
---------------------------------------------------------
What should I avoid while taking Onglyza?
Follow your doctor's instructions about any restrictions on food, beverages, or activity while you are taking Onglyza.
---------------------------------------------------------
Onglyza side effects
Get emergency medical help if you have any of these signs of an allergic reaction to Onglyza: hives; difficulty breathing; swelling of your face, lips, tongue, or throat. Call your doctor at once if you have a serious side effect such as:
pain or burning when you urinate;
swelling in your hands, ankles, or feet; or
easy bruising or bleeding.
Less serious Onglyza effects may include:
runny or stuffy nose, sore throat, cough;
headache; or
stomach pain.
This is not a complete list of side effects and others may occur. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.
---------------------------------------------------------
What other drugs will affect Onglyza?
Tell your doctor about all other medications you use, especially:
conivaptan (Vaprisol);
diclofenac (Arthrotec, Cataflam, Voltaren, Flector Patch, Solareze);
imatinib (Gleevec);
isoniazid (for treating tuberculosis);
an antibiotic such as clarithromycin (Biaxin), dalfopristin/quinupristin (Synercid), erythromycin (E.E.S., EryPed, Ery-Tab, Erythrocin), or telithromycin (Ketek);
an antidepressant such as nefazodone;
antifungal medication such as clotrimazole (Mycelex Troche), itraconazole (Sporanox), ketoconazole (Nizoral), or voriconazole (Vfend);
heart or blood pressure medication such as diltiazem (Cartia, Cardizem), felodipine (Plendil), nifedipine (Nifedical, Procardia), verapamil (Calan, Covera, Isoptin, Verelan), and others;
HIV/AIDS medicine such as atazanavir (Reyataz), delavirdine (Rescriptor), fosamprenavir (Lexiva), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), saquinavir (Invirase), or ritonavir (Norvir); or
insulin or an oral diabetes medication such as glipizide (Glucotrol, Metaglip), glimepiride (Amaryl, Avandaryl, Duetact), glyburide (DiaBeta, Micronase, Glucovance), and others.
This list is not complete and there may be other drugs that can interact with Onglyza. Tell your doctor about all the prescription and over-the-counter medications you use. This includes vitamins, minerals, herbal products, and drugs prescribed by other doctors. Do not start using a new medication without telling your doctor.
---------------------------------------------------------
Where can I get more information?
Your pharmacist can provide more information about Onglyza.
Every effort has been made to ensure that the information provided is accurate, up-to-date, and complete, but no guarantee is made to that effect. Drug information contained herein may be time sensitive. Multum's drug information is an informational resource designed to assist licensed healthcare practitioners in caring for their patients and/or to serve consumers viewing this service as a supplement to, and not a substitute for, the expertise, skill, knowledge and judgment of healthcare practitioners. The absence of a warning for a given drug or drug combination in no way should be construed to indicate that the drug or drug combination is safe, effective or appropriate for any given patient. The information contained herein is not intended to cover all possible uses, directions, precautions, warnings, drug interactions, allergic reactions, or adverse effects. | 
