beta-1b(IFN β-l b)干扰素和beta-1a(IFN β-l a)干扰素  
Serono's rebif(R)获得FDA认证，Rebif(R)通过24周艰苦试验证明了其疗效好于Avonex(R)而获得罕见病用药市场销售许可。

   Rebif(R)在美国不久将应用于多发性硬化症复发的治疗

   PRNewswire-FirstCall 麻萨诸塞州2002年3月8日消息：Serono, S.A. 公司(NYSE：SRA)今天宣布美国食品药物管理局（FDA）已经批准Rebif(β-1a干扰素)用于治疗多发性硬化病的复发症。这项认证主要是根据在复发的硬化症（RRMS)病人进行的两项大的多方位的研究结果才于批准的。根据在整个美国对Rebif多年的临床试验收集PRISMS和EVIDENCE研究的数据证明了其对治疗多发性硬化病（MS）复发症具有明显疗效。

   Serono公司的首席执行官（CEO）Ernesto Bertarelli说：“获得FDA认证对我们公司来说是一个重要的里程碑，根据所有的实验数据批准我们在美国将Rebif用在多发性硬化症病人的治疗；这是Serono公司为临床医学作出的一大贡献，也是科学的重大进步，更始值得我们庆祝的一天。”
   Rebif在治疗多发性硬化病复发症降低了临床发病的频率减少了身体功能缺陷的积聚。直到现在Rebif还没有在美国市场销售主要是因为罕见病用药法案（ODA）在1996年给予另外一种β-1a干扰素Avonex的罕见病用药专利到2003年才终止。Rebif主要是因为24周的EVIDENCE直接临床研究证实了其临床疗效优于Avonex，根据ODA的规定获得市场销售许可。

   Stony Brook的纽约州立大学健康医学中心Patricia K. Coyle博士说：“Rebif获得批准文号对在美国的多发性硬化病患者来说是个好消息，医生可以用Rebif治疗那些多发性硬化病复发症的患者。”

   关于多发性硬化病

   多发性硬化病是一种中枢神经系统慢性炎性疾病，目前它是青壮年最普通的非创伤性中枢神经系统疾病，在美国影响着大约350，000人的生活健康。然而多发性硬化症病人的症状个体差异较大，一般症状包括：视力下降、四肢麻木刺痛、肌张力紊乱及共济失调。疾病的复发症是多发性硬化病的最普通的形式。

   Rebif在多发性硬化病的临床研究

   EVIDENCE研究目前是对RRMS治疗的两种药物研究采取随机比对且最有说服力的研究。对677名未用过干扰素治疗 的RRMS病人，年龄在18-55之间，在美国、加拿大和欧洲的56个中心采取开放随机双盲试验研究。病人在接受Rebif治疗（44mcg每周3次皮下注射）或Avonex治疗（30mcg每周一次肌肉注射）的同时进行临床及MRI评价。研究中进行评价的神经学家和放射学家并不知道病人所用的是哪一种药物。

   统计学结果显示接受Rebif治疗的病人在24周所有的主要次要评定效价存在明显差异。这项研究的主要评定指标是与没有参与研究的病人比较在接受第一个24周治疗的多发性硬化症的复发率。EVIDENCE研究表明接受Rebif治疗的病人75%没有复发，比作接受Avonex治疗的63%没有复发。这显示了在研究期间接受Rebif病人的复发比例相对减少32%。

   研究的第二个主要评定指标是通过磁共震（MRI）评价用药带来的活力损害。接受Rebif治疗病人平均每个扫描层有0.8的活力损害，而Avonex达到1.2，使用Rebif的病人相对减少1/3。

   PRISMS研究证明了Rebif与安慰剂对照组相比在RRMS病人中长期使用安全有效。两年研究的统计学数据显示通过大脑扫描该药延迟了功能缺陷的恶化，减少了复发症的数量及程度以及降低了疾病的负担和MS活力。PRISMS两年的研究是Rebif在美国及美国以外获得批准文号的基础。PRISMS四年研究的其他数据发表在2001年的Neurology杂志上。

   Rebif产品的其他信息：该药被推荐每周3次44mcg皮下（只能皮下）注射。Rebif可以单独使用，溶解后注射。最普通的副作用是注射部位疼痛、流感样症状、腹痛、情绪低迷、肝脏转氨酶升高和血象异常。Rebif在天然和人工干扰素、人白蛋白或任何其他形式组分过敏的病人禁用，在情绪低迷、先前存在摄取紊乱、肝脏疾病及噬酒肝脏转氨酶升高的病人慎用。孕妇或计划怀孕的妇女需在医生指导下用药。

   EVIDENCE安全性研究显示Rebif和Avonex都有相似的副作用反应。与使用Rebif的剂量和频率相比Avonex伴有更大的副作用，注射部位的反应、肝功能的紊乱和白细胞数的减少均高于Rebif 。在严重的副作用方面使用两种药物的病人并没有明显差异，这样的副作用只能通过药物剂量进行调整。

   Rebif1998年在欧洲获得批准，在全世界的70多个国家注册使用。2001年Rebif增加了多发性硬化症治疗的主导地位，占有38%的市场，在美国以外的销售额达到3.79亿美元。

   关于Serono公司座落在麻萨诸塞州Rockland。是美国Serono, S.A.的会员，全球生物技术的先驱，总部设在瑞士的日内瓦。该公司有6个主要上市产品，Gonal-F (注射用的α促卵泡激素), Luveris (α促黄体激素), Ovidrel/Ovitrelle (注射用的α绒膜促性腺激素), Rebif (β-1a干扰素), Serostim <注射用生长激素 (重组DNA源性)>和 Saizen <注射用生长激素(重组DNA源性)>. (Luveris在美国还没有获得批准文号).另外作为公共健康领域的先驱Serono公司在神经、代谢及生长方面具有强大的市场优势。该公司的研究计划主要集中在增加这些产品的销售和开创新的治疗领域。目前仍有15种新药在开发。

   2001年Serono公司总收入达13.8亿美元，净收入为3.17亿美元。根据收入它是世界第三大生物技术公司。该公司在45个国家运作，产品在100多个国家销售。也是Serono S.A公司的股东，在SWX Swiss Exchange (SEO)上市交易；它的美国代理在New York Stock Exchange (SRA)上市交易。

   Serono和IVAX公司10月30日宣布在全球范围内联合开发和销售IVAX的新药，cladribine，这将是第一种治疗多发性硬化症的口服药物。

   IVAX的总裁兼首席执行官说:“我们很高兴和Serono建立合作，Serono在开发治疗多发性硬化症方面是积极的开创者。这次合作结合了我们双方在开发中枢神经系统疾病疗法方面的专家队伍，IVAX在开发制造口服药物方面有强大的实力，而Serono已经有在全球销售Rebif的丰富经验，Rebif是治疗多发性硬化症的重要药物。”

   Serono的首席执行官说:“这项协议是我们开发神经类新药的长远计划的一部分，我们计划把cladribine作为患者的口服备选药物，补充Rebif的作用。Rebif是我们重要的治疗多发性硬化症药物。”

   临床和II期临床的核磁共振图象数据显示在某些多发性硬化症病人中，静脉注射cladribine有很好的作用，Serono 和 IVAX计划共同确立cladribine的用药形式，然后进行后面的临床实验。

   按照协议，IVAX将受到数目不等的系列开发资金，并且将来该药一旦上市，还可从产品的销售中获得部分利润。目前全球治疗多发性硬化症的市场为250亿美元。

   关于cladribine

   cladribine是一种嘌呤类似物，它能干扰白细胞的增殖，如单核白血球和淋巴细胞，它们通常在多发性硬化症发展时大量出现。

　 多發性硬化症治療仍存有疑問

   Feb. 13, 2003 - 過去十年干擾素治療或許已經成為許多多發性硬化 (MS) 病人的新標準治療。但是一項新的回顧研究顯示對干擾素長期效果所知很少。

   研究人員表示，以干擾素為基礎緩解MS症狀及防止復發的治療，在第一年治療期間有效的病人數字很有限。但是研究沒有顯示藥物有其它方面的效果。

   在美國，共有五種藥物 (Avonex, Betaseron, Copaxone, Novantrone, 和Rebif) 被核准治療MS。這些藥物通過降低MS病人免疫系統對神經系統的攻擊來減輕病情的惡化。

   但是研究人員表示，還不清楚藥物是否真的可以預防疾病的進展或者效果可以持久。此外，藥物價格昂貴，一些病人不能耐受副作用，例如流感樣症狀、落發、血細胞異常和憂鬱。

   研究報告刊載於2月15日的The Lancet, 它回顧了發表於1993~2002年發表的有關干擾素治療MS的七項研究。隨訪667例病人一年，隨訪919例病人二年。

   研究人員發現第一年干擾素好像減少了疾病爆發的次數27%，但是因為很多病人退出研究，所以確定藥物第二年的減少疾病爆發的效果便變得很困難。

   在隨訪兩年成功的病例身上，干擾素治療減少疾病進展的危險30%。

   義大利米蘭國家神經病學研究所的Graziella Filippini, MD博士和同僚表示，這些研究中，因為資料的不充分，大約有20%的病人從他們的分析中被排除。

   未來干擾素治療的研究應該更好設計，包括更多有關爆發本質的細節，以及治療如何影響病人的總體生活品質。

   2002年3月，FDA批准Serono公司的干扰素β-1a——Rebif用于复发型多发性硬化。Rebif可以将低多发性硬化临床恶化的发生率，并延缓患者机体功能的丧失。推荐的剂量是44 mcg，每周3次，皮下注射。

   Rebif最早于1998年在欧洲获得批准，目前已获得70多个国家的使用批准。

   两项大型多中心研究是FDA批准Rebif的基础，参与研究的是RRMS（Relapsing-remitting Multiple Sclerosis）患者。

   第一项试验是随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象是560名患病1年以上的多发性硬化患者。分为安慰剂组、Rebif 22 mcg组和Rebif 44 mcg组。在两年的时间内，每周用药3次。结果表明无论22 mcg还是44 mcg，Rebif明显减少恶化发生的次数。22 mcg组和44 mcg组恶化次数的减少率分别为29%和32%，没有统计学差异。而且Rebif组患者机体功能残障的发生速度也较安慰剂组慢。

   另一项试验是随机、开放、研究者单盲、疗效比较试验，对比的两种药物是Rebif 44 mcg 和Avonex 30 mcg。共677名RRMS患者参与试验，这些患者以前没有接受过干扰素治疗。Rebif 44 mcg的治疗方案为每周3次皮下注射，Avonex 30 mcg的治疗方案为每周1次肌肉注射。结果表明在治疗的第一个24周内，75%的Rebif组患者没有发生恶化，而Avonex组患者中只有63%没有发生恶化。这个差异具有统计学意义。用核磁共振检查患者，在第一个24周，Rebif组患者平均每次扫描有0.8个活动病灶，而Avonex组有1.2个活动病灶。

   在临床试验中，观察到的副作用包括：注射部位病症、流感样症状、腹痛、抑郁、肝酶升高和血细胞异常。

   干扰素是一族天然存在的蛋白质，在病毒感染或存在其他生物诱因时，由真核细胞产生。它是一种免疫调节因子，具有抗病毒等生物学活性。通过与细胞表面的特异性受体结合起效。1型干扰素既具有干扰素的普遍作用，又具有其独特的作用。干扰素β由多种细胞产生，包括纤维母细胞和巨嗜细胞，干扰素β与受体结合后引发一系列复杂的级联反应，导致多种干扰素介导的基因产物和标志物，如2’5’寡腺苷酸合成酶（2’5’OAS）、β2-微球蛋白、新蝶呤等的产生。然而，目前尚不知干扰素β-1a诱导产生哪些物质对多发性硬化有影响。（心新编译）

   beta-1b干扰素(IFN β-l a、β-l a干扰素)、EC批准Avonex新适应症。

   一项名为CHAMPS的临床试验表明，Avonex(β-1α干扰素)能够推迟临床上已确定为高危的MS症病人病情的进一步发展，以此试验数据为基础，EC已批准Avonex这一补充的新适应症。

   Biogen公司对其复合的seleosis药物Avonex的IMPACT研究结果初步表明与安慰剂相比，它能27%幅度减少二期病人残疾进一步发展。

   试验研究表明，Serono公司治疗多发性硬化症产品Rebif(干扰素beta-1a)比Biogen公司的同类产品Avonex更有效，明年有望在美国上市。

   据独立比较试验显示，Schering AG公司的beta-1b干扰素产品Betaseron治疗复发性多发性硬化症（RRMS）比Biogen公司的Avonex(beta-1a)效果更好。

   FDA在上周五發布消息稱Biogen公司開發的多發性硬化癥治療藥物Avonex可能會引發抑郁癥和自殺傾向。並稱以要求該公司在藥物標簽上增加這一警告。

   Biogen公司的Avonex正與Serono公司的Rebif進行激烈的市場爭奪戰。這兩種產品都是干擾素類產品。Avonex去年全年的銷售額高達10億美元。

   Biogen公司的發言人稱該公司目前正在和FDA合作對干擾素類藥物進行調查。這名發言人稱由於Avonex比Rebif早上市好幾年，因此如有這類藥物有什麼安全性問題就會先在Avonex上表現出來。

   (FDA)美国食品药物管理局 2002年3月批准上市。

    Rebif (interferon beta-1a)干扰素：多发性硬化症(Multiple Sclerosis)的治疗。 此种药物的治疗目的在于减少复发次数、降低复发之后所遗留的残障程度。Rebif(干扰素--1a)的最大剂量44mcg， 用作复发-缓解型多发性硬化病的治疗。

Novartis Pharmaceuticals Corp

Pharmacological Class:

Immunomodulator

Active Ingredient(s):

Interferon beta-1b 0.3mg/vial; pwd for SC inj after reconstitution; contains albumin (human), mannitol.

Indication(s):

To reduce frequency of clinical exacerbations in relapsing multiple sclerosis (MS).

Pharmacology:

Interferon beta-1b is a Type I interferon that has various immunomodulatory effects. Its mechanism of action in treating patients with MS is unknown.

Clinical Trials:

Study 1 was a two-year, parallel design study in which patients with relapsing-remitting MS were randomized to treatment with either interferon beta-1b, dosed at 0.05mg or 0.25mg every other day, or placebo. The primary outcome measures were the frequency of exacerbations per patient and the proportion of exacerbation-free patients. The annual exacerbation rate for the patients in the interferon beta-1b 0.25mg treatment group was 0.9, compared to 1.31 for placebo. The proportion of exacerbation-free patients was 25% for the interferon beta-1b 0.25mg group, compared to 16% for placebo.

Studies 2 and 3 were conducted to assess the effect of this drug in patients with secondary progressive MS. Both studies enrolled patients who had evidence of disability progression, and Study 2 also included patients with two relapses within the previous two years. Patients in Study 2 were randomized to either interferon beta-1b 0.25mg or placebo; patients in Study 3 were given interferon beta-1b 0.25mg, interferon beta-1b 0.16mg/m², or placebo, every other day for 3 years. The primary outcome measure was progression of disability, defined as a 1 point increase in the Kurtzke expanded disability status scale (EDSS), or a 0.5 point increase in the score for patients with baseline EDSS ≥6. In Study 2, time to progression in EDSS was longer in the interferon beta-1b treatment group. In Study 3, the rates of progression did not differ significantly between treatment groups. Multiple analyses failed to identify a patient subset where treatment with interferon beta-1b was associated with delayed progression of disability. Both Studies 2 and 3 showed a statistically significant decrease in the incidence of relapses associated with interferon beta-1b treatment.

Legal Classification:

Rx

Adults:

≥18 years: initially 0.0625mg SC every other day; increase by 25% every 2 weeks to target dose of 0.25mg SC every other day.

Children:

<18 years: not recommended.

Precaution(s):

Depression. Suicidal ideation. Monitor CBC, differential, platelets, chemistries, liver function (at 1, 3, and 6 months then periodically). Thyroid disorders. Elderly. Pregnancy (Cat. C; may be abortifacient). Nursing mothers: not recommended.

Adverse Reaction(s):

Lymphopenia, neutropenia, leukoprnia, lymphadenopathy, headache, insomnia, incoordination, hypertension, dyspnea, abdominal pain, increased liver enzymes, rash, skin disorder, hypertonia, myalgia, urinary urgency, metrorrhagia, impotence, asthenia, flu-like symptoms, pain, peripheral edema, chest pain, malaise, injection site reactions/necrosis (suspend therapy if multiple lesions occur); anaphylaxis.

How Supplied:

Single-use vials—15 (w. prefilled diluent syringe, supplies)

Last Updated:

10/29/2009