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【药品名称】
商品名：舒莱
通用名：注射用巴利昔单抗
英文名：Basiliximab for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Balixidankang
【成分】
舒莱主要成分为巴利昔单抗。
【药物分类】
免疫抑制剂
【性状】
本药除活性成分外，还含有以下赋形剂 ：亚磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、氧化钠、蔗糖、甘糖醇、甘氨酸等。舒莱不含防腐剂。外观为白色冻干物。
【药理作用】
巴利昔单抗是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体(1gG1K)。它能定向拮抗白细胞介素-2（IL-2）的受体α链（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激发反应中，表达于T-淋巴细胞表面。激活的T-淋巴细胞对IL-2具极高的亲和力，巴利昔单抗则能特异地与激活的T-淋巴细胞上的CD25抗原结合，从而阻断T-淋巴细胞与IL-2结合，亦即阻断了使T-细胞增殖的信息。在血浆巴利昔单抗浓度超过0.2微克/毫升时，就能完全和稳定地阻断IL-2受体。当血药浓度降至0.2微克/毫升以下时，CD25抗原的表达约在1-2周内回复到治疗前水平。舒莱不会造成细胞因子释放或骨髓抑制。
临床研究 ：在多项安慰剂对照研究中，已证实了巴利昔单抗在肾移植中预防器官排斥的作用。二项重要的为期12个月的多中心研究显示，巴利昔单抗、环孢素微乳剂及皮质激素合用组与安慰剂组的对比表明，巴利昔单抗能显著减少急性排斥的发生。对268名接受巴利昔单抗的病人所作的抗个体基因型抗体的测试中，仅1例发生抗个体基因抗体反应。在另一项接受巴利昔单抗的172名病人的临床试验中，仅6例（3.5%）发生HAMA（人体抗鼠抗体）反应。
【药代动力学】
已在肾移植病人中进行了单剂量和多剂量的药代动力学研究，其累积剂量为15-150 mg。
吸收 ：在静脉推注巴利昔单抗20 mg后的30分钟内，其血浆峰浓度为7.1±5.1 mg/L，随着单次剂量增加至60 mg的最高量时，其血药峰浓度及曲线下面积均成比例地增加。
分布 ：巴利昔单抗的稳态分布容积为8.6±4.1 L。其向人体各部位分布的范围和程度尚未全面研究。体外研究显示，巴利昔单抗仅与淋巴细胞以及巨噬细胞/单核细胞结合。
排泄 ：终未半衰期为7.2±3.2天，人体清除率为41±19 mL/小时。
在病人中的特点 ：在成人患者中，体重或性别对分布容积或清除率无具临床意义的影响。消除半衰期不受年龄（20-69岁）、性别或种族的影响。尚无巴利昔单抗用于新生儿或不足2岁幼儿的资料。一项对8名2-12岁的儿科肾移植病人的临床研究显示，其中央分布容积为1.7±0.6 L，半衰期为9.4±4.9天，清除率为20±4 mL/小时。清除率和分布容积不受年龄（2-12岁）、体重（9-37公斤）或体表面积（0.44-1.20平方米）的影响。
舒莱在成人肝移植病人中的特点是呈稳态分布，其分布容积为7.5±2.5 L，半衰期为4.1±2.1天，清除率为75±24 mL/小时，药物的消除，主要是药物经引流的腹水和手术后的出血而丢失。可以弥补这种较快清除率的是这些病人的受体饱和浓度阈值较低，为0.1 ug/mL。因此，在所推荐的巴利昔单抗剂量水平内，对IL-2Rα阻断的持续时间与在肾移植成人中所获得的时间相似。
【毒理研究】
对敏感兔模型静脉注射巴利昔单抗，剂量高至4 mg/mL，未见局部刺激性。恒河猴静脉注射巴利昔单抗，剂量高达5 mg/kg，每周2次，共4周，未见毒性。而此最高剂量所产生的血药浓度已经是在肾移植病人中与其他免疫抑制剂联合应用的巴利昔单抗推荐剂量所产生的Cmax的20倍，在猕猴交媾后，即静脉推注巴利昔单抗，最高量达5 mg/kg，每周2次。于此用药后的100天胚胎器官发生期间，未见舒莱对母体、胚胎产生毒性或有致畸性。
在离体实验中，未见可能的致遗传突变性。
【适应症】
巴利昔单抗用于预防首次肾移植术后早期急性器官排斥反应。舒莱通常与环孢素微乳剂及含皮质激素为基础的免疫抑制剂联合使用。
【用法用量】
成人 推荐剂量 ：标准总剂量为40 mg，分2次给予，每次20 mg。首次20 mg应于术前2小时内给予，第二次20 mg应于移植术后4天给予。如果发生术后并发症，如移植物失功等，则应停止第二次给药。
体重≥ (greater than or equal to) 40 kg的儿童 ，总量为40 mg，分2次给予，每剂20 mg。体重< 40 kg儿童 ：总量为20 mg，分2次给予，每剂10 mg。首次应于术前2小时内给予，第二次用药应于移植术后4天给予。如果发生术后并发症，如移植物失功等，则应停止第二次给药。
经配制后的巴利昔单抗，既可在20-30分钟内作静脉滴注，也可一次性静脉推注。
【不良反应】
巴利昔单抗既不会增加因器官移植病人的基本疾病所导致的不良事件，也不会增加因同时服用免疫抑制剂或其它药物所发生的不良事件。在两项对照试验中，接受推荐用量的巴利昔单抗的363名病人的不良事件发生率与359名接受安慰剂的对照病人相比，两者无差别。两组最常见的不良事件（大于20%）为便秘、尿道感染、疼痛、恶心、外周性水肿、高血压、贫血、头痛以及高血钾。该结果与94名接受巴利昔单抗推荐剂量的非对照性试验的结果相似。在静脉注射巴利昔单抗期间及以后，未见细胞因子释放综合征出现，故不必使用激素预防。
【禁忌症】
对巴利昔单抗以及处方中其它任何成分过敏者均禁用。
【注意事项】
巴利昔单抗仅限于对器官移植术后进行免疫抑制治疗有经验的医师使用。除环孢素微乳剂及皮质激素外，巴利昔单抗与其它免疫抑制剂合用的经验有限。在所推荐的剂量范围内，巴利昔单抗在为数不多的病人中与硫唑嘌呤联合使用过。另外，一项应用巴利昔单抗的病人曾在移植术后的不同时间接受过马替麦考酚酯或抗体治疗，例如OKT3或ATG/ALG，而这些病人并未出现过度免疫抑制的症状。不过，除了环孢素微乳剂及皮质激素外，巴利昔单抗与其它免疫抑制剂合用时，有增加过度免疫抑制的可能。
对驾驶和操作机械能力的影响 舒莱对驾驶和操作机械的能力无影响。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
尚未在妊娠或哺乳妇女中进行舒莱的研究。由于巴利昔单抗是一种免疫球蛋白G(IgG1k)，它可以透过胎盘以及经乳汁排出，故妊娠妇女不应使用舒莱，除非舒莱对母亲的可能益处远超过对胎儿的潜在危险。妇女在接受第二次巴利昔单抗后的8周内，不应授乳。
【儿童用药】
巴利昔单抗用于儿童的经验有限。推荐剂量见“用法用量”。
【老年患者用药】
巴利昔单抗用于老年人的资料有限，但无证据显示老年人的用量与年轻人不同。
【药物相互作用】
由于巴利昔单抗是一种免疫球蛋白，故不存在代谢后的药物与药物间的相互作用。在应用巴利昔单抗的病人中，其人体抗鼠抗体（HAMA）的反应罕见（3.5%）。但巴利昔单抗不能阻断随后用鼠抗淋巴细胞抗体处理后的反应。
【药物过量】
在多个临床试验中，给予受试人单次剂量高达60 mg，以及在24天内多次累积剂量达150 mg，未见急性不良反应。在对恒河猴以巴利昔单抗5 mg/kg，每周2次的4周观察试验中，其血药浓度可达170 ug/mL，未见明显的不良反应，而所推荐的巴利昔单抗剂量水平用于人体时，其所产生的血药浓度一般低于10 ug/mL。
【用药须知】
每盒巴利昔单抗包装内另配1支5 mL注射用水。向瓶内加入5 mL注射用水，以配制静脉滴注/注射液，轻摇小瓶使粉末溶解。溶液一经配制，应尽快使用，在室温下可保存4小时 ；2-8°C 冰箱可保存24小时。若配制液于24小时内未被应用，则将其丢弃。
所配制的巴利昔单抗溶液是等渗的，可用作一次性静脉推注，也可用生理盐水或5%葡萄糖将它稀释至50 mL或以上，以用作静脉滴注。因无巴利昔单抗与其它静脉注射物质的配伍禁忌资料，故巴利昔单抗不应与其它药物/物质混合使用，且通常应使用单独的输液系统给药。
【贮藏/有效期】
冷藏条件下（2-8°C）运输和贮存。有效期3年。
【批准文号】
进口药品注册证号S20020050
【生产企业】
企业名称：Novartis Pharma Schweiz AG
舒莱—一种新的预防肾移植术后排斥反应的药物
摘要 舒莱（Siulect） 作为一种嵌合型人/鼠单克隆抗体，能与CD25特异性结合；在预防肾移植术后急性排斥反应中表现出良好的疗效而且没有增加不良事件的发生，是一个有良好前景的抗排斥药物。
舒莱（Simulect，或BasiliXimab）是一种新型的嵌合性人／鼠单克隆抗体，能特异性抑制 T细胞介导的免疫应答，对抗排斥反应。国外已完成了三阶段临床试验，并广泛应用于临床各种器官移植的抗排斥治疗中，特别是对肾移植术后急性排斥反应的治疗已显示了很好的疗效。本文就其在预防肾移植患者急性排斥反应中的作用作一综述。
1 生物学特性
舒莱属于IgGlk独特型的单克隆抗体，是将小鼠骨髓瘤细胞经持续的培养孵育，并转染了携带鼠可变区和人恒定区结构基因的重组质粒，由体外产生。针对T细胞上CD25的特异性小鼠基因来源于一种小鼠杂交瘤（RFTSrZd），编码轻链的可变区；人的基因则编码IgGlk重链和轻链的恒定区［1］。它可以特异性地与活化的T淋巴细胞表面的白介素-2受体（IL-2R）的α亚单位（Tac／CD25）相结合。由于该抗体大部分是IgG，但同时也保留了小鼠的鼠源性高变区，作用时由此高变区同CD25进行识别，然后进行抗原-抗体的中和反应，发挥免疫学作用。
CD25受体正常是由三个亚单位α、β、γ三链以大量共价键组合而成，在静止T细胞表面表达率很低，活化的T细胞表面则有较充分的表达［2］。其α亚单位是可诱导的，不能被其他受体分占，只能构成低亲和力受体；β和γ键则能构成中等度亲和力受体，能被其他受体结合。α、β、γ三者的聚合体才能构成完整的高亲和力受体。作为IL-2的受体，CD25与IL-2结合后，虽不能传导信息，但能启动T细胞进入有丝分裂期［3］。在受体内，由于异体移植肾刺激机体免疫系统，由免疫细胞如T细胞、NK细胞、LAK细胞产生的细胞因子IL－2能与经抗原活化的T淋巴细胞表面的受体（CD25）相结合，诱导T细胞的快速增殖，产生排斥反应。
尽管在发挥抗排斥作用时，舒莱确切的作用机制还不清楚，但主要是依赖IL－2R的饱和程度和竞争性抑制IL－2R依赖的T细胞的增生来进行的。肾移植患者在接受舒莱治疗时单剂2.5ing、25mg注入，24小时内90％的可利用IL-2R均与药物形成复合体，且很快与IL-2R结合达到饱和。在体外的实验中，当舒莱浓度≥1mg/L，对IL-2R的抑制可达到90％以上。成人若采用术前2小时，术后第4天分别给药20mg，舒莱在IL-2R上的饱和度持续达4～6周，90％以上外用血中的T细胞上的IL-2R在术后30～45天内不能与IL-2结合，而4～6周正是急性排斥发生的高峰期，因而可产生最佳抗排斥效果。小儿若按12mg／m２，同样方法给药，对外周血T细胞上IL-2R抑制可达29天［4］。
同塞呢哌（Zenapax，或Daclizumab）相同，通过动态监测用药前后外用血中各种淋巴细胞，发现淋巴细胞总数，分类计数（NK细胞、B细胞、T辅助细胞、细胞毒T细胞、δ-T+计数）及T细胞表面活性标志均无变化［5］。但有人报导［6］舒莱对活化的T细胞（CD3+CD19-CD25）在用药后24小时内有明显的抑制作用，数目显著下降，且在此后整个过程中呈低水平表达（p＜0.01）。由此得出对活化T细胞具有明显抑制作用的结论，并认为或许可作为观察抗排斥效果的一种指标。也有人发现［7］，用药后在外周血中 T细胞上见IL-2R的表达，可由其基线水平24.9～43.3%降至3%以下，并持续42～68天。由于舒莱为嵌合型人／鼠单克隆抗体，90％以上是人源性的，因此在临床应用中表现出最小的免疫原性。有人报导其特异性抗体发生率为0.4％（1／270），宿主抗鼠原抗体发生率只有1.4％（1／138）。而塞呢派治疗后，其鼠原抗体发生率可达 11％［1］。
在药理学方面，实验证明，在首次给药后舒莱血药浓度为5.2～8.7μg/ml，再次给药后血药浓度为6.9～13.1μg/ml。间断四天用药，证明在97％的病人中能维持受体的饱和状态所需要的浓度［8］。当血清中保持0.2μg/ml血药浓度时，能达到对CD25产生连贯的封闭和完全彻底地抑制T细胞的效果［9］。
舒莱的半寿期与纯鼠源性单抗（OKT3）相比时间延长，由1～2天至7～14天，且其清除率明显降低［8］，但与塞呢派（20天）相比较短。小儿体内半寿期为9.4天，清除率为成人一半，产生原因不是半寿期所致，而是由于小儿分布容积小。舒莱在成人分布容积为3.1～4.9L，小儿为1.7L，比塞呢派(5.3L)要小。其药物代谢的快慢受年龄、性别、体重、种族的影响很小。
2 临床疗效
近年来，随着国外对该药三期临床试验研究的深入，在与其它生物抗排斥药的比较中，舒莱日益呈现出其在肾移植中预防和对抗急性排斥的优越性，展示出良好的前景。
2.1 抗急性排斥的作用
在三期临床的试验中，以二联或三联免疫抑制剂为基础，将舒莱40mg分两次于术前2小时及术后4天注入受体内与安慰剂相对照，在半年至一年时间内可明显减少急性排斥的发生率。Kahan等［1］将348名病人按随机、双盲对照的方法进行研究，以二联抑制剂为基础，能减少经由病理活检所证实的急性排斥的发生率，术后12个月舒莱组为35.3％，安慰剂组为49.1％；术后6个月分别为32.9％和 45.％；因此移植肾失功的发生率降低了31％。在对病人各个方面的因素进行比较后，他们还发现，在男性、年龄小于50岁的尸体肾移植的非洲美裔受者中，经舒莱治疗急性排斥的发生率明显减少，疗效显著。Nulloy等［10］在尸体供肾与活体供肾的对照研究中也得出相同的结论。在PRA＞20％的高敏病人中，利用舒莱和OKT3作对照研究，发现抗急性排斥的疗效无明显差别。在欧洲、美国及加拿大三个中心共计722例首次进行肾移植的受者，HLA错配≥1，利用舒莱与安慰剂组对照，急性排斥发生率在术后6个月分别为30～33％和44～46％，术后12个月分别为35％和41％［4］。Thistlehwaitw报导［11］，在糖尿病人中采用相同的方法抗急性排斥，也能明显减少急性排斥发生率（试验组和安慰剂急排发生率分别为28％和56％，p＜0.01）
。
2.2 术后移植肾功能
Kahan等［1］通过研究发现，使用舒莱组同安慰剂组相比，术后会有更多的病人有大量的尿液产生，血清肌酐水平在术后一个月仍大干5mg／dL的人数也明显减少。因而认为术后肾功能的快速改善可能与的舒莱治疗有关。另外，通过观察术后12个月内受者情况，发现仅有少部分病人血清肌酐≥3mg/dL，认为在较长时间内该药对病人移植肾也是有益的。在美国所进行的一组试验中，发现试验组移植肾功能正常的比例较安慰剂组为高，分别为94％和87％。两组术后12个月内DGF的发生率为15％和23％，平均肌酐清除率也较安慰剂组要好。
2.3 人/肾存活时间
在三期试验中，Kahan等［1］报导在二联和三联抑制剂的基础上，舒莱组与安慰剂组比较，其终末期患者的死亡率、移植肾的丢失率明显降低。在术后6个月至1年内，在HLA错配的尸体肾及活体肾移植中，两组患者死亡和移植肾丢失的发生率分别为29%、41％（p＝0.038）。在非美国人及高加索人种的研究中也得出相同的结论。各中心的研究材料证实，在糖尿病受者的对照试验中，6个月的移植物存活率在舒莱组与安慰剂组分别为96％和86％（p＝O.022）。在非洲裔美国人中，移植肾存活率分别为100%和92%（p＝0.041），术后12个月则为98%和88％（p＝0.059）［4］。由此可看出，在人／肾存活的时间上，该药试验组表现出了明显的优势。
2.4 耐受性
舒莱不仅在抗急性排斥发生上有明显优势，而且有以下方面的独特之处：(1)
在同样的二联或三联用药基础上，不良事件的发生率无差别。在各中心对照研究中，二者总的不良事件发生率分别为68％／65％。其中在感染方面（细菌、病毒、真菌和非特异性感染）则分别为25％／73％。肿瘤发生率分别为2％，无明显差异。另外在腹痛、恶心、低钾、失眠等少见的副作用发生上也没有差异［1、4］。
（2）没有细胞因子释放综合症出现。同OKT3及ALG等生物制剂相比较，由于其高度人源化，注入机体之后无寒战、高热及急性肺水肿等高敏现象发生，从而提高了使用的安全性［4］。另外，在观察数为365和359例病人的对照研究中，术后淋巴细胞增殖的发生率分别为0.3%（1／363）0.6%（2／359），差别不明显，无统计学意义［12］。
（3）在应用舒莱的同时，可减少类固醇激素的用量乃至其他免疫抑制剂的量。研究发现，在术后 2～4周，对照组／试验组激素用量为1.35／0.89mg／kg／d（p＝0.04），4周后分别为0.78／0.59mg/kg/d（p＝0.02）。在CsA用量不变的情况下减少类固醇激素的用量，更进一步减少不良事件的发生率，进而提高移植肾的功能和人／肾存活率，达到更好的效果［1］。有人在糖尿病人和非糖尿病人的对照研究中也得出相似结论［11］。与塞呢派相比，舒莱注射的次数仅为两次，后者要连续5次用药，使用上更为简便。在国外进行的大量三期临床试验已显示，舒莱是一种有良好前景的免疫抑制药，但由于使用时间较短，对长期疗效的观察以及在抗慢性排斥中的作用还没有描述；另外，以上资料大多数来源于欧美人种，对国人来说，资料非常有限，仅有个别单位在进行这方面资料的收集工作。因而对于我们来说，各方面的疗效还有待更进一步观察、明确，以便获得适合中国人的最佳治
疗方案。
参考文献 | 
