胰岛素抵抗的经典定义是胰岛素维持正常血糖的能力下降，即一定浓度的胰岛素没有达到预期的生理效应，或组织对胰岛素的反应下降现象，临床表现为高胰岛素血症。胰岛素抵抗发生的主要部位是依赖胰岛素的葡萄糖利用器官，如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。虽然胰岛素受体数目减少以及受体结合能力下降均可导致胰岛素抵抗，但有证据显示这可能是继发于高胰岛素血症的结果，绝大多数胰岛素抵抗是胰岛素和胰岛素受体结合后信号传导过程发生障碍的结果，主要缺陷包括胰岛素受体的酪氨酸激酶活性下降、胰岛素信号传导异常、葡萄糖转运减少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性减弱等。其中糖原合成酶活性减弱是导致胰岛素抵抗的早期因素，可以在正常血糖或葡萄糖耐量受损的胰岛素抵抗患者的骨骼肌中发现。新近的研究表明，糖原合成酶活性降低是胰岛素受体磷酸化胰岛素受体底物-1（IRS-1）的能力下降，减弱了IRS1和PI3-K亚单位p85的结合，最终降低PI3K活性的结果。

二、正常胰岛素的信号传导和“选择性”胰岛素抵抗

  胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器，其中之一是经胰岛素受体底物（IRS）和PI3-K（磷脂酰肌醇-3-激酶），最后调节糖、脂肪、蛋白质代谢，以及增加一氧化氮（NO）全酶等，即所谓的代谢信号通路。另一个通路是经Shc/Raf/MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）调节基因转录细胞增殖，即生长信号通路。在肥胖和2型糖尿病患者的胰岛素靶组织，如肌肉和血管内皮细胞，IRS/PI3-K通路明显受损，但Shc/Raf/MAPK途径保持完好，甚至在高胰岛素血症时得到加强，这种现象就是近年有些学者提出的所谓“选择性”胰岛素抵抗，参见图72-1。

  “选择性”胰岛素抵抗的结果是胰岛素对血管内皮细胞的保护作用下降。胰岛素的正常生理作用包括拮抗动脉粥样硬化的形成，主要通过诱导NO合酶生成、增加NO。一旦血管内皮细胞出现胰岛素抵抗，这种保护作用则减弱，如果B细胞功能良好，代偿性出现高胰岛素血症，高胰岛素血症通过Shc／Raf／MAPK途径加强胰岛素促进血管平滑肌细胞增殖、增加胶原合成、促进生长因子合成的作用。此时胰岛素抗动脉粥样硬化的作用减弱，而致动脉粥样硬化的效应加强。一旦B细胞功能减退，胰岛素的保护作用进一步降低，动脉粥样硬化的危险性进一步增加。胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能下降的结果是血糖升高，出现2型糖尿病意味着胰岛素拮抗动脉粥样硬化的作用已经明显减弱。

图72-1 “选择性”胰岛素抵抗的机制

三、肥胖与胰岛素抵抗

   肥胖是胰岛素抵抗最为常见的因素，虽然不是所有超重/肥胖的人都会出现胰岛素抵抗，但绝大多数胰岛素抵抗的人超重／肥胖。肥胖通过两条途径引起其他组织的胰岛素抵抗：分泌炎症因子（肥胖炎，obesitis）和游离脂肪酸。目前已知肥胖是一种亚临床性慢性炎症过程，脂肪组织分泌众多的炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF-a）、白细胞介素-6（IL-6）等干扰胰岛素信号传导而引起骨骼肌的胰岛素抵抗。但也有学者认为，脂肪组织的胰岛素抵抗导致释放游离脂肪酸增加，沉积到骨骼肌和肝组织内，异常的脂肪酸代谢激活丝氨酸激酶，干扰了正常的酪氨酸磷酸化过程。肥胖与人体固有免疫系统激活的关系，是目前国内外研究的热点。

四、炎症导致胰岛素抵抗的分子机制

  近年来的研究显示，炎症是导致胰岛素抵抗的重要因素之一。胰岛素受体后的信号通路与炎症因子的信号传导存在交叉作用，非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素IRS／PI3-K信号传导通路，是炎症导致胰岛素抵抗的主要分子机制，参见图72-2。

  非特异性炎症是指固有免疫系统介导的亚临床性过程，包括血液或／和组织的单核细胞、巨噬细胞、抗原递呈B淋巴细胞、树突细胞、内皮细胞等，以及上述细胞产生的炎症因子和肝组织产生的急性反应物质。近来发现脂肪细胞也是重要的炎症细胞，脂肪前体细胞在体内外可转化为类巨噬细胞，分泌许多炎症因子，包括肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）等，通过血液或／和旁分泌的作用影响胰岛素的敏感性。

  胰岛素抵抗时胰岛素受体的酪氨酸磷酸化基本正常，炎症因子导致胰岛素抵抗的关键部位是胰岛素受体底物（IRS）。通过诱导IRS的丝氨酸／苏氨酸磷酸化，阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化，导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的PI3-K磷酸化，干扰胰岛素信号经IR／IRS／PI3-K通路下传。此外，IRS的丝氨酸／苏氨酸磷酸化还可增加IRS的降解，以及使IRS成为胰岛素受体激酶的抑制物。这些胰岛素信号传导的缺陷，与高胰岛素血糖钳夹试验测定的在体胰岛素抵抗有密切的相关关系。

图72-2 炎症因子导致胰岛素抵抗的分子机制

  体外实验已发现至少有八种激酶使IRS的丝氨酸／苏氨酸磷酸化，其中六种激酶可被TNF-a激活，包括IKK、JNK、Akt、mTOR、ERK、PKCζ。目前研究较多导致胰岛素抵抗的三条途径是：IKK／NF-kB、JNK、SOCS-3。

（一）IKK／NF-kB通路

  核因子kB抑制激酶（IkB kinase，IKK）是核因子-kB（NF-kB）抑制物（I-kB）的激酶，而NF-kB是炎症启动、调节的关键核因子。NF-kB与抑制物IkB结合，以无活性的形式存在于细胞浆内，IKK经TNF-a、IL-1、IL-6等炎症因子激活后，使IkB磷酸化并与NF-kB解离，解除抑制的活性NF-kB进入细胞核内，调节一系列炎症因子及炎症相关物质的基因转录和蛋白合成，即IKK是激活NF-kB调节炎症的重要因素。IKK又是胰岛素受体和IRS的丝氨酸磷酸化激酶，可使IRS 307位的丝氨酸磷酸化，导致正常的酪氨酸磷酸化受抑制，减弱胰岛素受体与IRS的结合，终止胰岛素信号向PI3-K的传递。大剂量阿司匹林改善胰岛素抵抗、降低血糖的机制就是抑制IKK的活性。IKK基因部分敲除的动物显示出胰岛素敏感性升高、血糖降低的结果，因此IKK是将炎症和胰岛素抵抗联系起来的重要枢纽。

（二）C-Jun氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）通路

  JNK属于MAPK信号传导通路其中的一个途径。TNF-a、IL-1B均可激活JNK，通过磷酸化IRS上的第307位丝氨酸，干扰邻近的磷酸化结合位点，阻碍正常的酪氨酸磷酸化而导致胰岛素抵抗。JNK1基因敲除动物的脂肪组织减少、组织胰岛素敏感性明显升高、胰岛素信号传导能力加强。

（三）细胞因子信号抑制物（suppressors  Of  cytokine  signaling，SOCS）通路

  SOCS包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，是细胞因子激活途径的负反馈调节物。TNF-a、IL-1β、IL-6、IFN-γ均可激活SOCS。TNF-a诱导SOCS3的表达，在TNF-a缺乏的动物脂肪组织SOCS3水平也下降。SOCS导致胰岛素抵抗的机制包括竞争性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化、减少IRS与PI3-k的调节亚单位p85的结合。新近的研究发现SOSC3也通过泛素（ubiquitin）介导的降解途径加速IRS-1的降解。

（四）其他途径

   TNF-a激活蛋白激酶Cζ（PKCζ）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），诱导IRS-1的丝氨酸磷酸化而引起胰岛素抵抗。有证据表明PKCζ的作用可能由IKK介导。此外，炎症因子促进可诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的生成，增加一氧化氮衍生的活性氮，导致肌肉、肝组织的IRS-1酪氨酸的硝基化，干扰正常的IRS作用，也可能直接妨碍PI3-K的下游信号，如蛋白激酶B／Akt活性。血管紧张素II可以通过激活酪氨酸蛋白磷酸酶-1B（PTP-1B），干扰胰岛素信号传导过程所必需的磷酸化而导致胰岛素抵抗。

五、炎症的诱发因素

  目前尚不清楚，遗传背景基础上各种环境因素的综合作用导致炎症的发生。炎症可能的原因包括慢性感染（如慢性牙周炎）、年龄、种族、吸烟、精神压力等。饮食成分和反复饮食过量除导致肥胖外，其本身也会增加餐后炎症因子的浓度，高脂饮食可通过激发氧化应激而诱导炎症。遗传因素是炎症调节的重要因素，虽然现在对其作用还知之甚少。目前发现TNF-a启动子基因多态性G-308A携带者的血浆TNF-a浓度升高，发生糖尿病的危险性增加；IL-6启动子的基因突变（C-124G）携带者发生胰岛素抵抗的危险性升高。

六、抗炎药物改善胰岛素抵抗

    炎症参与胰岛素抵抗的发生，抑制慢性、亚临床性炎症可能成为改善胰岛素抵抗、治疗2型糖尿病药物的新靶点。目前已证实具有一定抗炎作用的药物包括原有的降糖药（二甲双胍、格列酮类）、调脂药（他汀类、贝特类）、肾素-血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）等，它们都具有不同程度的改善胰岛素抵抗的作用。

（一）他汀类药物

  可以显著减少心血管事件，又具有减少30％新发2型糖尿病的作用，其抗炎作用来自于降低低密度脂蛋白（LDL）及降脂外的效应。他汀类药显著降低氧化型LDL，而后者是强烈的炎症激活物质，可诱导巨噬细胞增殖并形成泡沫细胞；激发炎症反应包括激活NF-kB、增强黏附分子、巨噬细胞集落刺激因子、单核细胞趋化蛋白-1的表达等。他汀类药还具有直接的免疫调节作用，包括抑制T淋巴细胞增殖、减轻自然杀伤细胞的细胞毒作用、抑制抗原递呈细胞MHC II的生成（抑制启动子IV，减少MHC II的反式作用子C II TA）。此外，他汀类药物抑制血管紧张素II诱导的NF-kB活性，减少TNF-a、IL-1β、IL-6等炎症间质，诱导内皮和肝细胞PPAR-a和PPAR-γ的mRNA和蛋白水平，上调NF-kB的抑制物I-kB等。

（二）ARB和ACEI

  血管紧张素II（AT II）是强烈的促炎因子，与其受体1结合后，通过JAK2激酶激活NF-kB和蛋白激酶Ac（PKAc），PKAc激活酪氨酸蛋白磷酸酶-1B（PTP-1B），减少胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化，从而阻碍胰岛素IR／IRS／PI3K途径导致胰岛素抵抗。此外，AT II还具有增加氧化应激、抑制脂肪分化、促进脂肪因子的合成、释放（如TNF-a）等作用。ARB/ACEI阻断AT II的致炎作用，促进胰岛素的信号传导（IR/IRS/PI3K），增加胰岛素的敏感性。ARB／ACEI也具有降低TNF-a、IL-6、PAI-1水平的作用，部分ARB还能通过激活PPARγ抑制炎症。

（三）胰岛素

  生理浓度的胰岛素具有抗炎作用，表现在抑制动脉内膜细胞和单核细胞的NF-kB活性，减少炎症细胞因子和粘附分子的表达。小剂量胰岛素降低心肌梗死和外科重症监护患者死亡率的作用和其降糖作用没有明显的关系，可能得益于其全身抗炎作用。

（四）噻唑烷二酮类药物

  改善胰岛素抵抗和抗炎作用已经非常明确。噻唑烷二酮类药物改善胰岛素抵抗的作用机制是激活PPARγ，导致脂肪组织游离脂肪酸释放减少、增加葡萄糖转运子（GLUT）的表达与活化，以及抑制炎症反应。噻唑烷二酮类药物可抑制NF-kB和巨噬细胞的活性，降低血浆TNF-a、IL-6、IL-1和CRP浓度，增加抗炎细胞因子IL-10的浓度。与PPARγ结合后，噻唑烷二酮类药物抑制IKK、JNK活性减轻炎症反应。

（五）阿司匹林

  小剂量抑制传统的环氧合酶（Cox-1／2），大剂量抑制NF-kB的激动剂IKKB和JNK的活性，改善胰岛素的敏感性，降低血糖水平。水杨酸盐的衍生物如果能降低使用剂量，减少消化道并发症，可望成为改善胰岛素抵抗的新药。

  总之，炎症是导致胰岛素抵抗的重要因素之一，干预炎症过程将成为改善胰岛素抵抗、治疗2型糖尿病的新趋向