糖尿病已成为全球范围内威胁人类健康的一大疾病,据国际糖尿病联盟(IDF)2006年底的数据显示,至2007年,全球成年人糖尿病患病率约为6%,患病人数达2.46亿,预计到2025年,全球成年人糖尿病的患病率将升至7.3%。目前每年糖尿病所致死亡人数高达380万。中国有将近4000万糖尿病患者,仅次于印度,居全球第二位,糖尿病及其并发症给个人、家庭和社会都带来了沉重负担。早期对糖尿病患者进行良好的血糖控制不仅能延长患者生命,提高生活质量,也能很大程度地减少糖尿病带来的家庭和社会负担。

　所有1型糖尿病患者都须接受胰岛素治疗,大多数2型糖尿病患者随着病程进展,最终也须使用胰岛素控制血糖。现已有越来越多的证据表明,糖尿病患者一旦具有开始胰岛素治疗的指征,就应尽早启动胰岛素治疗,这样可以使血糖得到更持续、稳定、良好的控制,在很大程度上减少并发症的发生。理想的胰岛素替代治疗应尽可能模拟健康人群生理状态下的胰岛素分泌模式,而地特胰岛素正是这样一种模拟生理模式的基础胰岛素类似物。

  与NPH胰岛素相比 地特胰岛素同样有效控制血糖,且低血糖发生风险更低,体重增幅更小

　到目前为止,已有十余项临床研究在6000多例糖尿病(包括1型及2型糖尿病)患者中验证了地特胰岛素的安全性和有效性。赫曼森(Hermansen)等的一项随机对照研究纳入476例基线糖化血红蛋白(HbA_1c)为7.5%~10%的2型糖尿病患者,随机分为两组,分别在使用原口服药治疗基础上加用地特胰岛素或中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH胰岛素),观察26周。研究结束时,两组HbA_1c降幅分别为1.8%和1.9%,两组HbA_1c达标(HbA_1c≤7%)比例均达到70%。与NPH胰岛素相比,地特胰岛素组HbA_1c达标同时未发生低血糖的患者比例显著较高(26%对16%,P=0.008),全部低血糖事件发生风险降低47%(P<0.001),夜间低血糖发生风险降低55%(P<0.001),而且患者体重增幅显著较低(1.2 kg对2.8 kg,P<0.001)。另一项菲莉丝-齐米卡斯(Philis-Tsimikas)等在2型糖尿病患者中进行的为期20周的研究显示,每日1次清晨或晚间皮下注射地特胰岛素时HbA_1c的降幅与每日1次晚间注射NPH胰岛素时相似(分别为1.58%、1.48%和1.74%),但接受地特胰岛素治疗者全天低血糖发生风险及夜间低血糖发生风险显著降低。同时,与每日1次晚间注射NPH胰岛素相比,每日1次晚间注射地特胰岛素的患者体重增幅显著较小(0.7 kg对1.6 kg,P=0.005)。
　在1型糖尿病患者中进行的研究显示,与NPH胰岛素相比,地特胰岛素能够同样有效控制血糖,同时降低低血糖发生风险,减少体重增幅,还能显著降低空腹血糖的个体内日间变异性。拉塞尔-琼斯(Russell-Jones)等在700余例1型糖尿病患者中进行的长达6个月的研究结果显示,地特胰岛素组自我监测空腹血糖的变异小于NPH胰岛素组(血糖波动标准差分别为2.82 mmol/L和3.60 mmol/L,P=0.003),并且根据连续血糖监测系统(CGMS)的监测结果,地特胰岛素组全天血糖波动显著小于NPH胰岛素组(图1)。一项汇总了2004-2007年5项在1型糖尿病患者中比较地特胰岛素和NPH胰岛素研究的荟萃分析同样显示,地特胰岛素比NPH胰岛素能更显著降低空腹血糖个体内日间变异性。

  与甘精胰岛素相比 地特胰岛素对HbA_1c的改善程度及低血糖风险相当

  为了比较在口服降糖药基础上加用基础胰岛素——地特胰岛素或甘精胰岛素对2型糖尿病患者的作用效果,罗森斯托克(Rosenstock)等对582例未使用过胰岛素的患者进行了52周的观察。在原口服药基础上加用地特胰岛素或甘精胰岛素,并根据血糖情况调整胰岛素用量。结果显示,地特胰岛素组与甘精胰岛素组的HbA_1c水平从基线时的8.6%分别降至7.2%和7.1%(图2),空腹血糖从基线时的10.8 mmol/L降至7.1 mmol/L和7.0 mmol/L,两组间均无显著差异。两组分别有33%和35%的患者在未发生低血糖的情况下HbA_1c达标(HbA_1c≤7%),总体低血糖或夜间低血糖相对风险无显著差异。研究结束时,地特胰岛素组患者体重增幅显著低于甘精胰岛素组(3.0 kg对3.9 kg,P=0.01)。

  2008年美国糖尿病学会(ADA)年会上公布的一项研究表明,地特胰岛素和甘精胰岛素均适用于每日1次单药治疗或与其他降糖药物联合治疗2型糖尿病,并且在剂量几乎相等的情况下,达到相同的血糖控制。该研究旨在采用交叉设计和CGMS比较地特胰岛素和甘精胰岛素对24小时血糖的控制情况。使用基础胰岛素且未使用餐时胰岛素的2型糖尿病患者(35例)被随机分为两组,每日晚8时注射1次地特胰岛素或甘精胰岛素,治疗1周后换为另一种胰岛素。调整胰岛素剂量使基础时段(夜间12时至次晨6时)血糖<6.7 mmol/L,同时血糖<3.9 mmol/L的数值不超过5%。下午6时至次日早餐前(早晨7时)患者不能进食,以获得准确的基础值。研究期间患者均佩戴CGMS直至基础血糖达到目标值。记录最后24小时的CGMS值。所有患者血糖在平均3.65天内均达到目标值。血糖达标时,地特胰岛素和甘精胰岛素的日平均剂量分别为26.3 U/d和 26.6 U/d(P=0.837)。总的来说,地特胰岛素和甘精胰岛素对基础时段或全天血糖的控制无明显临床差异(图3)。这些数据表明,每日1次地特胰岛素和甘精胰岛素对2型糖尿病患者24小时的血糖控制疗效相当。

  与每日1次注射相比 每日2次注射地特胰岛素无额外益处

　上文所提及的Rosenstock等比较地特胰岛素和甘精胰岛素的研究中,研究者分别使用了不同的调量方案,即甘精胰岛素均每日1次皮下注射,而地特胰岛素从每日1次注射开始,若患者存在空腹血糖<7 mmol/L且晚餐前血糖仍>7 mmol/L,或因夜间低血糖限制了空腹血糖达标的情况,可改为每日2次注射。当研究结束时,地特胰岛素组有45%的患者使用每日1次注射方案,55%的患者使用每日2次注射方案。重新回顾分析所有患者的血糖日志发现,如果甘精胰岛素也严格遵循这一调量方案,甘精胰岛素组和地特胰岛素组将分别有87%和81%的患者使用每日2次方案。52周研究结束时,地特胰岛素每日1次和每日2次注射组患者HbA_1c水平相近,分别为7.12%和7.06%,而前组平均胰岛素使用剂量显著较低(0.52 U/kg和1.00 U/kg),体重增幅也明显较小(2.3 kg和3.7 kg,P<0.001),后组总体低血糖和夜间低血糖发生情况均有所增加。由此可见,地特胰岛素每日2次注射比每日1次注射明显增加胰岛素用量,但有效性和安全性无显著改善。因此,地特胰岛素应每日使用1次。但是,上述分析属于理论性推测和假设,是否甘精胰岛素和地特胰岛素每日1次注射在安全性和有效性上具有可比性,还须要采用新的“头对头”临床试验去验证。

　总之,作为一种模拟生理模式的基础胰岛素,地特胰岛素是一种相对安全且能够有效控制血糖的长效胰岛素类似物。但未来还需进行更多、更大规模的研究,以帮助我们更加深入地了解这一新型胰岛素类似物。

图1 CGMS数据显示,与NPH胰岛素相比,地特胰岛素减少血糖波动

图2 地特胰岛素与甘精胰岛素对血糖的控制相似

图3 每日1次使用地特胰岛素或甘精胰岛素,全天血糖变化曲线相似