4．1控制急性出血获得性血友病AH发生急性出血多为严重出血，且往往危及生命，出血相关死亡率达15％，主要发生于早期(多在急性出血的1周内)，故强调早期诊断和治疗的重要性。如延误诊治，患者往往死于失血性休克或多脏器功能衰竭。有效的止血措施包括：人FⅧ浓缩物或重组FⅧ，猪FⅧ和DDAVP等提升血浆中FⅧ水平；通过旁路激活途径如凝血酶原复合物和rFⅧa治疗；大剂景丙种球蛋白中和FⅧ一Ab；采用免疫吸附和血浆置换祛除体内FⅧ一Ab等。治疗方案选择以及是否联合用药取决于出血部位和出血量的多少，参考患者年龄、基础疾病、有无合并征、FⅧ一Ab滴度以及与猪FⅧ之间是否存在交叉反应等。致命或危及肢体功能的出血，或伴有高滴度抗体的AH需要联合多种药物治疗；而微小出血如皮肤局部瘀斑或伴低滴度抗体者可采取观察或单药治疗。治疗急性出血的相关性药物及其推荐剂量如表2所示。

表2控制获得性血友病AI急性出血的常用药物及推荐剂量

4．1．1FⅧ浓缩物对那些出血症状轻微且FⅧ一Ab滴度低下(一般<10Bu)者，可以采用人FⅧ浓缩物或重组FⅧ进行替代治疗，但所需FⅧ剂量较大；此时补充FⅧ可使得体内FⅧ一Ab得到最大限度的饱和。由于AHFⅧ一Ab与猪FⅧ之间很少有交叉反应，故对那些严重出血且伴有高滴度抗体的患者可首选猪FⅧ进行替代治疗。多方面资料表明，猪FⅧ临床有效率达78％。目前猪FⅧ制剂已高度纯化，无传播肝炎病毒和HIV的危险性，但约有3％～5％的病人首次输注过程中会出现发热、面部潮红和荨麻疹等过敏反应，少见过敏性休克，故在首次输注时应缓慢，并密切观察有无严重过敏反应。制剂不纯污染vWF会导致输注后血小板一过性减少，需定期监测血小板计数。尽管猪FⅧ反复输注后免疫记忆出现的机率较小，但仍有20％的病人在采用猪FⅧ输注后会产生抗猪FⅧ抗体，导致猪FⅧ治疗失败，故在反复输注猪FⅧ进行治疗的AH患者，需定期检测抗猪FⅧ抗体。DDAVP(1-去氨基一8一D一精氨酸)可促进血管内皮细胞释放FⅧ，使用后血浆中FⅧ：C短期内迅速上升，适用于那些伴低滴度抗体AH的轻微出血；由于血管内皮细胞内FⅧ的耗竭，使得DDAVP在使用后产生快速减免性(即数剂应用后疗效下降)，故仅限使用3—4d。在老年患者需注意DDAVP的抗利尿和血管收缩的副作用。

4．1．2旁路激活途径治疗

采用旁路激活途径治疗药物包括凝血酶原复合物和rFVIa两种药物。凝血酶原复合物主要有FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、X等维生索K依赖性凝血因子，分为普通凝血酶原复合物和激活的凝血酶原复合物(APCC)两种。目前有两种APCC制剂即FEIBA和Autoplex。多中心临床研究表明，FEI—BA治疗出血性事件可获得80％的疗效，且少见不良反应。注意本类药物有引起血栓形成的副作用。推荐FEIBA剂量为5O～100u／kg，最大剂量不超过200u／kg。由于会增加血栓形成的可能，故不主张在使用APCC的同时加用抗纤溶药物。因FEIBA舍有一定量的FⅧ浓缩物，可在30％患者体内产生免疫记忆反应，引起FⅧ．Ab滴度增加，导致疗效下降。rFVIIa首先用于那些产生FⅧ或FIX抑制物遗传性血友病的出血治疗，由于其疗效肯定，现在越来越多地应用于那些对常规止血治疗无效的非血友病的出血性疾患，如肝脏疾病和肝移植、外科手术和严重创伤等。rFVIa对90％的自发性出血和80％的外科手术出血治疗有效。药物剂量的rFVIIa不依赖FⅧ和FIX参与，直接在激活的血小扳表面诱导凝血酶大量生成，从而起到止血作用。常规剂量9O～120g／ks，每2～3h静脉使用1次，直至出血停止，之后根据病情维持治疗。有限的临床资料表明，推荐rFVIIa用于其他止血药物治疗无效或严重出血AH的一线治疗。Hay等在1997年报道38例AH患者共74例次出血事件对其他止血治疗无效者，采用rFVIa治疗，75％病例在8～24h内获得部分缓解。一组15例AH患者共2O例次出血性事件采用rFVIa治疗90％有效，出血停止，无任何血栓形成或栓塞事件发生J。尽管rFⅦa疗效明显，但存在价格昂贵，半衰期短(2—3h，需短期重复或持续静脉输注)，缺少有效的实验室监测，以及如何选择最佳剂量，药物的安全性等一系列问题，限制了其临床应用。

4．2清除抗体包括采用免疫抑制剂抑制抗体产生，大剂量丙球中和抗体，血浆置换或免疫吸附体外去除抗体以及抗CD2O单抗靶向治疗等。

4．2．1免疫抑制剂

Green和Lechner等第1次确立了免疫抑制剂在AH中的治疗作用，主要目的在于清除异常的细胞克隆抑制FⅧa．Ab产生。皮质激素(泼尼松1～2ms／kg·d)单药或联合环磷酰胺(CTX)(2ms／kg)治疗是最主要的免疫抑制治疗方法。皮质激素单药治疗可获得54％～69％的良好反应率(抗体消失)。如果皮质激素单药治疗无效，联合CTX治疗。60％～70％病例可获得缓解。Huang等回顾性研究15例AH患者，67％泼尼松单药治疗获得完全缓解(即FⅧa-Ab完全消失)，而初诊即采用泼尼松联合CTX治疗者80％获得完全缓解。此外所有对泼尼松耐药或复发的病例采用泼尼松联合CTX治疗均获得良好疗效。Lian等采用联合FⅧa的CVP方案(CTX、泼尼松、长春新硷)治疗12例AH1～3疗程治后，11例患者抗体清除。由于AH自身抗体具有自发消除的能力(33％～96％)，故不主张在儿童、产后女性和药物相关性AH患者采用免疫抑制剂治疗，推荐在自身免疫病(如SLE和RA等)相关AH患者采用泼尼松联合CTX治疗，以期最大程度抑制抗体产生J。与恶性肿瘤相关的AH采用免疫抑制剂治疗，需注意其免疫抑制和骨髓抑制的副作用(特别是先前接受或正在接受化疗的患者)J，少数病例往往死于严重的肺部感染或败血症。其他用于抑制AHFⅧa-Ab产生的免疫抑制剂尚有环孢素A和硫唑嘌呤等。

4．2．2大剂量丙种球蛋白

Schwarz等在1995年报道大剂量丙种球蛋白(HDIG)可使得23％～37％低滴度抗体的AH患者获得完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。多中心前瞻性或回顾性l}缶床研究亦发现单用HDIG可使得30％的病例获得CR或PR，50％病例在丙球用后3～5d内抗体滴度下降至少25％以上。丙球的抗独特型抗体与FⅧ．Ab的独特型决定区域相互反应可能是HDIG的作用机制。正是由于其抗独特型抗体的特异性，故丙球并非对所有的病人均有效。Bossi等观察19例AH患者采用丙球治疗的疗效，发现5例单用丙球治疗基本无效，而其余14例在免疫抑制剂基础上加用丙球治疗均获得CR，故作者认为丙球不应作为AH的一线用药，但联合免疫抑制剂治疗有助于提高CR率。

4．2．3抗CD2O单抗-Rituximab

抗CD20单抗-Rituximab与体内B细胞CD20抗原靶向结合，能够迅速去除循环的B细胞，减少FⅧ-Ab的产生。Rituximab对自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少性紫癜治疗有效的早期资料证明了这一观点的正确性。但是Rituxlmab单用于AH治疗资料有限，病例数量少，尚不能肯定Rituximab的绝对疗效。Wiesmer等J报道4例产生获得性FⅧ抑物的患者接受Rimximab(每周375ms／in，共2～4周)联合短期泼尼松治疗，出血症状明显改善，3～12周内有3例病人FⅧ：C正常，抗体消失，随访7～12月所有病人均处于CR状态。Stasi等用Rituximab治疗1O例AH患者(每周375ms／in，共4周)，其中8例(平均FⅧ．Ab滴度4～96Bu)获得CR；2例(平均FⅧ一Ab滴度>100Bu)获得PR，之后再用Rituximab并联合静脉CTX治疗获得CR。平均随访28．5月，仅3例复发，仍用Rituximab治疗再次获得持续缓解。表明Rituximab对那些伴较低滴度抗体的AH有明显疗效，并能很好耐受；而对那些明显高滴度抗体者需要联合免疫抑制刑治疗方能获得CR。产生此种现象的原因可能是那些高滴度抗体由含CD2O的B细胞和不含CD2O的浆细胞共同分泌，而Rituximab对不含CD2O的浆细胞无效，故需要同时加用免疫抑制剂抑制抗体产生。作者认为，Rituximab疗效良好且无明显的不良反应，故推荐Rimximab作为低滴度抗体的AH的一线治疗或对其他治疗无效的解救药物。虽然Rituximab有良好的应用前景，但资料有限，病例数量少，需要进一步l}缶床对照研究确定其作用机制，最佳剂量，治疗疗程，及其明确疗效等。

4．2．4体外去除抗体包括体外血浆置换和免疫吸附，能够迅速减轻体内的高滴度抗体负荷，增加替代治疗(大剂量FⅧ输注)的敏感性，但是疗效短暂。本法适用于那些伴高滴度抗体且有严重出血危及生命，或者需要外科或产科手术紧急处理的AH患者。血浆置换和免疫吸附治疗后需立即补充FⅧ，并同时加用免疫抑制剂治疗。