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2型糖尿病复方制剂的早期应用

2009-12-10 11:07:02 作者：新特药房来源：中国医学论坛报浏览次数：29 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 关于2型糖尿病“早期治疗、持久控制”理念，高妍教授在会上给予了详尽阐述。2型糖尿病是进展性疾病。德弗罗佐（DeFronzo）教授认为在糖尿病诊断前微血管并发症就已启动，大血管并发症则早在诊断前约15年就 ...

关于2型糖尿病“早期治疗、持久控制”理念，高妍教授在会上给予了详尽阐述。2型糖尿病是进展性疾病。德弗罗佐（DeFronzo）教授认为在糖尿病诊断前微血管并发症就已启动，大血管并发症则早在诊断前约15年就埋下伏笔。治疗2型糖尿病不仅要降糖，更要减少并发症的发生。因此，早期治疗显得尤为重要。而早期治疗的获益也在诸多大型研究中得以证实：针对初诊糖尿病患者进行及时干预的UKPDS研究与在疾病后期人群中进行干预的研究相比，患者预后更好。

    不仅如此，UKPDS证明早期有效的血糖干预在10年随访期间，即使糖化血红蛋白（HbA1c）水平差异消失，强化降糖组患者并发症发生率也明显降低。这充分说明糖尿病预后改善得益于早期强化治疗带来的血糖差异，即强化降糖策略使高血糖引起的负面代谢记忆效应明显降低。因此，对2型糖尿病患者进行早期干预显然是逐渐被接受的治疗理念。

    然而，并非所有的降糖药物都能达到持久的降糖效果。以往人们更关注短期降糖效果而忽略了持久性，难免陷入“控糖失效-加药-二次失效”的恶性循环中。如果临床能在治疗第一步就选择可持久降糖的药物，则延缓β细胞衰竭、延缓控糖失效的发生将更为有益。ADOPT研究显示：罗格列酮能为患者提供比二甲双胍和磺脲类更为持久的降糖效果，所以初治选择罗格列酮或含罗格列酮的药物将有助于缓解”失效”之忧。

    目前，各国指南多推荐首选二甲双胍作为起始治疗药物，但如何处理部分患者对双胍不耐受及药物本身逐渐失效的问题？对此，未雨绸缪胜于亡羊补牢。因为二甲双胍一旦失效，血糖恶化的进程将更容易失控。布朗（Brown）在《糖尿病护理》发表论著提醒人们，应在失效前更为积极地加用其他可持久控糖的药物或换用持久有效的联合方案。总之，防止血糖逐渐失控是需要贯穿2型糖尿病治疗全程的基本理念，不仅在疾病起始治疗阶段，同样也适用于治疗过程中。

    复方制剂为更多患者带来临床获益

    究竟哪些患者适合接受早期联合治疗？复方制剂又能为联合治疗带来哪些额外益处呢？当人们解读最新几项糖尿病治疗指南时可以发现，对于HbA1c水平较高（尤其HbA1c>9%）的患者，指南均倾向于早期给予双药联合治疗。如2009年新发布的美国临床内分泌医师学会/美国内分泌学会（AACE/ACE）指南指出：诊断时HbA1c在6.5%~7.5%的患者若单药治疗2~3个月疗效不佳，或诊断时HbA1c在7.6%~9.0%的患者，起始即应接受联合治疗；对新诊断的HbA1c>9.0%患者，二甲双胍联合噻唑烷二酮（TZD）类药物也是适合的联合方案。而在联合药物选择的次序上，AACE/ACE指南指出，二甲双胍联合TZD方案应优先于二甲双胍与磺脲类联合方案（图1）。

    当二甲双胍单药血糖控制不良时选择单药加量还是联合第二种药物呢？EMPIRE研究证明，病程早期将二甲双胍和罗格列酮联合不仅可以提高血糖达标率，还可明显减少大剂量二甲双胍引起的消化道不良反应（图2）。患者因不能耐受大剂量二甲双胍胃肠道不良反应而自行停药，对降糖及预后极为不利。

    那么，对于单用二甲双胍控糖不佳的患者应选择哪种降糖药物联合策略呢？2009年最新发表的RECORD研究表明：既往使用二甲双胍控糖不良患者加用罗格列酮比加用磺脲类降糖疗效更持久（P<0.0001），同时低血糖更少（5%对18%）（图3）。而与二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂比较，罗格列酮同样可以提供更持久的降低HbA1c疗效。

    值得一提的是，低血糖反应越来越受到临床实践和指南的重视。这不仅源于去年几项大型研究结果的启示，隐匿性低血糖和很多未报告的低血糖事件都给患者预后带来严重威胁。为此，AACE/ACE明确指出，低血糖应作为选择降糖药物的首要考虑因素，比体重增加、降糖潜力和治疗费用都更为重要。因此，低血糖反应应在临床糖尿病治疗过程中警钟长鸣！

    随着糖尿病及其他慢性病患病率逐年上升，患者往往需要同时服用多种药物，特别是降糖药物，依其作用机制不同而分餐前、餐时和餐后服用，难免造成患者忘服、漏服甚至错服药物的现象，带来疗效、安全隐患。而复方制剂的便利性可极大减少此类现象。

    在降压和调脂治疗领域，目前已显现更多应用复方制剂的趋势。相信复方制剂进入糖尿病治疗领域也将带来依从性的改善。二甲双胍+罗格列酮复方制剂（文达敏）作为国内第一个二甲双胍与TZD复方口服降糖药，将二甲双胍和罗格列酮各自的优势合二为一，改善更多靶器官损害，不仅可持久、强效降糖，同时不增加患者体重，无疑是一种早期联合的优选方案。

    讨论

    与会医师围绕复方制剂在降糖治疗中的应用展开了热烈讨论，并在以下方面达成共识。如根据二甲双胍疗效曲线调整治疗方案（并非最大耐受剂量）才能产生最佳疗效；选择1500 mg以下的二甲双胍日剂量是兼顾疗效和安全性的全面之选，尤其对于不能耐受不良反应的糖尿病患者，采用较低剂量的二甲双胍联合其他药物才是更为合理的选择。而二甲双胍+罗格列酮复方制剂恰恰可以为患者提供简便而高效的选择。

    最后，陆菊明教授与参会者共同讨论了临床中应用二甲双胍+罗格列酮复方制剂改善血糖控制的真实病例。由此，与会者对二甲双胍+罗格列酮复方制剂的认识更加深入：二甲双胍主要减少肝糖输出，从而在降低空腹血糖（FPG）方面更胜一筹；而罗格列酮主要改善外周葡萄糖利用及改善肝脏胰岛素敏感性，能同时降低餐后血糖和FPG，加之罗格列酮还能保护β细胞功能，从而更持久地控制血糖。

    总之，二甲双胍马来酸罗格列酮使两药优势合二为一，相得益彰，不仅能够全面持久降糖，而且不增加低血糖的发生。该联合方案无疑是初诊2型糖尿病和双胍控制不佳患者的优选。　（木子整理上海交通大学医学院附属瑞金医院陈名道教授审校）