一、神经生长因子（NGF）简介 
    神经生长因子（NGF）是一种多肽物质，60年代被分离提纯，它是由αβγ三种肽链以非共价键结合，接α₂βγ₂的比倒构成，其中β亚单位是神经生长因子（NGF）的活性区，是两条118十氨基酸残基的单链经非共价键结合而成的二聚体，分子量为27KD，等电点9.3，属碱性蛋白。神经生长因子（NGF）是一种靶组织衍生因子，主要存在于交感神经元、部分神经嵴来源感觉神经元所分布的靶区域内各种不同的细胞组织。根据神经生长因子（NGF）酶构法及NGF mRNA表达所测定的结果，发现在动物虹膜、心脏、氟下腺、脾脏及包膜、脑和神经节等组织均含有丰富的神经生长因子（NGF）。神经生长因子（NGF）在靶细胞产生后，与神经末梢的高亲和力受体结合，并一起内部化逆行转运至胞体，激活第二信息系统，发挥其生物学效应。 
    神经生长因子（NGF）的生物学活性主要是维持交感神经和感觉神经的生长发育及功能。给新生鼠注射神经生长因子（NGF）抗体，可以观察到交感神经细胞的数目、大小及蛋白含量均减少。若给母鼠注射神经生长因子（NGF）抗体，则可导致其子鼠在胚胎期背根神经节细晦的丢失，而无感觉神经生长。这分别被称之为交感神经和感觉神经的免疫切除术。提示神经生长因子（NGF）对交感神经和感觉神经的生长发育和结构功能维持是必不可少的。而给成年动物注射神经生长因子（NGF）抗体也可观察到交感神经节的异常，轴索数量减少35%，轴索外质萎缩20%。神经生长因子（NGF）还可诱导轴突发芽，决定轴突的伸长方向，并可稳定神经结构蛋白微管素的mRNA以对抗退变。此外神经生长因子（NGF）还有促进细胞分化及促进创伤愈合的作用。另有实验证实，剥夺新生动物交感神经的神经生长因子（NGF）支持，即可发生交感神经元的细胞凋亡，故推测神经生长因子（NGF）对神经细胞的内源性死亡程序可能有抑制作用。

二、糖尿病神经病变的特征 
    糖尿病外周神经系统的损害表现多种多样。最常见的类型是远端对称性多神经退行性病变，最早影响感觉和自主神经功能，运动神经受累程度较轻。组织学检查可见轴索减少和节段性脱髓鞘。最长的神经最易受累。尽管外周神经纤维的密度随年龄而降低，但糖尿病对这种退变却有加速作用。 
    在交感神经系统，有研究证实，慢性链脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠小肠系膜的神经，在超微结构方面显示轴索营养不良（NAD）。 
    糖尿病神经病变（DNP）最常受累的是感觉神经和交感神经，这恰与神经生长因子（NGF）作用的组织相吻合，提示了糖尿病神经病变（DNP）可能涉及神经生长因子（NGF）的作用障碍。但要确立神经生长因子（NGF）与糖尿病神经病变（DNP）之间的关系需要研究如下问题；①糖尿病动物模型和糖尿病患者中是否有神经生长因子（NGF）的缺乏或逆转运缺陷。②糖尿病时神经元是否有对神经生长因子（NGF）缺乏引起的基因表达缺陷。③这些糖尿病时的基因表达缺陷，能否被外源性投予神经生长因子（NGF）或刺激内源性神经生长因子（NGF）合成而校正。④ 应用神经生长因子（NGF）可否减轻以糖尿病神经病变（DNP）为特征的神经功能缺陷。近年来，围绕这些问题进行了大量的研究工作。

三、糖尿病神经病变时神经生长因子（NGF）的变化 
    1.神经生长因子（NGF）转运的改变；Jakobsen等检测了短期（3~5周）STZ糖尿病鼠对外源性神经生长因子（NGF）神经轴索转运的影响。结扎一侧坐骨神经，双侧足垫注射I125-NGF，通过测量不同时间I125-NGF在一侧坐骨神经结扎处及对侧腰背报神经节的积聚程度，以确定神经生长因子（NGF）的转运情况。结果显示糖尿病动物神经生长因子（NGF）的转运明显降低，特别是在积聚早期。糖尿病背根神经节神经生长因子（NGF）减少与以前形态学研究证实的糖尿病背根神经节萎缩相一致。 
    Sehmldt等着重观察了STZ糖尿病鼠肠系膜神经NAD的发生，他们检测了静脉注射I125-NGF在交感神经系统的转运，发现回肠系膜交感神经I125-NGF转运降低，但在颈上神经节未发现类似的改变。将标记的神经生长因子（NGF）注射到眼前房，神经生长因子（NGF）到同侧颈上神经节的转运在糖尿病动物也未发现改变。可见神经生长因子（NGF）的转运缺陷选挥性地发生于分布在营养性管道的神经节，并可发展为NAD。 
    2.神经生长因子（NGF）含量的变化：Hellweg等口用改良双点酶标法测定了STZ-DM 大鼠在不同病程期，神经生长因子（NGF）敏感神经元及其支配的靶器官内源性神经生长因子（NGF）水平的变化。结果显示，在糖尿病诱发后不久，交感神经支配的一些靶器官神经生长因子（NGF）含量约下降56%。虹膜在2周时短暂下降，心室在12~24周，而下颌腺在糖尿病仅3天即呈永久性下降，这些均是产生神经生长因子（NGF）的组织。从神经生长因子（NGF）下降在不同时间点分析。提示糖尿病 状态下，神经生长因子（NGF）产生的障碍在各受累器官并不一致。在神经组织内也发现了神经生长因子（NGF）水平的降低，如坐骨神经、颈上神经节。 
    Faradji等测定了l8倒糖尿病神经病变（DNP）患者血浆中神经生长因子（NGF）水平。与9倒健康对照者相比。糖尿病神经病变（DNP）患者血中神经生长因子（NGF）水平明显降低。 
    3.神经生长因子（NGF）基因表达及受体的变化：实验性糖尿病鼠显示了靶组织NGF-mRNA表达的减少，而且那些依赖神经生长因子（NGF）的神经元基因表达也降低，后者可被外源性地投予神经生长因子（NGF）所校正。随着糖尿病病程的进展。在不同的组织NGF-mRNA进行性下降，小腿肌肉和坐骨神经在糖尿病早期（4周）即显示了降低。 
    Hellweg等研究了STZ糖尿病鼠2个月后坐骨神经NGF受体（NGFR）及其受体饱和度（N/R比率）的变化，结果未发现糖尿病 组NGFR含量的异常，但N/R却下降了45%。显示了NGFR饱和度和神经生长因子（NGF）逆转运的数量在糖尿病时与血糖呈负相关，提示NGFR在糖尿病神经病变（DNP）模型的表达是正常的，受体饱和度的降低可能反应了外周神经生长因子（NGF）合成的减少。 
    人体实验也发现，在糖尿病神经病变患者中，血和尿中低亲和力的神经生长因子（NGF）受体浓度增高，且在雪旺氏细胞这种低杂和力受体的免疫活性也升高。低杂和力受体被认为是一种阻断受体。其可使神经生长因子（NGF）以最低限度转运而影响神经生长因子（NGF）作用的发挥。还有实验表明，低杂和力的神经生长因子（NGF）受体，与肿瘤坏死因子受体（NTFR I、NTFRI）、人类细胞表面抗原Fas（apo-1）和β细胞抗原CD40等有相似的功能，当其未与神经生长因子（NGF）或抗体结合时，可诱导神经细胞的凋亡。这可以解释一些神经细胞生存对神经生长因子（NGF）的依赖，提示高血糖可能通过降低靶组织神经生长因子（NGF）的合成及受体亲和力而影响糖尿病神经病变（DNP）的发生与发展。

四、糖尿病神经病变（DNP）时神经生长因子（NGF）变化的可能机理 
    神经生长因子（NGF）在糖尿病不同组织中下降的原因还不甚清楚，目前提出的可能机理有： 
    1.自身免疫：胰岛素和神经生长因子（NGF）在结构和功能上的部分相似性，提示了自身免疫的可能，即胰岛素自身抗体可通过交叉免疫反应作用于神经生长因子（NGF）。在一些伴有严重自主神经病变的尸检中发现，其交感神经有炎细胞浸润支持这一推测。zonone等用ELISA方法研究了20倒自主神经功能检查异常的长期Ⅰ型糖尿病患者血浆神经生长因子（NGF）抗体，与9倒无并发症的I型糖尿病和10例健康者对照，结果各组之间未发现神经生长因子（NGF）抗体的明显不同。仅在1例患者中检测出了高水平的神经生长因子（NGF）抗体，而他却无神经病变的证据。是否自身抗体存在于神经病变之前，是神经病变的先导，还有待研究。但自身免疫说尚不能解释I型糖尿病患者的糖尿病神经病变（DNP）。 
    2.肾上腺素能神经受损 有实验发现刺激肾上腺素能受体，对神经生长因子（NGF）的合成和释放有上调作用。体外培养发现，刺激平滑肌细胞收缩可增加神经生长因子（NGF）的合成。还证实神经生长因子（NGF）水平与交感神经的分布密度相关，去极化刺激增加培养的鼠海马神经元NGF mRNA表达，提示脉冲式的神经活动可能影响靶器官神经生长因子（NGF）的合成和分泌。对大鼠心脏观察到的神经生长因子（NGF）水平降低与以往报告的糖尿病病程中肾上腺素水平的变化太略一致，也提示了肾上腺素含量与靶器官内源性神经生长因子（NGF）水平相关。 
    3.活性维生素D缺乏 维生素D的代谢可能参与神经生长因子（NGF）的调节。已知1，25双羟维生素D2在体外可诱导NGF mRNA的表达，而糖尿病鼠血中双羟维生素D3的含量降低，且皮质醇水平增高。当把纤维母细胞样的L929细胞暴露于与糖尿病鼠血浆皮质醇、双羟维生素D3相似的浓度时，发现了NGF mRNA 的降低。 
    4.胰岛素和血糖的影响：低胰岛素和/或高血糖水平有可能直接影响神经生长因子（NGF），下颌腺在高血糖仅3天神经生长因子（NGF）即开始降低，而神经生长因子（NGF）在下颌腺、颈上神经节及坐骨神经的降低，可被胰岛移植或胰岛素治疗所改普或预防。

五、神经生长因子（NGF）对糖尿病神经病变（DNP）的防治作用 
    神经生长因子（NGF）已开始在神经系统多种疾病的临床中得到应用，如脊髓损伤、外周神经损伤、化疗药所致的神经损伤等，但对神经生长因子（NGF）在糖尿病神经病变（DNP）中的防治作用还仅限于动物观寨。
P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）是感觉神经升质，又称肚递质。Smgp等将STZ 糖尿病鼠和遗传性糖尿病 鼠的背根神经节神经（感觉神经的集合部位）在体外培养一周后。用免疫细胞化学的方法分析，发现两组糖尿病 背根神经节SP和CGRP的免疫反应率均低于正常对照组I而投予神经生长因子（NGF）后可使免疫反应率恢复正常，并呈剂量依赖性。 
    Apfel等给糖尿病 鼠外源注射神经生长因子（NGF），预防了背根神经节SP和CGRP的降低。摇尾试验（一种鼠对热刺激反应的试验）也显示，投予神经生长因子（NGF）后预防了热痛阈的增高，但未能改善延长了的尾神经诱发电位的潜伏期。 
    Harnrnes等在早期糖尿病鼠发现了视网膜神经节细胞和Mu1ler细胞发生细胞凋亡的证据，而投用神经生长因子（NGF）有效地预防了这些细胞的凋亡。 
    4-甲基苯酚（4-methlycatechol，4-MC）是一种儿茶酚胺衍生物，在体外及体内都显示有对神经生长因子（NGF）合成的促进作用。Hanaoka等给STZ 糖尿病 鼠投用4-MC后观察了坐骨神经神经生长因子（NGF）含量、运动神经传导速度及平均有髓神经直径的变化。在糖尿病8周时，上述三项指标均下降，但当STZ诱导糖尿病 后投予4-MC，较未治疗组相比，三项指标均见明显改善。提示4-MC可能通过促进内源性神经生长因子（NGF）合成的作用而预防糖尿病神经病变（DNP）。 

    综上所述，神经生长因子（NGF）在糖尿病神经病变（DNP）发病机制及防治中的作用已初见端倪。神经生长因子（NGF）的缺乏和转运异常参与糖尿病神经病变（DNP）的发病过程已基本成为共识。但其在病因学中的地位尚难评价，因为糖尿病神经病变（DNP）有多种类型的神经损害，每一种可能都有其各自的病原学机制，而多种机制相互作用、相互影响，则可能产生不同类型的临床或实验性糖尿病神经病变（DNP）。糖尿病时神经的血供、山梨醇旁路、肌醇耗竭、蛋白非酶糖化等多种生理生化改变均已证实在糖尿病神经病变（DNP）的发病机制中起作用，而神经生长因子（NGF）的缺乏可能仅是其中的一环。不过无论神经生长因子（NGF）在糖尿病神经病变（DNP）病原学中的地位如何，就其对神经的营养、再生、修复及功能维持作用而言，都可能为糖尿病神经病变（DNP）的预防和治疗开辟一条新的途径。