调经祛斑胶囊具有补气养血、调经祛斑的功能，用于治疗月经不调、黄褐斑，是中国人民解放军第四军医大学和杨凌科森生物医药有限公司共同研制的中药新药。由中国中医研究院广安门医院、北京中医药大学附属东直门医院对其治疗月经不调(月经后期)伴黄褐斑(气血两亏证)的临床疗效及安全性进行了Ⅲ期临床试验，现将结果报道如下。 

   1 临床资料 2OO2-08～2003-02来自中国中医研究院和北京中医药大学东直门医院的患者共180例。采用按中心分层随机、双盲模拟、阳性药平行对照、多中心设计方法。试验组120例(少入组9例)，对照组60例(少入组3例，脱落3例)。由2个试验中心协同完成，每中心90例病例，一般资料见表1（略）。诊断标准：采用《皮肤病学》、《实用中医外科学》 制定的黄褐斑诊断及中华人民共和国卫生部《中药新药临床研究指导原则》(第一辑)制定的月经不调(月经后期)诊断及气血两亏证辨证标准。入选标准：符合黄褐斑西医诊断、月经不调(月经后期)诊断、气血两亏证中医辨证、月经延后天数小于两个月、年龄在18～45岁、签署知情同意书。排除标准：阿狄森氏病、雀斑、瑞尔氏黑变病、Crivatte皮肤异色病、盘状红斑狼疮、老年斑等色素性疾病；由避孕药引起的黄褐斑；子宫肌瘤等生殖器官器质性病变引起的月经不调、有过敏史者；合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；妊娠、准备妊娠、哺乳期妇女。 

   2 方法

    2.1 治疗方法 试验组：调经祛斑胶囊(由杨凌科森生物医药有限公司提供，规格：0.3g／粒，批号：010328)口服。每次3粒，每日3次(有一次为模拟药)，早、中、晚服用；对照组：八珍益母胶囊(江西南昌桑海制药厂生产，规格0.28g/粒，批号：010103)口服。每次3粒，每日3次，早、中、晚服用。月经干净后第1天开始服药，连服2个月，显效以上病例随访3个月。试验期间禁用一切与试验药物效用相同的中西药品。

    2.2 观察方法及指标

    (1)安全性指标：全身反应、血、尿、便常规，心(心电图)、肝(GPT)、肾(BUN)功能检查。

    (2)诊断性指标：妇科检查、B超。

    (3)疗效指标：

     ①主要指标：黄褐斑总评分(黄褐斑面积和颜色评分)、月经总评分(周期、色、质3项评分之和)、月经延后天数和证候总分；

     ② 次要指标：黄褐斑固定病变部位拍照，经色、经质评分，各单项评分，综合疗效。其中，综合疗效判断以研究者的判断为准。主要评价时点为治疗期结束(第2个月月经周期)，次要评价时点为停药后第3个月经周期(月经不调显效以上者)。综合疗效仅在治疗结束时进行评价。

    (4)不良事件。

    2.3 统计学方法 (1)统计分析人群：采用nTr(Intent-to-treat)和PP(per-protocol population)人群。(2)统计分析方法：定量指标采用t检验(如不符合正态分布，采用非参数分析)，分类指标采用Wilcoxon秩和检验。其中，对月经总评分、月经延后天数采用协方差分析方法比较两组治疗结束时的得分值，模型中以基线得分为协变量，考虑分组、中心的作用以及二者的交互作用。 

   3 结果

    3.1 疗效标准

    3.1.1 黄褐斑疗效评定标准 痊愈：治疗后黄褐斑消失；显效：治疗后黄褐斑面积减小，颜色减轻，50％≤黄褐斑面积与颜色积分比；有效：治疗后黄褐斑面积减小，颜色减轻，20％≤黄褐斑面积与颜色积分比<50％；无效：治疗后黄褐斑未见明显改善，黄褐斑面积与颜色积分比<20％。

    3.1.2 月经不调疗效评定标准 痊愈：治疗后月经周期恢复正常，月经周期、经色、经质总积分比≥90％，停药3个月经周期未复发；显效：治疗后月经周期恢复到(28±7)天，70％≤月经周期、经色、经质总积分比<90％，停药3个月经周期未复发；有效：治疗后月经周期较治疗前改善，30％≤月经周期、经色、经质总积分比<70％；无效：治疗后月经周期无改善，月经周期、经色、经质总积分比<30％。

    3.1.3 气血两亏证疗效评定标准 痊愈：气血两亏证症状积分比≥90％；显效：70％≤气血两亏证症状积分比<90％；有效：30％≤气血两亏证症状积分比<70％；无效：气血两亏证症状积分比<30％。

    3.2 综合疗效评定结果 见表2（略）。

    3.3 主要指标的变化 见表3（略）。

    3.4 月经不调疗效与黄褐斑疗效的相关性 见表4（略）。

    3.5 安全性评价

    (1)不良事件发生情况：试验组和对照组均有1例不良反应发生，试验组为腹泻，对照组为经期鼻腔出血。试验组腹泻停药后自行缓解，未予处理。我们分析调经祛斑胶囊处方中当归、枸杞均有一定的润肠通便作用，虽有黄芪、党参健脾益气，但对脾虚便溏者仍应提醒注意。

    (2)治疗前后两组实验室指标未见有临床意义变化的异常。

    4 讨论

    黄褐斑，古人称为“黧黑斑”、“面尘”，其发病与肝、脾、肾关系密切，气血不能上荣于面为主要病机。临床常见由气血亏虚、血滞不畅而致，并常伴有月经不调，与体内雌、孕激素水平有一定相关性。调经祛斑胶囊由黄芪、当归、丹参等组成，具有补气养血活血作用。其药效学研究表明：对大鼠卵巢、子宫内膜、阴道细胞及雌激素有明显调节作用；对实验家兔在体子宫收缩有显著的抑制作用；对痛经样动物模型有显著的镇静止痛作用；能抑制多种微粒体过氧化激发模型系统的自由基生成作用；可显著改善小白鼠微循环，抑制过氧化和自由基损伤，改善血液流变学指标。

    本文观察结果显示调经祛斑胶囊和八珍益母胶囊在治疗月经不调、气血两亏证侯方面差异无显著性，P>0.05；在治疗黄褐斑方面差异有显著性，P<0.05，说明调经祛斑胶囊治疗黄褐斑疗效优于八珍益母胶囊。

    疗效稳定性评价分析显示：

    (1)黄褐斑面积和颜色：随访3个月经周期，试验组和对照组差异有显著性，P<0.05；

    (2)月经不调疗效：随访3个月经周期，治疗组和对照组差异无显著性，P>0.05；

    (3)中医证侯疗效：随访3个月经周期，治疗组和对照组差异无显著性，P>0.05；月经不调疗效与黄褐斑疗效关联性分析，相关系数=0.4532，P=0.0001，两者有一定的关联性。

    调经祛斑胶囊治疗月经不调伴黄褐斑(月经后期、气血两亏证)疗效可靠，其祛斑疗效肯定，愈显率高；调经疗效与八珍益母胶囊相同；能明显改善气血两亏证侯，且无明显不良反应。安全性好。