Rapivab是第一个神经氨酸酶抑制剂被批准为静脉(IV)给药
2014年12月22日，美国FDA批准了帕拉米韦（Rapivab）用于治疗成年流感患者。帕拉米韦是第一种获批准通过静脉注射给药的神经氨酸苷酶抑制剂，也是FDA批准的第三种神经氨酸苷酶抑制剂类抗流感药物。
FDA药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说：“Rapivab是被FDA批准治疗流感感染的第三个神经氨酸酶抑制剂，但第一个作为一个IV制剂被批准，” “一个单剂量的可供利用，静脉选择为治疗急性无并发症流感允许卫生保健专业人员和患者有根据一个个体患者需求的选择。”
RAPIVAB™(帕拉米韦[peramivir]注射液)，为静脉使用
美国初次批准：[2014]
适应证和用途
RAPIVAB是一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂适用为在18岁和以上急性无并发症流感曾有症状不超过2天患者的治疗。(1)
使用的限制：
⑴ 疗效根据主要流感病毒类型是流感A 临床试验；纳入流感 B病毒被感染受试者数量有限。
⑵ 当决定是否使用时考虑对流感药物敏感性模式和治疗效应可得到的信息。(1)
⑶ 有严重流感需要住院患者中的疗效未能确定。(1)
剂量和给药方法
⑴流感症状发作2天内给予单剂量。(2.1)
⑵推荐剂量是600 mg，通过最小历时14分钟静脉输注给予。(2.1)
⑶肾受损：对有肌酐清除率30-49 mL/min患者推荐剂量是200 mg和对有肌酐清除率10-29 mL/min患者推荐剂量100 mg(2.2)
⑷血液透析： 透析后给予。(2.2)
⑸RAPIVAB给予前必须被稀释。(2.3)
⑹对药物兼容性信息见完整处方资料。(2.4)
剂型和规格
注射液： 200 mg在 20 mL(10 mg/mL)在一次用小瓶内。(3)
禁忌证
无。
警告和注意事项
⑴用 RAPIVAB曾发生严重皮肤/超敏性反应例如Stevens-Johnson综合征和多形性红斑。(5.1)
⑵神经精神事件：有流感患者在其疾病早期可能处在幻觉，谵妄和异常行为风险增加。监视异常行为的体征。(5.2)
不良反应
最常见不良反应(发生率>2%)是腹泻。(6)
报告怀疑不良反应，联系BioCryst制药公司电话1-844-273-2327或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
活减毒流感疫苗(LAIV)，鼻内：或给予RAPIVAB前2周内或后48小时避免使用LAIV，除非医药上指示。(7.1)
特殊人群中使用
⑴妊娠：如获益胜过风险使用。(8.1)
⑵哺乳母亲： 当给予哺乳妇女应谨慎对待。(8.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
RAPIVAB适用为18岁和以上曾有症状不超过2天患者急性无并发症流感的治疗。
适宜的限制：
●RAPIVAB的疗效是根据天然发生流感临床试验其中主要流感感染是流感A病毒；被纳入感染有流感B病毒受试者数量有限。
● 流感病毒随时间变化。耐药性取代的出现可能减低药物有效性。其他因子(例如，病毒毒力的变化)也可能减低抗病毒药临床获益。当决定是否使用RAPIVAB时，处方者应考虑对流感药敏感性模式和治疗效应可得到的信息[见微生物学(12.4)]。
●在有严重流感需要住院患者不能确定RAPIVAB的疗效[见临床研究(14.2)]。
2 剂量给药和方法
2.1 在急性无并发症流感中剂量
在流感的症状开始2天内给予RAPIVAB。
在18岁或以上有急性无并发症流感成年患者RAPIVAB的推荐剂量是单次600 mg剂量，通过静脉输注给予共15至30分钟。.
2.2 有肾受损患者中给药
当RAPIVAB被给予至有肾功能不全受试者观察到药物暴露显著增加[见临床药理学(12.3)]。因此，对有基线肌酐清除率低于50 mL/min患者应用表1内建议减低RAPIVAB剂量。在有肌酐清除率50 mL/min或更高患者中对单次给予RAPIVAB无需调整剂量[见临床药理学(12.3)]。

在有慢性肾受损维持用血液透析患者，应根据肾功能调整剂量透析后RAPIVAB给予(表1)[见临床药理学(12.3)]。
 2.3 为静脉输注RAPIVAB的制备
RAPIVAB的制备期间用无菌术预防不慎微生物污染。在溶液不存在防腐剂或抑菌剂。
遵循下面步骤制备RAPIVAB的稀释溶液：
(a) 如瓶上打开封闭丢失或丢失不要使用。
(b) 给药前肉眼观察颗粒物质或变色。
(c) 稀释一个适当剂量的RAPIVAB 10 mg/mL溶液在0.9%或0.45%氯化钠，5%葡萄糖或乳酸林格氏液至最大容积100 mL [见剂量和给药方法(2)]。
(d) 通过静脉输注历时15至30分钟给予已稀释溶液。
(e) 24小时后遗弃任何未使用已稀释RAPIVAB溶液。
一旦已制备已稀释RAPIVAB溶液，立即给予或贮存在冰箱条件下(2°至8°C或36°至46°F)至24小时。如冰箱保存，让已稀释RAPIVAB溶液达到室温然后立即给予。
2.4 药物兼容性
RAPIVAB注射液与0.9%或0.45%氯化钠，5%葡萄糖，或乳酸林格氏液兼容，不要与其他静脉药物混合或共-输注RAPIVAB。
RAPIVAB注射液与给药常用材料兼容例如聚氯乙烯(PVC)袋和无PVC袋，聚丙烯注射器，和聚乙烯管。
3 剂型和规格
每小瓶RAPIVAB注射液含200 mg每20 mL(10 mg每mL)作为清澈，无色溶液[见如何供应/贮存和处置(16)]。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 严重皮肤/超敏性反应
在临床研究和在上市后经验中曾报道用RAPIVAB严重皮肤反应，包括多形性红斑罕见病例；在上市后经验用RAPIVAB曾报道Stevens-Johnson综合征。如发生严重皮肤反应或怀疑应开始适当治疗。
5.2 神经精神事件
流感可能伴随各种神经学和行为症状可能包括事件例如幻觉，谵妄，和异常行为，在有些病例中导致致命性结局。这些事件可能发生在脑炎或脑病变情况中单在无并发症流感同样可能发生。
曾有上市后报道(来自日本)谵妄和异常行为导致接受神经氨酸酶抑制剂，包括RAPIVAB有流感患者受伤。因为临床实践期间这些事件被自愿地报告，不可能做频数估计值，但它们似乎是不常见。主要在儿童患者中这些事件报道和往往有突然发作和迅速解决。尚未确定RAPIVAB对这些事件的贡献。有流感患者应被密切监视异常行为体征。
5.3 细菌感染的风险
对RAPIVAB的疗效没有证据除流感病毒外没有任何疾病引起。严重细菌感染可能开始有流感-样症状或可能与之共存或流感过程期间发生作为合并症。RAPIVAB未显示预防这类合并症。处方者应警戒继发细菌性感染和当适当时用抗菌素治疗。
6 不良反应
在说明书其他节讨论以下不良反应：
●严重皮肤和超敏性反应[见警告和注意事项(5.1)]
●神经精神事件[见警告和注意事项(5.2)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在五项随机化，双盲，对照试验，1,399例有急性无并发症流感受试者接受一个单剂量RAPIVAB，静脉或肌肉内给予，剂量至600 mg。在664例接受 RAPIVAB 600 mg受试者中(静脉或肌肉内)，最常观察到不良反应是腹泻，发生在率8%相比接受安慰剂受试者7%。无受试者接受RAPIVAB 600 mg经受一种严重不良事件和因为某种不良反应终止研究低于1%。
在表2中列出临床意义实验室异常(DAIDS级别2-4)在用RAPIVAB600 mg治疗受试者(静脉或肌肉内)发生比安慰剂更频。只包括发生≥2%事件。

在有严重流感需要住院受试者亚组中用RAPIVAB 600 mg作为单药治疗(N=101)也报道当与安慰剂比较用RAPIVAB以下不良反应更频：便秘(4%相比2%)，失眠(3%相比0%)，AST 增加(3%相比2%)，和高血压(2%相比0%)。
6.2 上市后经验
在日本RAPIVAB的批准后使用期间曾被鉴定以下另外不良反应。因为上市后反应是自愿地来自大小不确定人群，它总是不可能可靠地估算它们的频数或确定与药物暴露因果相互关系。
皮肤学： Stevens-Johnson综合征，剥脱性皮炎，皮疹[见警告和注意事项(5.1)]
精神： 异常行为，幻觉[见警告和注意事项(5.2)]
7 药物相互作用
本节描述与RAPIVAB临床上相关药物相互作用。在说明书其他处描述药物-药物相互作用研究[见临床药理学(12.3)]。
7.1 流感疫苗
可以在相对于RAPIVAB使用的任何时间给予灭活流感疫苗。对活减毒流感疫苗(LAIV)，抗病毒药可能抑制病毒复制和因此可能减低疫苗疗效。未曾评价RAPIVAB与LAIV鼻内同时使用。因为这些两种产品间干扰的潜在可能，RAPIVAB的给予前2周内或后48小时避免使用LAIV除非医疗上指示。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中没有RAPIVAB的适当和对症照良好试验。因为动物生殖研究是总不能预测人暴露，而在动物研究这曾显示帕拉米韦跨越胎盘，只有明确需求才应使用RAPIVAB。
动物数据
在大鼠和兔中曾进行生殖毒性研究，在大鼠中， toxicities were observed when was given 通过静脉推注给予RAPIVAB最大可行剂量600 mg/kg，未观察到无治疗-相关母体和胎畜毒性代表暴露在人推荐剂量时约8-倍。但是，当RAPIVAB被通过连续静脉输注给予，观察到减低肾乳头和扩张的输尿管胎畜异常。在无-观察到-不良-效应水平(NOAEL)暴露是在人推荐剂量 0.8-倍。在兔中，观察到母兔毒性(食物耗量和体重减低，肾毒性)和发育毒性(流产或早产)。在兔中在NOAEL暴露是人推荐剂量8-倍。
8.3 哺乳母亲
未曾在哺乳母亲中研究RAPIVAB。不知道RAPIVAB是否排泄在人乳汁中。哺乳喂养发育和健康获益应与母亲临床对RAPIVAB需要一起考虑和对哺乳喂养儿童来自药物任何潜在不良效应或来自患病母亲情况。
在大鼠中研究显示RAPIVAB被排泄在乳汁在水平低于母体血浆药物浓度与水平(AUC)约0.5-倍在母体血浓度。
8.4 儿童使用
尚未确定在小于18岁儿童患者中安全性和有效性。
在日本进行的单臂试验中，117例有无并发症流感儿童受试者年龄从28天至16岁被用单剂量RAPIVAB 10 mg/kg治疗。最频繁临床和实验室不良事件包括嗜中性计数减低，腹泻，和呕吐。
8.5 老年人使用
RAPIVAB临床试验未包括充分数量年龄65和以上受试者不能确定他们反应是否不同于较年轻受试者。其他报道的临床经验没有鉴定在老年和较年轻受试者间暴露中差别[见临床药理学(12.3)]。
8.6 有受损肾功能患者
对有肌酐清除率低于50 mL/min患者建议一个减低剂量的RAPIVAB[见剂量和给药方法(2.2)，临床药理学(12.3)]。对有肌酐清除率50 mL/min或更高患者单次给予RAPIVAB无需调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)，临床药理学(12.3)]。
在有慢性肾受损用血液透析维持患者中，应根据肾功能调整剂量后在透析后给予RAPIVAB [见剂量和给药方法(2.2)，临床药理学(12.3)]。
8.7 有严重流感需要住院患者
在有严重流感需要住院患者中RAPIVAB的使用未显示提供获益[见适应证和用途(1)和临床研究(14.2)]。
10 药物过量
没有急性药物过量用RAPIVAB人的经验。用RAPIVAB药物过量的治疗应由一般支持性措施组成包括监视关键性体征和患者临床状态的观察。对用RAPIVAB过量没有特异性抗毒药。
RAPIVAB是通过肾排泄清除和通过血液透析可被清除。
11 一般描述
RAPIVAB(帕拉米韦)是一个流感病毒神经氨酸酶抑制剂。化学名是(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(acetylamino)-2-ethylbutyl]-4-(carbamimidoylamino)-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid，trihydrate。化学式是C15H28N4O4 ∙ 3H2O，代表分子量382.45。分子结构如下：

RAPIVAB注射液是清澈，无色，无菌，等张溶液(200 mg每20 mL)在玻璃小瓶适配有橡皮塞子和皇家蓝易拉密封。每mL含10 mg帕拉米韦(在无水基础上)在0.9%氯化钠溶液中。可用氢氧化钠，USP和/或盐酸，USP调整pH。pH是5.5 – 8.5。
12 临床药理学
12.1 作用机制
帕拉米韦是一种抗病毒药对流感病毒有活性[见微生物学(12.4)].
12.2 心脏电生理
在两倍最大推荐剂量，RAPIVAB不延长QTc间隔至任何临床上相关程度。
12.3 药代动力学
在成年1期试验中评价RAPIVAB的药代动力学。RAPIVAB静脉给予后(推荐剂量的0.17至2倍)药代动力学参数显示剂量和暴露参数(Cmax和AUC)间线性相互关系。
历时30分钟静脉给予单剂量RAPIVAB 600 mg后，在输注结束时达到最高血清浓度(Cmax)46,800 ng/mL(46.8 μg/mL)。AUC0-∞值为102,700 ng•hr/mL。
分布
帕拉米韦与人血浆蛋白体外的结合低于30%。
根据一项群体药代动力学分析，中央分布容积是12.56 L。
代谢和消除
帕拉米韦不是对CYP酶一种底物，不影响葡萄糖醛酸化，而且不是P-糖蛋白介导转运的底物或抑制剂。
在人中帕拉米韦不显著地被代谢。
静脉作为单剂量给予健康受试者600 mg后RAPIVAB的消除半衰期是约20小时。RAPIVAB的主要消除途径是通过肾脏。肾清除未变化帕拉米韦占总清除约90%。在多次剂量后观察到积蓄可忽略，或每天一次或两次，共至10天。.
特殊人群
种族：帕拉米韦的药代动力学是主要地在高加索人和亚洲人中评价。根据一项群体药代动力学分析包括种族作为协变量，分布容积是依赖于体重和亚洲种族。无需根据体重或亚洲种族调整。
性别：男性和女性受试者帕拉米韦药代动力学相似。
老年患者：在老年受试者中帕拉米韦药代动力学与非老年受试者相似。在单次4 mg/kg IV剂量后在老年受试者当与年轻成年比较帕拉米韦的峰浓度是较高约10%(分别22,647相比20,490 ng/mL)。在稳态时老年与年轻成年比较在老年受试者暴露(AUC0-12)至帕拉米韦粗略地较高34% (分别61,572相比46,000 ng•hr/mL)。对老年患者无需调整剂量。
有受损的肾功能患者：在有各种程度肾受损受试者中进行一项试验。当与有正常肾功能同时队列比较时，观察到均数Cmax无变化(6受试者每队列). 但是，在有肌酐清除率50-79，30-49，和10-29 mL/min受试者中，在单次2 mg/kg IV剂量后均数AUC0-∞分别增加28%，302%，和412%。
血液透析是有效减低帕拉米韦的全身暴露73%至81%。
对有肌酐清除率低于50 mL/min患者建议RAPIVAB的减低剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。
有肝受损患者：尚未在有肝受损受试者中研究帕拉米韦的药代动力学。根据帕拉米韦的消除途径预计有肝受损患者对帕拉米韦的药代动力学无临床相关改变。
药物相互作用的评估
根据RAPIVAB已知的消除途径，和来自对体外研究数据RAPIVAB不诱导或抑制细胞色素P450表明涉及RAPIVAB与CYP介导其他药物相互作用潜能是低。
当RAPIVAB与口服金刚乙胺，奥司他韦，或含炔雌醇和左炔诺孕酮[levonorgestrel]口服避孕药；或当帕拉米韦IM与口服丙磺舒[probenecid]给予时无药物-药物相互作用的证据。
RAPIVAB是主要地通过肾小球过滤在尿中被清除。
12.4 微生物学
作用机制
帕拉米韦是一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，一种酶从被感染细胞浆膜释放病毒颗粒。在生化分析中帕拉米韦对流感A/H1N1病毒，流感A/H3N2病毒，和流感B病毒临床分离株的中位神经氨酸酶抑制性活性(IC50值)分别是0.16 nM(n=44; 范围0.01-1.77 nM)，0.13 nM(n=32; 范围0.05-11 nM)，和0.99 nM(n=39; 范围0.04-54.2 nM)。在一项神经氨酸酶分析用一个流感荧光标记的MUNANA底物。.
抗病毒活性
在细胞培养中测定帕拉米韦对实验室株和流感病毒的临床分离株的抗病毒活性。流感病毒在细胞培养中抑制作用所需帕拉米韦浓度依赖于所用分析方法和被测试病毒而变动。在细胞培养分析中帕拉米韦对流感A/H1N1病毒，A/H3N2病毒，和B病毒株中位50%有效浓度(EC50值)分别是2.6 nM(n=13; 范围0.09-21 nM)，0.08 nM(n=17；范围0.01-1.9 nM)和4.8 nM(n=11; 范围0.06-120 nM)。
尚未确定在细胞培养抗病毒活性，抑制性活性在神经氨酸酶分析，和在人中流感病毒复制抑制作用间相互关系。
耐药性
细胞培养：通过在细胞培养存在增加帕拉米韦浓度病毒系列传代，对帕拉米韦有减低敏感性流感A和B病毒分离株被恢复。通过在病毒神经氨酸酶或血凝素蛋白氨基酸取代可授予通过帕拉米韦流感病毒对抑制作用减低的敏感性(表3). 

体内：用帕拉米韦临床试验期间采集的临床分离株中观察到有氨基酸取代流感A和B病毒分离株伴随对帕拉米韦减低敏感性(表4)。在社区监控研究期间采样的病毒分离株也曾观察到氨基酸取代，它可能伴随对帕拉米韦减低敏感性(表4)。这个减低敏感性的临床影响不知道。

未曾接受RAPIVAB个体这曾观察到循环的季节性流感株表达神经氨酸酶耐药性相关取代. 处方者当决定是否使用RAPIVAB时应考虑从美国疾病控制中心CDC得到关于流感病毒药物敏感性模型和治疗效应信息。
交叉耐药性
在神经氨酸酶生化分析和细胞培养分析中观察到帕拉米韦，奥司他韦和扎那米韦间交叉-耐药性。在表5中总结氨基酸取代导致对帕拉米韦和或奥司他韦或扎那米韦敏感性减低。这个减低的敏感性的临床影响不知道。

没有单个氨基酸取代已被鉴定能赋予神经氨酸酶抑制剂类(帕拉米韦，奥司他韦，扎那米韦)和M2离子通道抑制剂类(金刚烷胺，金刚乙胺[rimantadine])间交叉-耐药性。但是，一个病毒可能携带某种神经氨酸酶抑制剂耐药性神经氨酸酶中相关取代和一个M2离子通道抑制剂耐药性在M2中相关取代和可能因此对两类抑制剂都是耐药。尚未确定表型交叉-耐药性评价的临床相关性。
免疫反应
未曾进行流感疫苗/帕拉米韦相互作用研究。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
尚未进行通过静脉注射帕拉米韦致癌性研究。但是，在Sprague-Dawley大鼠一项口服致癌性研究在药物暴露人临床上推荐剂量600 mg/day的0.2-至0.5-倍未观察到药物-相关肿瘤。
突变发生
在一组体外和体内试验包括Ames细菌回复突变试验，中国仓鼠卵巢热塞特畸变试验，和用静脉给予体内小鼠微核测试帕拉米韦不是致突变性或致染色体断裂。
生育力受损
在大鼠直至600 mg/kg/day，其中暴露是人在临床上推荐剂量约8-倍时帕拉米韦对交配或生育力没有影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
帕拉米韦在兔中致肾小管坏死和异常肾功能。毒性包括小管扩张和在皮质区有蛋白管型坏死，在皮质髓连接区域扩张小管有矿物质化，和多灶小管再生。兔似乎是对帕拉米韦肾毒性敏感种属，被注意到在人临床上推荐剂量暴露约2-至4-倍。
14 临床研究
14.1在成年急性无并发症流感
研究621是在日本进行的一项随机化，多中心，盲态试验评价单次静脉历时30分钟给药RAPIVAB 300 mg，RAPIVAB 600 mg，或安慰剂在18至65岁有急性无并发症流感受试者。受试者是合格的如他们有发热大于38°C(腋下)和对流感病毒迅速抗原测试阳性，伴随至少2个症状(咳嗽，鼻症状，咽喉痛，肌痛，寒战/出汗，全身乏力，疲乏，或头痛)。此外，所有被纳入受试者被允许服用退热药。
症状开始48小时内开始研究治疗。在试验中参加受试者被要求自身评估他们的流感症状为‘无’，‘轻’，‘中度’，或‘严重’每天2次。主要终点，至症状减轻时间，被定义为从研究药物开始直至24小时期其中所有七个流感的症状小时数(咳嗽，咽喉痛，鼻充血，头痛，发热，肌痛和疲乏)被或缺乏或存在在一个水平不大于轻度共至少21.5小时。
总体疗效人群，被确证流感受试者和给予研究药物组成，总共297例受试者。被纳入98例受试者在RAPIVAB 600 mg剂量组，均数年龄为34岁；55%为男性；34%为吸烟者；99%被感染流感A病毒和1%被感染有流感B病毒。在报告时多数受试者(53%)有流感疾病持续小于24小时。
总体而言，受试者接受RAPIVAB 600 mg比接受安慰剂经受他们组合流感症状中位21小时较快。中位至恢复正常温度时间(低于37°C)在600 mg组约比安慰剂为较快12小时。
感染流感B病毒被纳入受试者数不足确定在这个流感型RAPIVAB的疗效。
14.2 严重流感需要住院
在有严重流感需要住院患者不能确定RAPIVAB的疗效[见适应证和用途(1)].
在398有严重流感需要住院受试者中进行一项随机化，双盲，多中心，安慰剂-对照试验(研究301)。在这个试验中，症状开始的72小时内受试者被随机化接受RAPIVAB 600 mg每天共5天加标准医护与标准医护加安慰剂相比较。主要终点为至临床解决时间被定义为从研究治疗开始直至至少4 /5体征解决的时间(温度，氧饱和度，呼吸率，心率，或收缩血压)，维持共至少24小时。RAPIVAB加标准医护与单独标准医护比较不改善中位至临床解决时间。
16 如何供应/贮存和处置
RAPIVAB注射液是一种清澈，无色无菌，等张溶液。每个一次性使用小瓶含200 mg每20 mL(10 mg/mL)帕拉米韦在一个透明玻璃小瓶(NDC # 61364-181-01)。RAPIVAB注射液在纸盒供应含三个一次性小瓶(NDC # 61364-181-03).
贮存小瓶RAPIVAB注射液在原纸盒在20°至25°C(68°至77°F)。外出允许至15°至30°C(59°至 86°F)。
不要使用如瓶开口上密封破坏或丢失。
17 患者咨询资料
忠告患者以下：
●与RAPIVAB使用有严重皮肤反应风险。如发生皮肤反应患者应立即求医学关注[见警告和注意事项(5.1)]。
● 在有流感患者有神经精神事件风险。患者如他们接受RAPIVAB后经受异常行为的体征应与其医生联系[见警告和注意事项(5.2)]。