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唑来膦酸(密固达)新型骨质疏松症治疗药及其临床地位

2010-04-06 14:42:58 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：287 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 骨质疏松症作为最常见的代谢性骨病，会使骨变得脆、弱，进而提高骨折，尤其是椎骨、髋部、腕部、骨盆和上臂的骨折风险。美国国家卫生研究所估计，每2个50岁以上妇女中就将有1人在其余生中至少遭遇1次骨质 ...

骨质疏松症作为最常见的代谢性骨病，会使骨变得脆、弱，进而提高骨折，尤其是椎骨、髋部、腕部、骨盆和上臂的骨折风险。美国国家卫生研究所估计，每2个50岁以上妇女中就将有1人在其余生中至少遭遇1次骨质疏松性骨折，由此大大提高损伤率、病残率甚至死亡率。绝经后骨质疏松症在全球影响到2亿多人，而髋部骨折的后果要较其它位置的骨质疏松性骨折更为严重。有统计表明，在曾发生过1次髋部骨折人群中，85％的人在6个月后仍需帮助才能行走，近20％个体在可行走前需更长期护理；他们都还处于发生进一步骨折的高风险中，且约1/4的50岁以上患者可能在此后1年内死于骨折相关并发症。
    骨质疏松症也是影响老年男子健康的高发疾病，估计1/5的50岁以上男子会至少经历1次骨质疏松性骨折，其中髋部骨折足可危及生命，不仅可使患者此后发病率和死亡率提高，且骨折后死亡率比女性还高：在同等年龄条件下，髋部骨折男子在骨折后6个月内的死亡率几乎是女性患者的2倍。尽管骨质疏松症后果严重，但其可以双膦酸盐类药物等疗法给予治疗，由此有效减少骨质疏松性骨折风险。
    1 药物概况
    双膦酸盐类药物能通过改变破骨细胞活性及其功能而抑制骨再吸收并提高骨矿物密度，其中Novartis公司开发的唑来膦酸（密固达）(Zoledronic Acid/Aclas ，Reclast，密固达)除可在给药后迅速分布到骨组织之外，还因具对法呢基焦磷酸盐合成酶的高度亲和力及对骨矿物的强力亲和性，表现出作用强、显效快且作用时间长的重要特性。患者依从性是双膦酸盐类药物治疗成功的关键，但目前口服双膦酸盐类药物治疗的1年持续用药率仅在18％ ~78％，故新近获得欧美药政当局批准的以一年1次不少于15 min静脉内推注方式给药的唑来膦酸（密固达），在确保依从性、由此减少骨质疏松症相关骨折风险方面具有相当优势。
    唑来膦酸（密固达）为5 mg/100 mL溶液制剂，2007年8月首次获得美国FDA批准，目前在欧美的获准适应证已扩展到治疗绝经后妇女和处在骨折风险中的男子骨质疏松症，包括用于减少近期已发生过一次髋部骨折的绝经后妇女和男子的新临床骨折风险。患者在接受唑来膦酸（密固达）静脉内推注时应适当水化，尤其在当其还联用可能影响肾功能或引致脱水的药物时更需如此。接受治疗者也可按需服用钙剂和维生素D。唑来膦酸（密固达）用于老年或肝功能受损人群时不需剂量调整，但禁用于呈严重肾功能衰退(肌酸酐廓清率<4 ml/min)或伴低血钙症患者。
    2 临床研究
    一项名为“唑来膦酸（密固达）一年1次治疗的健康预后和发生率降低关键性骨折试验(the Health Outcomes and ReducedIncidence with Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal FractureTrial，HORIZON)”的重要研究提供了唑来膦酸（密固达）用于治疗绝经后妇女骨质疏松症的重要疗效数据。该大型研究共包括7 765例平均年龄为73岁(65~89岁)、T得分≤ -2.5或虽T得分≤-1.5，但曾发生椎骨骨折的绝经后妇女，她们在每日补充钙剂和维生素D的基础上再经随机指定分别在第0、12和24个月时各接受1次唑来膦酸（密固达）5 mg或安慰剂的治疗。
    研究的主要终点是3年间由临床和x射线放射学图像评价的新椎骨骨折和髋部骨折次数。结果发现，唑来膦酸（密固达）和安慰剂两组在第1年、第2年和第3年底止的新形态学椎骨骨折发生率分别为1.5％：3.7％、2.2％：7.7％和3.3％：10.9％(相对风险分别是0.40、0.29和0.30，P均<0.001)。唑来膦酸（密固达）和安慰剂两组在3年间的髋部骨折发生率分别为1.4％和2.5％(相对风险0.59，P＝0.002)，即唑来膦酸（密固达）治疗3年问能较安慰剂减少骨质疏松症妇女70％的椎骨骨折和41％的髋部骨折风险。
    研究还发现，唑来膦酸（密固达）治疗3年间显著提高了受试者的髋部、腰椎和股骨颈处的骨矿物密度，具体数值分别是提高6.0％、6.7％和5.1％。研究结果还显示，唑来膦酸（密固达）治疗可显著降低非椎骨骨折、任何临床骨折、多次椎骨骨折和身高降低的发生率。唑来膦酸（密固达）的耐受性很好，其治疗组患者在研究结束前中止治疗的比例(16％)与安慰剂组相当 (15％)。
    另一项在2 127例发生髋部骨折后拒绝继续使用口服双膦酸盐类药物的50岁以上男子(占全部受试者的24％)和女性患者中进行的名为“再发生骨折试验(RecurrentFracture Tria1)”也表明，唑来膦酸（密固达）一年1次给药能够提高骨矿物密度并降低新总骨折发生率和死亡率。
    这项中值随访期为1.9年的研究结果显示，相对于安慰剂，唑来膦酸（密固达）治疗能显著减少35％的新临床骨折发生率 (8.6％：13.9％，P＝0.001)，其中新椎骨和新非椎骨骨折风险分别降低46％ (1.7％：3.8％，P＝0.02)和27％ (7.6％：10.7％，P＝0.03)。新髋部骨折发生率亦见下降 (2.0％：3.5％)，但不具统计学显著性。唑来膦酸（密固达）和安慰剂两组的全原因死亡率分别为9.6％和13.3％(风险比为0.72，P=0.01)，即唑来膦酸（密固达）治疗患者的死亡风险较接受安慰剂者减少28％。
    3 副反应和安全性
    在HORIZON研究中，唑来膦酸（密固达）的给药后症状(发热、肌痛、流感样症状、头痛和关节痛)发生率较安慰剂组显著更高，其中患者在接受该药和安慰剂第1、2和3次静脉内推注后的副反应发生率分别为31.6％：6.2％、5.6％：2.1％和2.8％：1.1％，但这些症状通常发生于给药后的3 d内并大多会在随后3~4 d内自行缓解。唑来膦酸（密固达）治疗也与心房纤维性颤动有关(1.3％，安慰剂组是0.5％)，且这些病例多发生在给药30 d后。不过，在“再发生骨折试验”和其它唑来膦酸（密固达）研究中，唑来膦酸（密固达）和安慰剂两组间的心房纤维性颤动发生率却无差异。
    接受唑来膦酸（密固达）治疗者的肾功能改变更常见，但此现象呈一过性并在3年后与安慰剂组没有差异。唑来膦酸（密固达）和安慰剂两组中因副反应而中止治疗患者比例没有显著差异 (分别为2.1％和1.8％)。HORIZON研究还报告出现2例颌骨坏死病例，其中唑来膦酸（密固达）和安慰剂两组各有1例，但在 “再发生骨折试验”中未见此类病例。
    4 临床地位
    依从性是双膦酸盐类药物治疗骨质疏松症临床成功的关键。一项研究提示，口服双膦酸盐类药物治疗在1年后的患者依从性不到50％。为提高依从性，确保疗效，制药企业已开发出可每周甚至每月1次用药的口服双膦酸盐类药物给药方案。静脉内推注给药的唑来膦酸（密固达）因能以一年1次频率方便用药，故有望获得更好的依从性。唑来膦酸（密固达）一年1次静脉内推注治疗也已被临床证实对降低椎骨和非椎骨骨折风险均高度有效，它尤其适用于不能耐受或不能依从口服双膦酸盐类药物治疗，包括存在明显胃肠道副反应、难以记住用药时问、难以吞咽固体制剂和(或)不能在用药后直立30~60 min的那些骨质疏松症人群。
    唑来膦酸（密固达）不仅是迄今世界范围内获准治疗骨质疏松症的第一个和唯一一个一年1次用药物，而且也是目前已获欧美药政当局许可能在产品标签中标明能够提高所有骨质疏松症最常影响部位，包括髋部、腰椎及腕、臂、腿和肋骨等处骨强度，并减少这些部位骨质疏松性骨折风险及预防近期已发生过1次髋部骨折患者再发生新的临床骨折的第一个骨质疏松症治疗药物。当然，唑来膦酸（密固达）治疗也存在一些安全性顾虑，其中之一就是在HORIZON研究中意外发现它会显著提高心房纤维性颤动的风险。需指出的是，唑来膦酸（密固达）和心房纤维性颤动间的因果关系目前并未得到临床确认，同时在唑来膦酸（密固达）的其它主要研究中也未观察到有此严重副反应。唑来膦酸（密固达）治疗的另一潜在严重风险是颌骨坏死。后者作为一种罕见事件，在唑来膦酸（密固达）用于恶性肿瘤人群(治疗高血钙症等)时相对常见，但在用于治疗骨质疏松症的两项重要研究中却未见此副反应发生率提高。唑来膦酸（密固达）治疗还可致持续1~3 d的轻度流感样症状。对此，可用对乙酰氨基酚(paracetamo1)或布洛芬(ibuprofen)进行对症处理。
    5 结语
    总之，唑来膦酸（密固达）一年1次静脉内推注给药是一种安全、高效的骨质疏松症治疗新选择，将因给药方案简便而受到广大患者的欢迎，临床应用前景很好。另外，唑来膦酸（密固达）亦已在欧美等世界主要国家获准单剂治疗佩吉特氏骨疾，并在临床研究中被证实其疗效显著优于需每日服药、连服6个月的口服双膦酸盐类药物利塞膦酸钠(risedronate sodium/Actone1)。佩吉特氏骨疾是第二常见代谢性骨病，它在全球影响到近400万人。唑来膦酸（密固达）也具用于预防绝经后妇女骨质疏松症、治疗糖皮质激素诱导的男、女骨质疏松症和预防低骨质人群骨质丢失等用途的深厚潜力，有关临床研究正在进行之中。