Zusammensetzung
Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Stechampulle mit Infusionskonzentrat, 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4,264 mg Acidum Zoledronicum monohydricum).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren und bei multiplem Myelom in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie.
Behandlung der malignen Hyperkalzämie (HCM), definiert als albuminkorrigiertes Serum-Kalzium (cCa) >12,0 mg/dl (3,0 mmol/l).
Dosierung/Anwendung
Zometa darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln in nicht weniger als 15 min verabreicht werden.
Dosierung bei Erwachsenen und älteren Patienten
Die empfohlene Dosis beträgt 4 mg Zoledronsäure. Das Zometa-Infusionskonzentrat (4 mg/5 ml) wird mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiterverdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht. Die Dauer der Infusion darf nicht weniger als 15 min betragen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Vor der Gabe von Zometa muss der Flüssigkeitsstatus des Patienten kontrolliert werden. Eine Flüssigkeitszufuhr sollte dem klinischen Zustand entsprechend erfolgen.
Bei maligner Hyperkalzämie (albuminkorrigierter Serumkalziumspiegel ≥3,0 mmol/l oder 12 mg/dl) sollte eine einmalige Infusion verabreicht werden.
Bei Knochenmetastasen und multiplem Myelom sollte Zometa alle 3–4 Wochen verabreicht werden. Die Patienten sollten zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Die Behandlung mit Zometa von Patienten mit maligner Hyperkalzämie (HCM) und schwerer Niereninsuffizienz sollte nur nach einer Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei HCM-Patienten mit einem Serum-Kreatinin <400 µmol/l oder <4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Bei Beginn der Zometa Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom oder mit Knochenmetastasen solider Tumoren mit Zometa, sollten die Serum-Kreatinin-Werte und die Kreatinin-Clearance (CLcr) bestimmt werden. CLcr wird aufgrund des Serum-Kreatinin-Wertes mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel berechnet. Zometa wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) vor Beginn der Therapie nicht empfohlen. In klinischen Studien mit Zometa wurden Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Wert von >265 µmol/l oder >3,0 mg/dl ausgeschlossen.
Bei Patienten mit Knochenmetastasen und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–60 ml/min) vor Beginn der Behandlung werden die folgenden Zometadosierungen empfohlen:
Bei CLcr <30 ml/min wird eine Behandlung mit Zometa nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; bei CLcr 50–60 ml/min, 3,5 mg; bei CLcr 40–49 ml/min, 3,3 mg und bei CLcr 30–39 ml/min 3,0 mg.
Die Dosierungen wurden unter der Annahme einer Ziel AUC von 0,66 (mg × h/l) (CLcr= 75 ml/min) berechnet. Es wird erwartet, dass die reduzierten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen die gleichen AUC erreichen wie jene, die bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 75 ml/min gemessen werden.
Nach Beginn der Behandlung sollte der Serum-Kreatinin-Wert vor jeder Zometa-Dosis gemessen werden und die Behandlung unterbrochen werden, falls sich die Nierenfunktion verschlechtert.
In klinischen Studien war die Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert:
Bei normalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (<1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥0,5 mg/dl und bei abnormalem Serum-Kreatinin-Ausgangswert (>1,4 mg/dl) eine Erhöhung von ≥1,0 mg/dl.
Die Behandlung mit Zometa sollte erst dann erneut aufgenommen werden, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10% über dem Ausgangswert lagen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zometa sollte wieder in der gleichen Dosierung gegeben werden, wie vor dem Unterbruch der Therapie.
Dosierung bei Leberinsuffizienz
Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen keine klinischen Daten verfügbar sind, können für diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.
Pädiatrie
Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Zometa nicht untersucht.
Kontraindikationen
Zometa ist während Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»), bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Zoledronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einem der anderen Bestandteile von Zometa kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Allgemein
Vor der Applikation von Zometa muss eine adäquate Hydratation aller Patienten, einschliesslich Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung gewährleistet werden. Eine allfällige Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie sollte wirksam behandelt werden.
Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.
Die Serumspiegel von Albumin-korrigiertem Kalzium (s. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), Phosphat und Magnesium als auch das Serum-Kreatinin sollten nach Einleitung der Therapie mit Zometa sorgfältig überwacht werden.
Nach Schilddrüsenoperationen können die Patienten infolge eines relativen Hypoparathyreoidismus besonders anfällig für eine Hypokalzämie sein.
Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen oder mit Osteolyse bei multiplem Myelom ohne Hyperkalzämie sollten eine ausreichende Substitution von Kalcium und Vitamin D erhalten.
Bei Auftreten von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden. Patienten mit unbehandelter Hyperkalzämie haben im Allgemeinen eine gewisse Nierenfunktionsstörung, weshalb eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden sollte.
Zometa enthält den gleichen Wirkstoff wie Aclasta (Zoledronsäure) – Patienten, die mit Zometa behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Aclasta behandelt werden.
Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungs-Effekt nach 2–3 Monaten einsetzt.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit HCM, bei denen sich Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung ergeben, ist darauf zu achten, dass der potenzielle Nutzen einer weiteren Behandlung mit Zometa gegenüber möglichen Risiken überwiegt.
Wird Zometa über einen Zeitraum von weniger als 15 Minuten infundiert, ist das Risiko einer Kreatininerhöhung 2-fach erhöht. Die Infusionszeit sollte daher mindestens 15 Minuten dauern und dies sollte sorgfältig überwacht werden. Obwohl das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg über mindestens 15 min reduziert wird, kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion trotzdem auftreten. Es wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion mit Fortschreiten des Nierenversagens bis zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz nach einer einmaligen Dosis von Zometa berichtet.
Faktoren, welche die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sind unter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Zyklen von Zometa oder anderen Bisphosphonaten, sowie die Gabe nephrotoxischer Arzneimittel.
Die Serum-Kreatininwerte sollten vor jeder Zometa-Dosis gemessen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen werden bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn tiefere Zometadosen empfohlen. Die Zometa-Behandlung sollte mit derselben Dosis wie vor der Behandlungsunterbrechung wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte Zometa erst wieder verabreicht werden, wenn die Kreatininerhöhung weniger als 10% über dem Ausgangswert liegt. (s. «Dosierung/Anwendung»).
Bisphosphonate wurden mit Berichten über verminderte Nierenfunktion in Zusammenhang gebracht. Die Kreatininwerte sollten regelmässig kontrolliert werden: in klinischen Studien wurden bei Patienten mit Prostatakarzinom unter Behandlung mit Zometa bei 5,4% der Patienten, mit Placebo bei 1,3% der Patienten Kreatininerhöhungen Grad 3 beobachtet.
Der Gebrauch von Zometa bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist nicht empfohlen, da es limitierte klinische Sicherheits- und pharmakokinetische Daten in dieser Population gibt, und es besteht ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten, die mit Bisphosphonaten, einschliessliche Zometa, behandelt werden. In klinischen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Serum-Kreatinin Ausgangswert ≥400 µmol/l oder ≥4,5 mg/dl. In pharmakokinetsichen Studien wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung definiert als jene mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert <30 ml/min (s. «Pharmakokinetik»).
Kieferosteonekrose
Vorwiegend bei Krebspatienten, die eine Behandlung mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zometa erhielten, wurde von Fällen von Kieferosteonekrose berichtet. Viele dieser Patienten haben auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide bekommen. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis.
Postmarketing-Erfahrungen und die Literatur deuten abhängig vom Tumortyp (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) und dem Zustand der Zähne (Zahnextraktion, Zahnfleischerkrankung, lokales Trauma einschliesslich schlecht sitzendes künstliches Gebiss) auf eine grössere Häufigkeit von Kieferosteonekrosen hin.
Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene aufrecht erhalten und sollten vor Beginn der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung unter Berücksichtigung angemessener zahnmedizinischer Prävention haben.
Während der Behandlung mit Bisphosphonaten sollte bei diesen Patienten wenn möglich auf invasive Zahnbehandlungen verzichtet werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferosteonekrose entwickeln, können zahnchirurgische Eingriffe den Zustand verschlimmern. Für Patienten, die eine Zahnbehandlung benötigen, liegen keine Daten vor, die nahelegen, dass eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten zur Reduktion des Risikos einer Kieferosteonekrose führt. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Therapieplan aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung für jeden einzelnen Patienten bestimmen.
Atypische Femurfrakturen
Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Sressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden. Atypische Femurfrakturen wurden bei Tumor-Patienten berichtet, die mit Zometa behandelt wurden.
Die Patienten sollten während der Zometa-Therapie angewiesen werden, jegliche Hüft- oder Knie-Schmerzen oder Schmerzen in der Leiste zu berichten; Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur untersucht werden.
Interaktionen
Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden und Loop-Diuretika verabreicht werden, weil beide Substanzklassen einen additiven kalziumsenkenden Effekt zeigen können, der zu erniedrigten Serumkalzium-Spiegeln über längere Zeiträume als erforderlich führen kann.
Vorsicht ist geboten, wenn Zometa zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten.
Es ist auch auf eine möglicherweise während der Behandlung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
In reproduktionstoxikologischen Studien wurden bei Ratten embryotoxische und teratogene Effekte beobachtet. Beim Kaninchen traten keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen auf, allerdings konnten wegen maternotoxischen Effekten keine wesentlich übertherapeutische Dosen appliziert werden.
Weil keine Erfahrungen mit Zometa während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen vorliegen, sollte Zometa während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Erfahrungen bei stillenden Frauen liegen nicht vor. Deshalb sollte Zometa hier nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Erfahrungen über Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen liegen nicht vor.
Unerwünschte Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen von Zometa sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden und können bei ca. einem Drittel der Patienten erwartet werden. Am häufigsten sind Influenza-ähnliche Symptome einschliesslich Knochenschmerzen (9,1%), Fieber (7,2%), Müdigkeit (4,1%), Schüttelfrost (2,9%), Arthralgie und Myalgie (ca. 3%). Es gibt keine Informationen darüber, ob diese unerwünschten Wirkungen reversibel sind.
Die verminderte Kalziumausscheidung im Urin geht sehr häufig mit einer asymptomatischen und nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher. Der Serumkalziumspiegel kann häufig auf asymptomatische, hypokalzämische Werte abfallen.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind in klinischen Studien nach Behandlung mit Zoledronsäure aufgetreten.
Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste unerwünschte Wirkung wird zuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10’000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000) einschliesslich Einzelfälle.
Blut- und Lymphsystem
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.
Selten: Panzytopenie.
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Selten: Angioneurotisches Ödem.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Unruhe, Beklemmung, Schlafstörungen.
Selten: Verwirrung.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor.
Augen
Häufig: Konjunktivitis.
Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.
Funktionsstörungen des Herzens
Selten: Bradykardie.
Funktionsstörungen der Gefässe
Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie.
Atmungsorgane
Gelegentlich: Dyspnoe, Husten.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Konstipation.
Gelegentlich: Durchfall, abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund.
Haut
Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschliesslich erythematöser und makulärer Ausschlag), verstärktes Schwitzen.
Muskelskelettsystem
Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, generalisierte Schmerzen.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörungen.
Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Fieber, grippeähnliche Symptome (einschliesslich Müdigkeit, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Flush).
Gelegentlich: Asthenie, periphere Ödeme, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Schmerz, Irritationen, Schwellung, Induration, Rötung), Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme.
Untersuchungen
Sehr häufig: Hypophosphatämie.
Häufig: Erhöhung des Serum-Kreatinins und Serum-Harnstoffs, Hypokalzämie.
Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Hypokaliämie.
Selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie.
Postmarketing
Fälle von Osteonekrose (vor allem der Kiefer) wurden bei Patienten beschrieben, die mit Bisphosphonaten, einschliesslich Zometa, behandelt wurden. Viele zeigten Zeichen lokaler Infektionen einschliesslich Osteomyelitis. Die Mehrheit der Meldungen bezog sich auf Krebspatienten nach erfolgter Zahnextraktion oder anderen Zahnoperationen. Die Osteonekrose der Kiefer hat mehrere dokumentierte Risikofaktoren wie gleichzeitige Behandlung (mit z.B. Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Begleiterkrankungen der Krebserkrankung (z.B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende Erkrankungen des Mundbereichs). Obwohl eine Kausalität nicht bestimmt werden kann, sollte eine Zahnoperation vermieden werden, da sich die Genesungszeit verlängern könnte (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hauptsächlich bei Patienten mit grundlegenden Risikofaktoren wurden Ohnmacht oder Kreislaufkollaps infolge von Hypotonie gemeldet. Ausserdem gab es Ereignisse von Vorhofflimmern, anaphylaktische Reaktion/Schock, Urtikaria, Uveitis und Episkleritis.
Selten: Schwere Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen.
Sehr selten: Somnolenz, Bronchokonstriktion, Skleritis und Augenhöhlenentzündung.
Atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Bisphosphonate) wurden berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überdosierung
Die klinischen Erfahrungen bei akuter Überdosierung mit Zometa sind limitiert. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden, da Niereninsuffizienz (inklusive Nierenversagen) und Serum-Elektrolyt-Abnormalitäten (inklusive Kalcium, Phosphor und Magnesium) beobachtet wurden. Im Falle einer Hypokalzämie sollten Kalziumglukonat-Infusionen, wie klinisch indiziert, verabreicht werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: M05BA08
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Zoledronsäure ist ein Bisphosphonat, das primär am Knochen wirkt. Zoledronsäure ist ein Inhibitor der durch erhöhte Osteoklastentätigkeit verursachten Knochenresorption.
Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinität zum mineralisierten Knochen bedingt.
Der molekulare Wirkungsmechanismus ist bisher nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tier hemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.
Klinische Wirksamkeit bei soliden Tumoren und multiplem Myelom
Knochenmetastasen
In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde Zometa 4 mg mit 90 mg Pamidronat verglichen. 1122 Patienten mit multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion wurden mit 4 mg Zometa (564 Patienten) oder 90 mg Pamidronat (558 Patienten) alle 3–4 Wochen behandelt.
Primärer Endpunkt war die Proportion an Patienten mit mindestens einem SRE (= Skeletal Related Event) (vertebrale, nicht vertebrale Frakturen, Rückenmarkskompression, Knochenbestrahlung, knochenchirurgischer Eingriff).
Die Zahl der Patienten mit einem SRE betrug bei Zometa 44%, bei Pamidronat 46% (95% Konfidenzintervall –7,9%, 3,7%).
606 Patienten wurden weitere 12 Monate behandelt.
Die Ergebnisse der globalen Analyse der Kerndaten sowie der Extensionsdaten, zeigten eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit für die Prävention von SREs mit Zometa 4 mg wie mit 90 mg Pamidronat: Die Anzahl SREs betrug bei Zometa 48%, bei Pamidronat 52% (95% Konfidenzintervall –9,3%, 2,5%). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte eine zusätzliche 16% Risiko-Abnahme für die Zometa-Gruppe im Vergleich mit der Pamidronat-Gruppe (p= 0,03).
In einer 15-monatigen Studie bei Prostatakarzinom (214 Männer erhielten Zometa 4 mg und 208 Plazebo) wurde für Zometa ein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo gezeigt, und zwar sowohl hinsichtlich der Anzahl an Patienten, die mindestens ein SRE erlitten (33% für Zometa 4 mg vs. 44% für Plazebo; p= 0,021), wie auch in der medianen Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs (Risk-ratio 0,672 [0,492, 0,918] p= 0,012).
186 Patienten wurden weitere 9 Monate behandelt. SREs bei Zometa 38%, bei Plazebo 49% (p= 0,028). Auch die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs wurde durch Zometa 4 mg verzögert (488 Tage für Zometa 4 mg vs. 321 Tage für Plazebo; p= 0,009). Zometa verringerte darüber hinaus die jährliche Anzahl von SREs (skelettale Morbiditätsrate) pro Patient (0,77 für Zometa vs. 1,47 für Plazebo; p= 0,005). Eine Analyse hinsichtlich des Auftretens multipler Ereignisse zeigte in der Zometa-Gruppe eine 36%ige Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0,002). Schmerzmessungen wurden zu Behandlungsbeginn und in periodischen Abständen während der Studie durchgeführt. Patienten unter Zometa berichteten über eine geringere Schmerzzunahme als Patienten unter Plazebo. Dieser Unterschied war nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zometa-Patienten erlitten eine pathologische Fraktur. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionen weniger ausgeprägt.
In einer Studie wurden 407 Patienten mit anderen soliden Tumoren mit Knochenmetastasen mit Zometa vs. Plazebo über 9 Monate verglichen. In die Extension wurden 101 Patienten aufgenommen, 26 wurden insgesamt 21 Monate behandelt. Es fand sich nach 9 Monaten ein signifikant verlängertes Zeitintervall bis zum ersten SRE (p= 0,03), aber kein signifikanter Unterschied in der Anzahl Patienten mit einem SRE, im Vergleich zu Plazebo. Nach 9 Monaten hatten 38% der Patienten unter Zometa mindestens ein SRE (+ HCM) vs. 44% der Patienten aus der Plazebo-Gruppe (p= 0,127), bzw. 39% vs. 48% (p= 0,039) nach Ende der Extension.
Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines SREs betrug 236 Tage für Zometa vs. 155 Tage für Plazebo (p= 0,009) und die jährliche Anzahl von SREs pro Patient (skelettale Morbiditätsrate) 1,74 für Zometa vs. 2,71 für Plazebo (p= 0,012). Eine Analyse hinsichtlich des Entstehens von multiplen Ereignissen zeigte in der Zometa-Gruppe eine 30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo (p= 0,003). Der Behandlungs-Effekt schien bei NSCLC-Patienten geringer zu sein, als bei Patienten mit anderen soliden Tumoren.
Während in den vorher genannten Studien keine wesentliche Beeinflussung der Knochenschmerzen dokumentiert wurde, konnte dies in einer in Japan durchgeführten Studie an 228 Frauen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen gezeigt werden. Es handelt sich um eine doppelblinde Placebokontrollierte Studie, in welcher entweder Zometa 4 mg oder Placebo über 48 Wochen verabreicht wurde. Das Verhältnis der Skelettkomplikationen bei Zometa zu Placebo war 0,61 (p= 0,027). Bei den mit Zometa behandelten Patienten wurde im Brief Pain Inventory (BPI) ab 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung der Knochenschmerzen beobachtet.
Hyperkalzämie
Vergleichsstudien mit Pamidronat zeigten, dass Zoledronsäure bei tumorinduzierter Hyperkalzämie eine Abnahme des Serumkalziums und der Kalziumausscheidung im Urin bewirkt.
Komplette Ansprechraten sind nach 10 Tagen 88,4% für Zometa und 69,7% für Pamidronat. Der Unterschied zwischen Zometa und Pamidronat war statistisch signifikant.
In der Hälfte der Fälle kann ein erhöhter Serumkalziumspiegel durch eine einmalige Infusion von Zometa innerhalb von 4 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Im Median betrug die Zeit bis zum Wiederauftreten der Hyperkalzämie 30 bis 40 d bei Zometa, gegenüber 20 bis 22 d bei Pamidronat.
Bei erneuter Behandlung im Falle eines Wiederanstiegs des korrigierten Serumkalziums >2,9 mmol/l fand sich eine Ansprechrate (complete response) von etwa 52%
Pharmakokinetik
Absorption
Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration des Wirkstoffs schnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt ein schneller Rückgang auf <10% der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 h und auf <1% nach 24 h, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über 0,1% der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion des Wirkstoffs erfolgt.
Distribution
Innerhalb der ersten 24 h werden 39 ± 16% der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden. Die Restmenge ist an Knochengewebe gebunden.
Zoledronsäure zeigt keine Affinität zu Blutzellen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 56% und ist unabhängig von der Zoledronsäurekonzentration.
Eine Verlängerung der Infusionszeiten von 5 auf 15 min führt zu einer Abnahme der Zoledronsäurekonzentration am Ende der Infusion um 30%, hat aber keinen Einfluss auf die AUC.
Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von Zoledronsäure zwischen den Patienten hoch.
Metabolismus
Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. Zoledronsäure wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und mit einer Halbwertszeit (t½γ) von mindestens 146 h über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h.
Elimination
Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft in zwei Phasen: Eine schnelle, biphasige Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0,24 h (t½α) und 1,8 h (t½β), gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt es nicht zu einer Akkumulation des Wirkstoffs im Plasma.
In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Zoledronsäure ist Dosis-unabhängig.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Hyperkalzämie: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Hyperkalzämie liegen nicht vor.
Patienten mit Leberinsuffizienz: Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme und wird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden <3% der verabreichten Dosis in den Faeces wiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.
Patienten mit Niereninsuffizienz: Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearance entspricht 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittel bei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37% bzw. 72% derjenigen eines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Der gebrauch von Zometa ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (s. «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
Einfluss von Geschlecht, Alter und Rasse
Die drei pharmakokinetischen Studien, die bei Krebspatienten mit Knochenmetastasen durchgeführt wurden, lassen keinen Einfluss von Geschlecht, Rasse, Alter (Bereich 38 bis 84 Jahre) und Körpergewicht auf die gesamte Zoledronsäure-Clearance erkennen.
Präklinische Daten
Reproduktionstoxikologie
Bei der Ratte führte die subkutane Gabe von Zoledronsäure bei Dosen von ≥0,2 mg/kg zu teratogenen Effekten. Bei 0,1 mg/kg kam es beim Kaninchen zu keiner teratogenen oder fetotoxischen Wirkung, aber zu maternotoxischen Effekten.
Mutagenität und Kanzerogenität
In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure als nicht mutagen. In den Studien zur Kanzerogenität gab es keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
Allerdings wurde dabei Zoledronsäure oral verabreicht, ohne dass die systemische Exposition der Tiere bekannt ist.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Sowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit unterschiedlichen Infusionsbeuteln und Infusionsschläuchen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen und Polypropylen (vorgefüllt mit 0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) zeigten keine Inkompatibilitäten mit Zometa.
Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollte das Zometa-Infusionskonzentrat nur mit 0,9% Kochsalzlösung oder mit einer 5% Glukoselösung verdünnt werden.
Zometa darf nicht mit Infusionslösungen gemischt werden, die Kalzium- oder andere zweiwertige Kationen enthalten (wie z.B. Ringer-Laktat-Lösung), und sollte als einzige intravenöse Lösung in einem eigenen Zugang getrennt von allen anderen Arzneimitteln verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit der verdünnten Lösung
Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Präparat soll nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Zometa 4 mg/5 ml Infusionskonzentrat darf nur intravenös verabreicht werden. Die 5 ml einer Stechampulle, oder die gemäss angezeigter Dosierung aufgezogene Menge des Infusionskonzentrates sollen mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (0,9% Kochsalzlösung oder 5% Glukoselösung) verdünnt werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Kinderhinweis
Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Hinweise zur Herstellung von reduzierten Dosierungen von Zometa
Aufziehen des entsprechenden Volumens des (4 mg/5 ml) Konzentrates wie folgt:
4,4 ml für eine 3,5 mg Dosis.
4,1 ml für eine 3,3 mg Dosis.
3,8 ml für eine 3,0 mg Dosis.
Das aufgezogene Volumen des Konzentrates muss mit 100 ml 0,9% Kochsalz- oder 5% Glukoselösung weiter verdünnt werden. Die Dosis sollte als einzelne intravenöse Infusion gegeben werden, welche nicht weniger als 15 min dauern sollte.
Zulassungsnummer
56257 (Swissmedic).
Packungen
Zometa Inf Konz 4 mg Durchstfl 1 × 5 ml. (B)
Zulassungsinhaberin
Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.
Stand der Information
Juli 2012.
癌症骨转移治疗药物唑来膦酸
开发公司：诺华公司
药理作用：二膦酸盐制剂，癌症骨转移治疗药物
开发阶段：欧洲上市，美国待批准（适应症为恶性肿瘤引起的高钙血症）
简要评述：
恶性肿瘤骨转移后可以激活破骨细胞，继而发生过度的骨吸收和随后的骨溶解。二膦酸盐可以通过诱导破骨细胞凋亡起到抑制破骨细胞的作用。诺华公司老一代产品帕米膦酸盐（pamidronate，Aredia）主要用来治疗破骨细胞过度刺激所引起的高钙血症，例如乳腺癌骨转移。与其它肿瘤骨转移不同，前列腺癌骨转移激活了成骨细胞，骨的异常形成使患者很容易发生骨折。唑来膦酸（zoledronic acid，Zometa）是诺华公司新一代二膦酸盐类药物，除对乳腺癌等以破骨细胞为主的骨转移起作用外，近期的研究发现该药物也可以降低前列腺癌骨转移相关事件的发生（skeletal related events，SREs）。422名患者参加了该项试验，患者15分钟内注射4mg Zometa，每三周接受一次治疗，试验持续15个月。Zometa组SREs的发生率为33%，而对照组为44% （p=0.021）。Zometa同时显著地延缓了SREs的发生。
分类名称
一级分类：抗肿瘤药物 二级分类：其他抗肿瘤药物 三级分类：
药品英文名
Zoledronic Acid
药品别名
Zometa
药物剂型
注射用唑来膦酸冻干粉针剂：4mg/支。30℃以下保存。
药理作用
本品是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，主要是抑制骨的再吸收。在体外可抑制破骨细胞凋亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和钙释放。
药动学
本品2mg、4mg、8mg、16mg单剂量输注，药代动力学数据有剂量依赖性。本品经体循环快速双相消除，半衰期为t1/2α0.23h和t1/2β1.75h，继之以终点半衰期为167h的长相消除；本品经肾脏以原形排出。在给药后的24h内，44%±18%的给药量从尿中排泄，其余主要与骨组织结合，随后缓慢释放进入全身循环再经过肾脏消除。本品与血浆蛋白结合率约为22%，且与药物浓度无关。本品全身清除率为(5.6±2.5)ml/(kg·h)，与剂量无关，也不受性别、年龄、种族和体重的影响。输注时间从5min增加到15min，输注终点本品浓度可下降30%，但不影响AUC。药动学参数的个体差异显著。
适应证
用于骨转移瘤及恶性肿瘤引起的高钙血症。
禁忌证
1.对本品及赋形剂或其他双膦酸盐过敏者禁用。
2.有严重肾功能不全的骨转移瘤患者[血清肌酸酐浓度≥3mg/(L·min)]禁用。
3.本品的妊娠安全性分级为D级，孕妇禁用。
4.尚不明确本品是否能分泌入乳汁，哺乳期妇女禁用。
注意事项
1.轻中度肾损害者(血清肌酸酐＜400µmol/L)，无需调整剂量；严重肾损害者(血清肌酸酐＞400µmol/L)者，需在权衡利弊后才可使用。
2.伴有恶性高钙血症的患者给予本品前应充分补水。
3.尚未确定儿童用药的安全性和有效性。
4.冻干粉经无菌溶解和稀释后，应立即使用。从溶解、稀释、在2～8℃冰箱内贮存至最后使用的全过程不应超过24h。
5.给药前应监测血清肌酸酐浓度，定期监测血钙、血磷、血镁浓度。长期用药者，应每3～6个月检查患者是否患有白蛋白尿和氮质血症。
6.药物过量可致血清中钙、磷、镁水平过低，可静脉给予葡萄糖酸钙、磷酸钾或磷酸钠、硫酸镁补充。
不良反应
1.心血管系统：约10.5%的患者出现低血压。
2.中枢神经系统：骨质溶解性骨转移瘤和佩吉特病患者用药后，常见疲劳，且与剂量无关。恶性肿瘤高钙血症患者用药后，可引起焦虑和失眠。
3.代谢/内分泌系统：在出现早期抗吸收作用时，可见血磷浓度降低和无症状性低钙血症，且与剂量呈相关性。罕见低镁血症。
4.肌肉骨骼系统：有出现下颌骨、上颌骨或上下颌骨的痛性骨外露的报道。2004年FDA警告：本品可致颌骨坏死。
5.泌尿生殖系统：有肾功能恶化进展为肾衰竭并需要透析的报道。
6.肝脏：罕见肝酶升高。
7.胃肠道：偶见念珠菌性感染(念珠菌病)引起的口腔痛或咽喉痛。
8.眼：偶见眼激惹和结膜炎，罕见巩膜炎。
9.其他：约30%～44%的患者出现剂量相关性发热，多在用药后5天内出现，但大多数症状较轻。曾有引起非特异性流感样症状(包括发热、寒战、骨痛、关节痛和肌肉痛)的报道。
用法用量
静滴。
1.治疗骨转移瘤：每次4mg，时间至少15min，3～4周1次。建议应同时联用标准的抗肿瘤治疗，且应口服补充钙(500mg)和维生素D(400U)。对前列腺癌患者，至少应同时进行1个疗程的激素治疗。
2.恶性肿瘤高钙血症：每次4mg，时间至少15min。若初次治疗后血清钙浓度没有恢复到正常范围内，建议再给予4mg，但两次治疗至少应间隔7天，以便充分发挥第一次治疗的疗效。
3.肾功能不全时剂量：有肾脏疾病但血清肌酸酐浓度低于265µmol/L[或低于3mg/(L·min)]的患者，无需调整剂量和给药时间。
4.将4mg本品用5ml无菌注射用水重新配制，然后用100ml 0.9%生理盐水(或5%葡萄糖注射液)稀释。1次剂量不宜超过4mg，给药时间至少15min。
药物相应作用
1.本品与氨基糖苷类同时使用能够产生降低血钙的叠加作用，从而导致长期低血钙，需格外小心。在治疗过程中也应注意低血镁的发生。
2.本品不得与含钙溶液配伍使用，应与其他药品分开进行单次静脉输注。
3.有肾功能恶化的恶性肿瘤高钙血症患者，合用沙利度胺，可增加引起肾功能不全的危险性。
4.利尿药与本品合用时只能在充分补水后使用。