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多发性硬化是一种持续终生的难以治愈的神经系统疾病，多数患者在复发一缓解交替出现的过程中逐渐造成中、重度残疾。目前世界上有一些药物可以减少发作的次数和严重程度，其中干扰素β1a被认为是治疗多发性硬化最为有效的药物。本研究应用干扰素β1a治疗的多发性硬化症患者进行了临床观察，现总结如下。 54例多发性硬化症患者，符合Poser等人提出的诊断标准，全部为临床确诊病例，男18例，女36例，平均(32±10)岁，其中1O～19岁4例，2O～29岁2O例，3O～39岁21例，40-49岁3例，5O岁以上6例；以2O～39岁年龄段居多，为31例，占76%。急性和亚急性起病者共49例(占9O．7Yo)，慢性起病者5例(占9．3Yo)。克氏(Kurtzke)功能障碍状态评分(EDSS)0～5分不等。 发病诱因： 发病前1～2周有感冒受凉者28例，腹痛腹泻7例，情绪激动5例，劳累1O例，余4例无明确诱因。首发症状：单纯视力下降12例(单眼8例，双眼4例)，肢体麻木7例，无力5例，麻木无力6例，肢体抽搐3例，复视8例(伴眼睑下垂6例)，构音障碍伴吞咽困难3例，眩晕1例，情感与精神障碍者3例，共济失调2例，震颤4例。 方法： 病人被随机分为干扰素β1a治疗组或安慰剂组，治疗组每次皮下注射干扰素β1a20mg，每周3次，维持2年。用药患者在最初6个月中每月作1次神经系统检查，之后每3个月查1次。所有病人每年作2次MRI检查。并对所获数据进行统计学分析。 结果： 用干扰素β1a治疗的病人第1年和第2年的复发率比安慰剂组有明显降低(治疗组平均每人1．62次，安慰剂组是2．78次；复发危险性减低27％(95%14～39)；首次复发时间推迟3个月，并且无复发的病人比例大大提高(P<0．05)。治疗组3O例患者注射部位出现轻微的发红、肿胀、疼痛、过度敏感，1例出现白细胞减少，2例出现感冒样症状，2例出现头痛，但均轻微，未见注射部位坏死。在本试验中干扰素β1a延迟了疾病致残的进展，减低了功能障碍的积累。治疗组在MRI上的疾病负荷和活跃病灶均比安慰剂组明显减少。 讨论： 多发性硬化症发病机制未明，多数认为与病毒感染、免疫障碍、遗传易感、内分泌及环境、生活方式等多因素综合致病有关。本资料显示上呼吸道病变感染是重要诱发因素之一。我国多发性硬化症起病急、病程短、病情重，青壮年女性多见，且以视神经和脊髓损害为主。本组急性亚急性起病者占多数，以2O～39岁组起病最多，女性多于男性1倍，累及病灶依次为脊髓，视神经、脑干、大脑、小脑，与文献基本符合。多发性硬化是累及中枢神经系统的慢性自身免疫疾病。该病可引起视神经、脊髓和脑内神经组织散在多处的脱髓鞘硬化斑，出现视力障碍、眼球胀痛、肢体肌力减弱、行走不稳、吞咽困难等症状。少数患者首次发作后经过治疗可完全恢复正常。多数患者症状缓解，但容易复发。不少患者在多次复发后，病情呈进行性加重，造成残疾。采用糖皮质激素治疗本病只能控制急性复发，目前在缓解期和进展期采用干扰素疗法疗效较好，可以阻止病情进展。 中枢神经系统炎性脱髓鞘病以多发性硬化(mul～tiplesclerosis，MS)为代表，有人称之为“原发少突胶质细胞病”，它是细胞免疫与体液免疫共同参与导致的以脑脊髓白质损伤为主的疾病。当前对其病理研究表明轴索损害的程度与MS的临床病情有一定相关性。一般临床表现较轻或良性型的MS，往往都是轴索病变较轻者。因而，对于MS临床分型可能与轴索病变相关，那些原发一进展型及复发一进展型MS可能轴突的损害比较重。轴索恢复的程度与预后密切相关。通过磁共振波谱能反映病变的生化本质信息，特别是反映轴索损害的程度，已证实MS轴索损害程度与临床过程相一致。至于轴索损伤的机制，除近来有研究表明谷氨酸兴奋毒性可能与轴突损伤有关之外，前炎症细胞因子、肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶(MMP)、活化的氧自由基、自身抗体以及细胞介导的细胞性等因素引起的脱髓鞘和轴突损伤已被研究证实。 通过多发性硬化免疫病理机制研究，有助于认识许多自身免疫病的机制。国外研究发现复发一缓解型多发性硬化多发性硬化患者用干扰素B成功治疗后显著抑制两种基质金属蛋白酶(MMP一7和MMP一9)的水平。这一新发现为干扰素B在这一人群中免疫调节的效果提供了直接的证据，提示基质金属蛋白酶可以考虑象作为免疫治疗目标一样作为治疗反应的生物标志物。研究人员推测，干扰素β治疗引起的MMPs蛋白水解活性的抑制可能减弱自身免疫细胞游走的活性以及它们通过血脑屏障进入中枢神经系统的侵袭力，并降低MMPs介导的髓磷脂成分破坏。干扰素β的这些作用可能进一步预防自身免疫过程中抗原决定簇的播散，从而促进中枢神经系统修复。这些结果为不同类型的多发性硬化具有不同的免疫病理学机制提供了新的证据。 多发性硬化症的治疗旨在防止急性期进展恶化和缓解期的复发，晚期采取对症及支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。本研究结果表明干扰素β1a可减少多发性硬化患者或临床独立综合征(仅1次多发性硬化样的发作，但未确诊)的发作次数(根据临床判断和头颅MRI扫描)。干扰素β1a可减慢残疾程度的持续进展，对发作频繁或多发性硬化早期的患者，干扰素β1a治疗更好，不良反应小，与国外报道相一致。虽然B干扰素能减慢多发性硬化症的进展至残疾，同时能降低疾病的严重程度和恶化的频，能改变(尽管不能治愈)多发性硬化病程。但干扰素β1a治疗多发性硬化症的疗法仍有许多问题有待解决，如治疗应何时开始，是否初次发作即开始长期治疗，最理想的治疗时机、用药持续时间、作用机制、长期疗效及哪种制剂的疗效更好等。目前因长期用药风险未定，轻症患者应慎用，并应对每个患者进行药物风险及疗效评估。 利比（Rebif）——重组人干扰素β1a注射液
 重组人干扰素βla注射液说明书药品名称
通用名：重组人干扰素βla注射液
商品名；利比（Rebif）
英文名：Recombimant Human Interferon Beta Ia solution for Injection
汉语拼音：Chongzuren Ganraosu βla Zhusheye
本品的主要成分为：重组人干扰素βla。
赋形剂为：人血清白蛋白，甘露醇和醋酸钠。
性状
本品为无色澄清注射液，预装于带有不锈钢针头的玻璃注射器中。
药理毒理
药物治疗组：细胞因子，ATC编码：L03AB。
干扰素（IFNs）是一组内源性的糖蛋白，具有免疫调节、抗病毒及抗增生作用。
本品由人干扰素β天然氨基酸序列组成。它由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生，因而糖基化方式与天然蛋白相似。
本品对多发性硬化的明确作用机制仍在研究中。
本品的安全性和有效性已通过下述治疗方案在复发缓解型多发性硬化患者中进行了评价，即：剂量范围11-44µg（3MIU-12MIU），皮下注射，每周3次。按照批准的剂量，本品已被证明可以降低临床复发率（两年内降低约30%）及发病的严重程度。患者残疾进展（如定义的那样3个月后在EDSS方面至少有一个点的提高）的比例从39%（安慰剂组）降至30%（22µg治疗组）及27%（44µg治疗组）。经过4年的治疗，22µg治疗组患者平均恶化率降低22%。44µg治疗组患者平均恶化率降低29%（与用安慰剂治疗2年后分别以本品22µg或44µg治疗相比。
对继发进展型多发性硬化患者进行的3年临床试验表明，本品对残疾进展无显著疗效，但复发率降低约30%。如果将患者分为两组（入组前2年复发或未复方），本品对未复发的残疾患者无效，但对复发患者，研究结束时残疾进展的比例从70%（安慰组）降低到57%（22µg与44µg联合使用组）。若后一组患者出现这种结果，应给予谨慎的分析。
由于本品尚未在原发进展型多性硬化患者中进行研究，所以不得用于此类患者。
猴6个月大及大鼠3个月的毒理试验表明，本品除一过性发热外尚未发现其它明显毒性。
本品即无致突变性也不会导致基因断裂。尚未进行致癌研究。
在猴中进行的胚胎/胎儿毒性研究表明本品无生死毒性。基于其它干扰素a和β的研究，不能排除流产危险性增加的可能性。尚无干扰素βla对男性生育能力有作用的资料。
药代动力学
健康志愿者静脉给药后，干扰素βla血清水平以多指数方式与注射剂量呈比例迅速下降。初始半衰期大约数分钟，终末半期为数小时，可能存在一个深藏的房室。皮下或肌肉注射本品后，血清中的干扰素β保持低水平，但在注射后12-24小时仍可检出。皮下或肌肉注射本品的动力学与干扰素β相同。单剂量注射60µg，平均在注射后3小时达到最大峰浓度6-10IU/ml（以免疫测定法测得）。以同样剂量皮下注射，48小时重复一次，4次后出现中度蓄积（约2.5倍AUC）。药效学的变化与本品的给药有关，但不受给药途径的影响。单次注射后，2-5A合成酶的细胞内和血清活性以及β-2微球蛋白和新蝶呤的血清浓度在24小时内升高，之后2天内降低。肌肉注射和皮下注射所产生的效应完全不同。每48小时皮下给药一次，4次后产生持续增强的生物学效应，而未出现任务耐受迹象。
干扰素βla主要通过肝脏和肾脏代谢和排泄。
适应症
本品适用于患有多发性硬化症（MS）且在过去两年内至少有2次复发的患者。
对不处于复发期的继发进展型多民性硬化患者，其有效率还未得到证实。请参阅“药代动力学”部分。
用法用量
本品的推荐剂量为：皮下注射44µg（12MIU），每周3次。对专家认为不能耐受高剂量的患者，推荐剂量为：皮下注射：22µg（6MIU），每周3次。
初次治疗必须在有治疗此疾病经验的医生指导下进行。
首次使用本品时，为了产生快速减敏作用以减少不良反应，在最初2周内建议给药剂量为8.8µg（2.4MIU）（即44µg（12MIU）药品0.1ml或22µg（6MIU）药品0.2ml）；第3-4周，给予22µg（6MIU）（44µg（12MIU）药品0.25ml或全量22µg（6MIU））；从第5周起给予全量44µg（12MIU）。
至今为止，尚不清楚患者多长时间可治愈。治疗4年以上的安全性及有效性尚未得到证实。建议患者在开始治疗后的4年内至少每隔一年做一次检查。主治医生依个体情况决定长期治疗方案。
不良反应
a) 总体描述：
接受本品治疗的患者在开始治疗的第一个六个月中，有40%预计会出现典型的假流感样症状。大部分患者会有注射部位的反应，主要为轻微炎症及红斑。肝功的的实验室参数无症状升高及白细胞降低也常见。大多数观察到的干扰素βla的不良反应通常都很轻微且可逆，当剂量减少里反应良好。为避免严重或持续的不良反应，根据医生的意见可暂时减少本品的剂量或中断给药。
b) 常见的不良反应
下列不良反应报告根据发生的频率进行分类：
临床试验中不确定的不良反应：所列数据来自多发性硬化临床试验的数据库（安慰剂=824名患者；本品22µgTIW=398名患者；本品44µgTIW=727名患者），为六个月中观察到的不良反应发生率（大于安慰剂）。
注射部位的不适：
很常见：注射部位炎症及反应；
常见：注射部位疼痛；
不常见；注射部位坏死、脓肿及结块。
全身不适：
很常见：流感样症状，头痛；
常见：肌肉痛、关节痛、乏力、寒颤、发烧。
肝、胆系统异常：
很常见：转氨酶无症状升高。
皮肤及四肢不适：
常见：瘙痒、皮疹、红斑状皮疹、斑丘疹。
红细胞及白细胞异常：
常见：嗜中性白血球减少、淋巴细胞减少、白血球减少、血小板减少、贫血。
内分泌异常：
不常见：甲状腺功能障碍（T3、T4升高，TSH降低）。
胃肠功能异常：
常见：腹泻、呕吐、恶心。
精神异常：
常见：忧郁、失眠。
上市后监控时确定的不良反应。
全身：
很罕见：过敏反应。
皮肤及四肢不适：
很罕见：血管神经性水肿、风疹、多形性红斑、多形性红斑样皮肤反应、脱发。
肝、胆系统异常：
罕见：肝炎（有或没有黄疸）。
中枢和周围神经系统：
很罕见：惊厥。
周围血管（心脏外）：
很罕见：血栓栓塞。
精神异常：
很罕见：自杀倾向。
c) 个体严重和/或经常发生的不良反应特性信息
本品与其它干扰素β一样，具有引起严重肝脏损害包括急性肝功能衰竭的潜在危险。罕有症状的肝功能障碍的机理不清。大多数严重肝脏损害在治疗的第一个六个月出现，特殊危因子还未确认。如果出现黄疸或其它功能障碍的临床症状则应停止本品治疗（见“注意事项”部分）。
d) 按药理学分类的不良反应
干扰素的使用也与食欲减退、头晕、焦虑、心律失常、血管舒张、心悸、月经过多及子宫出血有关。
在干扰素β的治疗期间可能出现自身抗体的形成增加。
禁忌
本品禁用于已知对天然或重组干扰素β、人血白蛋白或本品赋形剂过敏的患者。
同时也禁用于妊娠妇女（见“妊娠及哺乳期妇女用药”部分）、严重抑郁和/或有自杀想法的患者及有癫痫病史且经治疗未充分控制发作的患者。
注意事项
应告知患者与使用本品有关的最常见的不良反应，包括假流感综合症的症状（见“不良反应”部分）。这些症状在治疗初期最明显，随着治疗的进行其发生率及严重程度均会降低。
有抑郁症状的患者慎用本品。已知多发性硬化患者中抑郁和自杀倾向的发生率较高且与干扰素的使用有关。使用本品的患者出现抑郁和/或自杀倾向症状时应立即通知主治医生，对这些患者应严密监测并给予适当的治疗，同时考虑停用本品（见“禁忌”及“不良反应”部分）。有癫痫发作史的患者应慎用本品。没有癫痫病史但在本品治疗过程中癫痫发作的患者，在重新开始βla干扰素治疗之前必须确定病因并给予适当的抗惊厥治疗。
心脏疾病，如心纹痛、充血性心力衰竭或心律失常的患者在开始本品治疗时若临床症状恶化，必须进行密切的监测。与本品治疗相关的假流感综合症状可能对心脏病患者造成困扰。
注射部位坏死在使用本品的患者中已有报道（见“不良反应”部分）。为减少注射部位发生坏死的危险，建议患者：
· 采用无菌注射技术
· 每次注射变换部位
对患者的自我注射过程特别是那些注射部位已发生反应的患者应进行定期检查。
如果发生皮肤损伤甚至伴有注射部位的肿胀和液体外渗，必须中止本品治疗直至皮肤操作痊愈。如果患者单处皮肤损伤的坏死面积不太大，则可继续治疗。
应告诉患者干扰素β可能会引起流产（见“妊娠及哺乳期妇女用药”及“药理毒理”部分）
本品进行临床试验时，常见转氨酶无症状升高（尤其是ALT）并有1-3%的患者转氨酶高出正常值上限（ULN）的五倍。若ALT高于ULN5倍，应考虑降低本品剂量，当ALT恢复正常时再逐渐增加剂量。有肝病史、临床确诊的活动性肝炎、酒精滥用及ALT升高（>2.5倍ULN）的患者慎用本品。在治疗开始前，治疗的1、3、6个月及其后无临床症状的定期检查中应监测血清ALT水平。如果出现黄疸或肝功能障碍的其它临床症状应停止本品治疗。
本品与其它干扰素β一样，具有引起严重肝脏损害包括急性肝功能衰竭的潜在危险。罕有症状的肝功能障碍的机理不清。特殊危险因素还未确认。
使用干扰素可引起化验结果的异常。因此，对多发性硬化患者除了通常要求进行监测的实验室参数之外，在使用本品时还建议进行肝酶监测、白细胞总数和分类以及血小板计数检查。
接受本品治疗的患者可能出现甲状腺功能异常或使甲状腺异常恶化。建议进行基础甲状腺功能检查，如结果异常，在治疗开始后的每6-12个月重复检查；若基础检查结果正常，除非出现甲状腺功能障碍的临床表现，否则不必进行常规检查（见“不良反应”部分）。
严重肾脏或肝脏功能损害的患者及严重骨髓抑制的患者使用本品时应谨慎并进行密切监测。
可能出现抗干扰素βla的血清中和抗体。出现这些抗体的精确发生率尚不肯定。临床资料表明，使用本品24-48个月后，约24%使用22µg（6MIU）剂量的患者及约13-14%使用44µ
（12MIU）剂量的患者出现抗本品的血清抗体。这些抗体的出现已表明可降低本品（β-2微球蛋白和新蝶呤）的药效。尽管抗体产生的临床意义尚未完全阐明，但中和抗体的产生和临床有效性及MRI变量的降低有关。若患者对本品的治疗反应不足且产生中和抗体，其主治医生应重新评价继续使用本品的利益/风险比。
血清抗体测定的不同及抗体阳性定义的不同，限制了不同产品间抗原性的可比性。
对本品用于不能行走的多发性硬化患者的安全性及有效性仅有少量资料。
装于注射器中的溶液可直接使用。
任何未用的产品或废弃物应按当地要求处理。
妊娠及哺乳期妇女用药
本品不得用于妊娠或哺乳期妇女。
儿童用药
尚无本品用于16岁以下儿童多发性硬化的经验，因此本品不得用于这类患者。
药物相互作用
尚未进行本品与其它药物在人体中相互作用情况的研究。
对于干扰素在人和动物中降低肝脏细胞色素P-450依赖酶活性已有报道。当本品和治疗指数狭窄并在很大程度上依赖肝脏细胞色素P-450系统清除的药物（如抗癫痫药或某些类型的抗抑郁药）联合应用时须谨慎。
对本品与皮质类固醇或促肾上腺皮质激素的相互作用尚未进行过系统研究。临床研究表明，多发性硬化患者在复发期可使用本品和皮质类固醇或促肾上腺皮质激素治疗。
尚未在妊娠妇女中进行过本品的研究。在猴子中，使用其它大剂量干扰素可引起流产（见“药理毒理”部分）。这种作用在人类中不能排除。
接受本品治疗的育龄妇女必须采取适当的避孕措施。对打算妊娠或已妊娠患者应告诉她本品对胎儿可能造成的危害并中止本品治疗。
尚不清楚本品是否能够进入母乳。由于哺乳可能导致严重的不良反应，因此必须停止哺乳或中止本品治疗。
对驾驶或操作机械能力的影响
与使用本品有关的中枢神经系统的罕见不良反应可能影响患者驾驶或操作机械的能力（见“不良反应”部分）。
药物过敏
迄今为止尚无药物过量的报道，如果出现药物过量，应住院观察并给予适当的支持性治疗。
规格
（1）22µg（6MIU） （2）44µg（12MIU）
贮藏
于原包装中存放于2-8℃，不可冷冻。若暂无冷藏条件，本品可置于25℃以下，但最多不超过30天。应置于儿童接触不到的地方。效期后不得使用。
包装
本品有三种包装规格：1、3、12支/盒。
每支0.5ml装于带有不锈钢针头的1ml玻璃注射器中。
有效期
24个月。
进口药品注射证号
22µg（6MIU）1支，3支/盒：S20030065
44µg（12MIU）1支，3支/盒：S20030066
22µg（6MIU） 12支/盒： S20030067
44µg（12MIU）12支/盒： S20030068
生产企业
雪兰诺公司意大利药厂 |
| 序 号 | 药品名称 | 通用名称 | 规 格 | 单位 | 零售价（元） | 生产企业 |
| 5970 | 利比 | 重组人干扰素β1a注射液 | 22μg(6MIU) | 支 | 630.00 | Industria Farmaceutica Serono S.p.A. |