FDA批准LemtradaTM 阿仑单抗治疗复发型多发性硬化症 2014年11月18日，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准LemtradaTM(阿仑单抗)为有复发性多发性硬化症(MS)患者的治疗。因为其安全性图形，Lemtrada的使用一般应保留对对MS适用的两种或更多药物治疗反应不足的患者。 美国适应证和用途 Lemtrada是适用为有复发性多发性硬化症(MS)患者的治疗。因为其安全性图形，Lemtrada的使用一般应保留为对两种或更多适用为MS治疗药物反应不足的患者。 作为对MS患者继续承诺的一部分，Genzyme公司的MS 一对一计划将提供关于多发性硬化症资料，Lemtrada和其他相关资源。MS一对一是可以得到的和通过专门致力MS护士和受高级训练代表，其卫生保健提供者，家庭和亲人对个体MS 生活支持。。 请参阅下面LEMTRADA注射液完整处方资料 LEMTRADA™(阿仑单抗[alemtuzumab])注射液，为静脉使用 美国初次批准：2001 适应证和用途 LEMTRADA是一个指向CD52细胞溶解单抗适用为有多发性硬化症(MS)复发型患者的治疗。因为其安全性图形，LEMTRADA的使用一般应保留为已对适用治疗MS两种或更多药物的反应不足患者。(1) 剂量和给药方法 ⑴对2个治疗疗程历时4个小时通过静脉输注给予LEMTRADA。 ⒈ 第一个疗程：在连续5天12 mg/day。(2.1) ⒉ 第二个疗程：在第一疗程后12个月12 mg/day在连续3天。(2.1) ⑵ 在每个治疗疗程的头3天，输注LEMTRADA前用皮质类固醇预先给药。(2.3) ⑶ 为预防带状疱疹在LEMTRADA给药的第一天开始给予抗病毒药和在LEMTRADA给药完成后连续最小两个月或直至CD4+淋巴细胞计数每微升高于200细胞，任何一个发生以后。(2.3) ⑷ 给药前必须稀释。(2.4) 剂型和规格 注射液：12 mg/1.2 mL(10 mg/mL)在一次性使用小瓶。(3) 禁忌证 有人类免疫缺血性病毒感染。(4) 警告和注意事项 ⑴甲状腺疾病：开始治疗前和每3个月获得甲状腺功能检验直至末次输注后48个月。(5.7) ⑵其他自身免疫血细胞减少：每月监视完全学细胞计数直至末次输注后48个月。(5.8) ⑶有活动性感染患者考虑延迟开始LEMTRADA直至感染完全控制。LEMTRADA疗程后不要给予活病毒疫苗。(5.9) 不良反应 最常见不良反应(发生率和>干扰素β-1a)：皮疹，头痛，发热，鼻咽炎，恶心，泌尿道感染，疲乏，失眠，上呼吸道感染，疱疹病毒感染，荨麻疹，瘙痒，甲状腺疾病，真菌感染，关节炎，肢体痛，背痛，腹泻，窦炎，口咽痛，感觉异常，眩晕，腹痛，潮红，和呕吐。(6.1) 报告怀疑不良反应，联系Genzyme公司电话1-800-745-4447(选择2)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 特殊人群中使用 妊娠：根据动物数据，可能致胎儿危害。(8.1) 完整处方资料 1 适应证和用途 LEMTRADA是适用为有多发性硬化症(MS)的复发型患者的治疗。因为其安全性图形，LEMTRADA的使用一般应保留为已被两种或更多适用为MS治疗药物有反应不足患者。 2 剂量和给药方法 2.1 剂量信息 LEMTRADA的推荐剂量是对2个治疗疗程静脉输注12 mg/day给予： ● 第一个疗程：在连续5天12 mg/day (总剂量60 mg) ● 第二个疗程：第一个疗程给药后12个月连续3天12 mg/day(总剂量36 mg)。 2.2 疫苗接种 用LEMTRADA治疗前至少6周患者应完成任何需要的免疫接种[见警告和注意事项(5.9)]。 LEMTRADA治疗前测定患者是否有水痘或曾被接种水痘带状疱疹病毒(VZV)史。如无，测试患者对VZV抗体和对抗体阴性者考虑疫苗接种。推迟用LEMTRADA治疗直至VZV疫苗接种后6周。 2.3 推荐的预先给药和同时药物 皮质类固醇 LEMTRADA输注前立即和对每个疗程的头3天患者用高剂量皮质类固醇预先给药(1,000 mg甲泼尼龙[methylprednisolone]或等同物)[见警告和注意事项(5.2)]。 预防疱疹 给予抗-病毒预防对疱疹病毒感染，每个治疗疗程的第一天开始和继续最小用LEMTRADA治疗后两个月或直至CD4+淋巴细胞计数为≥200细胞每微升，以先发生为准[见警告和注意事项(5.9)]。 2.4 准备指导 遵照以下步骤准备LEMTRADA为静脉输注稀释溶液： ● 给药前肉眼观察LEMTRADA有无颗粒物质和变色。如存在颗粒物质或溶液变色不要使用。使用前不要冻结或摇动小瓶。 ● 为制备，用无菌术从小瓶抽吸1.2 mL的LEMTRADA至一个注射器和注射至一个0.9%氯化钠，USP或5%葡萄糖水，USP无菌100 mL袋。 ●轻轻倒置袋混合溶液。确保制备的溶液无菌，因为它不含抗微生物防腐剂。每个小瓶为一次性使用。 给药前，避光保护稀释好溶液和或在室温15°C至25°C(59°F至77°F)或保存在冰箱条件2°C至8°C(36°F至46°F) 贮存长达8小时。 2.5 输注指导 在稀释后8小时内，历时4个小时输注LEMTRADA。如临床上指示延长输注时间。 在仪器和人员适当处理过敏性反应或严重输注反应可得到的情况中给予LEMTRADA[见警告和注意事项(5.4)]。 不要通过相同静脉输注线加入或同时输注其他物质。不要静脉推注或丸注给药。 输注前和输注期间定时监视生命征象。必要时治疗对输注反应提供适当对症处理。如发生严重输注反应考虑立即终止。 每次LEMTRADA输注期间和后至少2小时观察患者输注反应。如临床上指示观察更长时间。 告知患者他们应报告每次输注期间和后症状，因为它们可能指示需要及时医学干预[见警告和注意事项(5.2)]。 2.6 实验室检验和监视评估安全性 为了监视对潜在严重不良反应早期征象在基线时和LEMTRADA末次治疗疗程后在定期间隔共48个月进行以下实验室检验： ●完全血细胞计数(CBC)与分类(治疗开始前和其后在每个月间隔) ●血清肌酐水平(治疗开始前和其后在每个月间隔) ●尿分析与尿细胞计数(治疗开始前和其后在每个月间隔) ●甲状腺功能检验，例如甲状腺刺激激素(TSH)水平(治疗开始前和每3个月其后) 为监视黑色素瘤进行基线和每年皮肤检查[见警告和注意事项(5.3)]。 3 剂型和规格 注射液：在一次性使用小瓶中12 mg/1.2 mL(10 mg/mL)。LEMTRADA是透明和无色至浅黄色溶液，需要静脉输注前稀释。 4 禁忌证 在感染有人类免疫缺陷病毒(HIV)患者禁忌LEMTRADA因为LEMTRADA致CD4+淋巴细胞计数延长减低。 5 警告和注意事项 5.1 自身免疫 治疗用LEMTRADA可能导致自身抗体的形成和严重自身免疫阶段情况的风险增加。在临床研究中LEMTRADA治疗患者经受甲状腺疾病(34%)，免疫血小板减少(2%)，和肾小球肾病(0.3%)[见警告和注意事项(5.5，5.6，5.7)]。 自身免疫溶血性贫血和自身免疫全血细胞减少[见警告和注意事项(5.8)]，未在0.2%患者各自发生分化结缔组织疾病，和获得性甲型血友病(抗-因子VIII抗体)。0.1%患者发生类风湿性关节炎，I型糖尿病，白癜风，和视网膜色素上皮病变。上市后使用期间，另外自身免疫事件包括Guillain-Barré综合征和用B-细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)治疗患者，一般地比MS推荐较高更频剂量中曾报道慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病，以及其他疾病。一例用阿仑单抗治疗的肿瘤患者有致命性输注伴随移植物抗宿主病。 妊娠期间从母亲可能传输自身抗体至胎儿。母亲阿仑单抗治疗后发生一例抗促甲状腺激素受体抗体导致新生儿甲状腺机能亢进[Graves’ disease] [见特殊人群中使用(8.1)]。 因为用LEMTRADA自身抗体形成宽广范围的风险LEMTRADA可能增加其他自身免疫情况。 开始治疗前和然后在LEMTRADA的末次剂量后每月间隔共48个月监视完全学细胞计数与分类，血清肌酐水平，和尿分析与尿细胞计数以求早期检测和治疗自身免疫不良反应[见剂量和给药方法(2.6)]。根据临床发现自身免疫提示测试后48个月应进行检测。 只有在REMS下通过受限制计划可得到LEMTRADA[见警告和注意事项(5.4)]。 5.2 输注反应 LEMTRADA致细胞因子释放综合征导致输注反应，其中有些可能是严重和危及生命。在临床研究中，LEMTRADA治疗患者的92%经受输注反应。在有些患者中，被报道LEMTRADA输注输注反应后多于24小时。在3%患者发生严重反应和2例患者包括过敏性反应(包括过敏性休克)，血管水肿，支气管痉挛，低血压，胸痛，心动过缓，心动过速(包括房颤)，transient neurologic 症状，低血压，头痛，发热,和皮疹. Other 输注反应包括恶心，荨麻疹，瘙痒，失眠，chills，潮红，疲乏，呼吸困难，肺侵润，味觉障碍，消化不良，眩晕,和疼痛。在临床研究中，有输注反应患者0.6%接受肾上腺素或阿托品。 上市后使用期间，在有B-CLL，以及其他疾病患者治疗中曾报道，一般地在比MS中推荐较高和更频剂量时其他严重和有时致命性输注反应包括缺氧，昏厥，急性呼吸窘迫综合征，呼吸骤停，心肌梗死，急性心功能不全，和心脏骤停。 每个疗程头3天LEMTRADA输注前立即患者用皮质类固醇预先给药。在临床试验中，每个LEMTRADA疗程患者接受甲泼尼龙1,000 mg。LEMTRADA给药前考虑用抗组织胺和/或降热药预治疗。尽管预治疗输注反应可能发生。 易患心血管或肺受损患者另外考虑监视医学情况。 只能在可得到仪器和人员受过处理输注反应(包括过敏性反应和心和呼吸紧急事件)地点由经认证卫生保健情况下给予LEMTRADA。 只能通过REMS下受限制计划得到LEMTRADA[见警告和注意事项(5.4)]。 5.3 恶性病 甲状腺癌 LEMTRADA可能增加甲状腺癌的风险。在对照临床研究中，3/919(0.3%) LEMTRADA-治疗患者发生甲状腺癌，与之比较在干扰素β-1a-治疗组没有。但是，在LEMTRADA-治疗组更频繁进行对甲状腺癌筛选，因为在那些患者自身免疫甲状腺疾病发生率较高。在非对照研究在LEMTRADA-治疗患者发生另外两例甲状腺癌。 患者和卫生保健提供者应监视甲状腺癌症状包括颈部新肿块或肿胀，颈前方疼痛，持续声音嘶哑或其他声音变化，吞咽或呼吸困难，或不由于上呼吸道感染持续咳嗽。 黑色素瘤 LEMTRADA可能增加黑色素瘤的风险。在非对照研究中，4/1486(0.3%)LEMTRADA-治疗患者发生黑色素瘤或原位黑色素瘤。那些患者之一有局部进展疾病证据。 接受LEMTRADA患者进行基线和每年皮肤检查监视黑色素瘤。 淋巴增殖性疾病和淋巴瘤 有MSLEMTRADA-治疗患者曾发生淋巴增殖性疾病和淋巴瘤，包括一例MALT淋巴瘤，Castleman病，和非-Epstein Barr病毒-相关Burkitt氏淋巴瘤治疗后死亡。在非-MS患者上市后有Epstein Barr病毒相关淋巴增殖性疾病报告。 因为LEMTRADA是一种免疫调节治疗，在有预先存在或正在进行恶性病患者应谨慎开始LEMTRADA。 只能通过REMS下受限制计划得到LEMTRADA[见警告和注意事项(5.4)]。 5.4 LEMTRADA REMS计划 只能通过REMS被称为下受限制计划LEMTRADA REMS计划得到LEMTRADA，因为自身免疫，输注反应和恶性病的风险[见警告和注意事项(5.1，5.2，5.3)]. LEMTRADA REMS计划的令人注目要求包括以下： ●处方者必须通过纳入和完成训练有计划认证。 ●患者必须纳入在计划和符合现行监视要求[见剂量和给药方法(2.6)]. ●药房必须有计划认证和必须唯一认证授权接受LEMTRADA分发医疗机构。 ●医疗结构必须纳入计划和证实患者在输注LEMTRADA前被授权。医疗机构必须有得到仪器和受过处理输注反应训练人员的地点。 进一步信息电话1-855-676-6326，包括得到一个资格合格医疗结构清单。 5.5 免疫血小板减少 在MS临床研究中2%的LEMTRADA-治疗患者发生免疫血小板减少(ITP)。 在有MS患者一项对照临床试验中，一例LEMTRADA-治疗患者发生未识别的ITP前实施每月血监视要求，和死于脑内出血。在MS临床研究中作为ITP的结果，2%的所有LEMTRADA-治疗患者发生血小板计数最低值每微升≤20,000细胞。抗-血小板抗体不能防止ITP发生。末次LEMTRADA剂量后大于3年被诊断免疫血小板减少ITP。 免疫血小板减少ITP的症状包括容易瘀伤，瘀斑，自发性粘膜皮肤出血(如，鼻出血，咯血)，和比正常较重或不规则月经出血。. 咯血也可能是抗肾小球基底膜(GBM)病指示[见警告和注意事项(5.6)]，和必须进行适当鉴别诊断。提醒患者对他们可能经受症状保存警惕症状和如有任何担忧立即寻求医学帮助。 开始治疗前和其后在每个月间隔直至末次输注后48个月得到完全血细胞计数(CBCs)与分类 [见剂量和给药方法(2.6)]。在这个阶段后，根据临床发现提示性ITP应进行测试。如怀疑ITP应立即得到一个完全血细胞计数。如ITP发作被确证，及时开始适当医学干预。 5.6 肾小球肾病 在MS临床试验中0.3%的LEMTRADA-治疗患者发生肾小球肾病。有3例膜性肾小球肾炎和2 例抗肾小球基底膜病。用阿仑单抗治疗MS患者有发表的和上市后发生抗肾小球基底膜病和随后发生肾病终末期需要肾移植。抗肾小球基底膜病病例曾被诊断直至LEMTRADA末次剂量后的40个月。需要禁忌评价和治疗因为抗肾小球基底膜病可能导致肾衰竭需要透析或移植和如不治疗可能危及生命。 肾病变的临床表现包括肌酐水平升高，血尿，或蛋白尿。肺泡[Alveolar]出血表现为咯血是抗肾小球基底膜病常见组分但在临床试验没有发生。 开始治疗前和其后在每个月间隔直至末次输注后48个月得到血清肌酐水平和尿分析与细胞计数。在这个时间阶段后，应根据临床发现提示性肾病进行测试。 如血清肌酐从基线临床意义变化，观察到不能解释血尿，或蛋白尿对肾病进一步评价。 肾病的早期检测和治疗可能降低结局差的风险。 5.7 甲状腺疾病 在临床研究中34%的LEMTRADA-治疗患者发生自身免疫甲状腺疾病。首次LEMTRADA剂量后7年以上无对照临床研究随访阶段自始至终发生新诊断甲状腺疾病。自身免疫甲状腺疾病s 包括Graves氏病，甲状腺机能亢进，和甲状腺功能低下。1%的LEMTRADA-治疗患者发生有视力减低的Graves氏眼病，眼疼痛，和突眼症。两例患者需要手术眼框减压术。在临床研究中约2%的LEMTRADA-治疗患者中发生严重甲状腺事件和包括伴甲状腺病心脏和精神事件。所有LEMTRADA-治疗患者，3%进行甲状腺切除术。. 妊娠妇女中甲状腺病具有特殊风险[见特殊人群中使用(8.1)]. 开始治疗前和每3个月其后直至末次输注后个月得到甲，例如TSH水平。如临床上指示在48个月后继续测试甲状腺功能。 在有现有甲状腺疾病患者中只有潜在获益胜过潜在风险才应给予LEMTRADA。 5.8 其他自身免疫血细胞减少 在MS临床研究中LEMTRADA-治疗患者发生自身免疫全血细胞减少例如中性粒细胞减少(0.1%)，溶血性贫血(0.2%)，和全血细胞减少(0.2%)。 在自身免疫溶血性贫血的病例中，患者对直接抗球蛋白抗体测试阳性，和血红蛋白水平最低值范围从2.9-8.6 g/dL。自身免疫溶血性贫血的症状包括软弱，胸痛，黄疸，尿暗色，和心动过速。一例LEMTRADA-治疗患者有自身免疫全血细胞减少死于脓毒血症。 上市后使用期间，另外自身免疫全血细胞减少包括致死性自身免疫溶血性贫血和有B-CLL患者治疗曾报道再生障碍性贫血，以及其他疾病，一般地比MS中推荐剂量更高和更频。 用CBC结果监视全血细胞减少。如指示确证全血细胞减少及时医学干预。 5.9 感染 在对照临床试验在MS直至2年时间LEMTRADA-治疗患者发生感染71%与之比较用干扰素β-1a治疗患者为53%。 LEMTRADA-治疗患者比干扰素β-1a患者更经常发生感染包括鼻咽炎，泌尿道感染，上呼吸道感染，窦炎，疱疹感染，流感，和支气管炎。用LEMTRADA治疗患者3%发生严重感染与之比较用干扰素β-1a治疗患者为1%。LEMTRADA组中严重感染包括：阑尾炎，胃肠炎，肺炎，带状疱疹，和牙感染。 LEMTRADA疗程后不要给或病毒疫苗。用LEMTRADA治疗患者免疫已改变和给予活病毒疫苗后可能处在感染风险增加。 有活动性感染患者中考虑延迟LEMTRADA给药直至感染被完全控制。 LEMTRADA与抗肿瘤或免疫抑制治疗同时使用可能增加免疫抑制的风险。 疱疹病毒感染 在对照临床试验中，16%的LEMTRADA-治疗患者发生疱疹病毒感染与之比较干扰素β-1a患者3%。这些事件包括口腔疱疹(8.8%)，带状疱疹(4.2%)，单纯疱疹(1.8%)，和生殖器疱疹(1.3%)。在LEMTRADA-治疗中严重疱疹感染患者包括原发性水痘(0.1%)，带状疱疹(0.2%)，和疱疹性脑膜炎(0.1%)。 为预防带状疱疹在适当抑制性给药方案给予抗病毒药。对疱疹病毒感染在每个疗程头一天开始给予抗病毒预防和治疗用LEMTRADA治疗后继续最小2个月或直至CD4+淋巴细胞计数是 > 每微升200 细胞，以后发生哪个为准[见剂量和给药方法(2.3)]。 人类乳头状瘤病毒 宫颈人类乳头状瘤病毒(HPV)感染，包括宫颈不典型增生，在2%的LEMTRADA-治疗患者发生。对女性患者建议每年HPV筛选. 结核 在对照临床试验中在用LEMTRADA和干扰素β-1a治疗患者中发生结核。在0.3%的LEMTRADA-治疗患者发生活动性和潜伏结核病例，在流行区最常见。LEMTRADA开始前按照当地指导原则进行结核筛选。对在结核筛选测试阳性患者，用LEMTRADA治疗前用标准医护实践治疗。 真菌感染 在MS对照临床试验中真菌感染，尤其是口和阴道念珠菌，在LEMTRADA-治疗患者(12%)比用干扰素β-1a治疗患者(3%)更常发生。 李斯特菌感染 LEMTRADA-治疗患者中曾报道李斯特菌脑膜炎。李斯特菌脑膜炎病例发生在阿仑单抗给药1个月内。对李斯特菌脑膜炎增加的时间不清楚。患者应避免李斯特菌单核细胞增生潜在来源或适当地加热食物。 在非-MS患者中感染 上市后使用期间，有B-CLL患者治疗中曾报道严重和有时致死性病毒，细菌，原虫，和真菌感染，包括有些由于潜伏感染的再活化，以及其他疾病，一般地比在多发性硬化症[MS]推荐剂量更高和更频。 肝炎 不能得到对伴LEMTRADA与乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)再活化数据因为有活动性或慢性感染证据患者从临床试验被排除。LEMTRADA开始前考虑筛选处在高危HBV和/或HCV感染风险患者和HBV和/或被鉴定为HCV携带者患者处方LEMTRADA谨慎对待因为这些患者可能处在不可逆肝脏损伤风险，由于他们预先存在状态结果，相对潜在病毒再活化。 5.10 肺炎 在临床研究中，6/1217例(0.5%) LEMTRADA-治疗患者有不同严重程度的肺炎。在临床研究中发生超敏性肺炎和有纤维化肺炎。患者应被忠告报告肺炎症状，包括气短，咳嗽，喘息，胸痛或胸闷，和咯血。 5.11 有相同活性成分的药品 LEMTRADA含如同CAMPATH®相同的活性成分(阿仑单抗)。 如LEMTRADA被考虑为以前曾接受CAMPATH患者中使用，需增加对免疫系统相加和长时间持续的警惕。 6 不良反应 在说明书以下节和其他处描述以下严重不良反应： ●自身免疫[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)] ●输注反应[见黑框警告和警告和注意事项(5.2)] ●恶性病[见警告和注意事项(5.3)] ●免疫血小板减少[见警告和注意事项(5.5)] ●肾小球肾病[见警告和注意事项(5.6)] ●甲状腺疾病[见警告和注意事项(5.7)] ●其他自身免疫血细胞减少[见警告和注意事项(5.8)] ●感染[见警告和注意事项(5.9)] ●肺炎[见警告和注意事项(5.10)] 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 在对照临床试验(研究1和研究2)，总共811例复发型MS患者接受LEMTRADA。总共811例患者接受1个疗程治疗，和在12个月时789例患者接受第二个疗程治疗。在对照试验中总体随访是等同1622例患者年，有一个另外的3411人-年随访开放延伸研究。人群是18-55岁，65%为女性，和92%是高加索人。 最常见不良反应 在临床试验中，用LEMTRADA最常见不良反应(至少10%患者和比干扰素β-1a更频)是皮疹，头痛，发热，鼻咽炎，恶心，泌尿道感染，疲乏，失眠，上呼吸道感染，疱疹病毒感染，荨麻疹，瘙痒，甲状腺疾病，真菌感染，关节炎，肢体痛，背痛，腹泻，窦炎，口咽痛，感觉异常，眩晕，腹痛，潮红，和呕吐。 表1列举在研究1和2治疗患者发生比干扰素β-1a相同和较高率不良反应。 淋巴细胞减少 在MS临床试验中接近所有(99.9%)用LEMTRADA治疗患者经历淋巴细胞减少。在每个治疗疗程中最低淋巴细胞计数发生在约1个月后。对治疗疗程1和2LEMTRADA治疗1个月后均数淋巴细胞计数分别为0.25 × 109L(范围0.02-2.30 × 109L)和0.32(0.02-1.81 × 109L)。每个LEMTRADA治疗疗程后6个月，每个疗程后约40%患者在6个月后淋巴细胞总计数增加至达到正常的较低限和约80%患者在12个月[见临床药理学(12.2)]。 6.3 自杀行为和意念 在临床研究中，LEMTRADA和干扰素β-1a组两者都有0.6%患者有意向自杀或自杀意念的事件。在任何一个临床研究治疗组中都没有完成自杀。自杀行为和意念发生在有或无精神病或甲状腺疾病史患者。忠告患者立即报告任何抑郁或自杀意念的症状至处方医生。 6.4 免疫原性 如所有治疗性蛋白，有对免疫原性潜能。使用一种酶联免疫吸附分析(ELISA)和一种竞争性结合分析，在第1，3，1个月(疗程1检测到)抗-阿仑单抗结合抗体分别为LEMTRADA-治疗患者的62%，67%，29%和以及在第13，15，和24个月(疗程2)，分别检测到LEMTRADA治疗患者83%，83%，和75%。对结合抗体测试阳性的样品进一步评价用流式细胞计量仪在体外评价抑制作用的证据。在阳性结合抗体患者第1，3，12个月(疗程1)分别检测到87%，46%，和5%；以及在第13，15，和24个月(疗程2)94%，88%,和42%的有阳性结合抗体患者检测到中和抗体。在疗程2期间抗阿仑单抗抗体伴随阿仑单抗浓度减低而疗程1不伴随。从临床试验没有证据存在抗-阿仑单抗抗体结合或抑制作用对临床结局，总淋巴细胞计数，或不良事件的显著影响。抗体的发生率高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某个分析中观察到抗体的阳性发生率(包括抑制性抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些原因，比较对LEMTRADA抗体的发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。 6.5 上市后经验 以下不良反应，在其他地方没有描述，阿仑单抗(CAMPATH)为B-细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)的治疗使用批准期间以及为治疗其他疾病时鉴定，一般地比治疗MS推荐剂量更高和更频(如，30 mg)。因为这些反应是从人群大小不确定志愿报道的，并非总能可靠估计它们的频数或确定与药物保留因果相互关系。 心脏疾病 在非-MS患者以前用潜在地心脏读者药物治疗充血性慢性心力衰竭，心肌病变，和射血分量减低。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别C 在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。在妊娠huCD52转基因小鼠当器官形成期间给药时LEMTRADA是胚胎致死。给予LEMTRADA后可能发生自身-抗体。 曾报道抗-甲状腺抗体的胎盘转移导致新生儿甲状腺机能亢进。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用LEMTRADA。 动物数据 当LEMTRADA在器官形成期(妊娠天[GD]6-10或GD 11-15)给予妊娠huCD52转基因小鼠剂量3或10 mg/kg IV，未观察到致畸胎作用。但是，在妊娠GD 11-15期间给药动物致胚胎死亡增加(植入后丢失增加和所有胎鼠死亡或被吸收的母兽数)。 在妊娠huCD52转基因小鼠一项分开研究，在器官形成期间(GD 6-10或GD 11-15)给予LEMTRADA剂量3或10 mg/kg/IV，在两个测试剂量在子代中骏观察到B淋巴细胞和T-淋巴细胞群减低。未曾适当地评估在器官形成期给予LEMTRADA对产后发育的影响。 临床考虑 避免在子宫内暴露于LEMTRADA，育儿潜能妇女当接受用LEMTRADA治疗疗程和疗程治疗后共4个月应使用有效避孕措施。 LEMTRADA诱发持久甲状腺疾病s[见警告和注意事项(5.7)]。妊娠复律中为治疗的甲状腺低下症增加流产风险和可能对胎儿有影响包括智力低下和侏儒症。有甲状腺机能亢进的母亲中，在治疗用阿仑单抗后发生甲状腺机能亢进患者，抗促甲状腺激素受体抗体的胎盘转运导致阿仑单抗给药后1年后生产的婴儿，她的有甲状腺风暴[storm]新生儿甲状腺机能亢进[见警告和注意事项(5.1)]。 8.3 哺乳母亲 产后第8至第12天给予哺乳小鼠LEMTRAD 10 mg/kg，在哺乳小鼠乳汁中检测到阿仑单抗。在产后第13天，哺乳小鼠和子代血清阿仑单抗的水平相似，和在子代中伴随药理学活性的证据 (淋巴细胞计数减低)。 不知道阿仑单抗是否排泄在人乳汁。因为许多药物排泄在乳汁中，和因为哺乳婴儿来自LEMTRADA的潜在严重不良反应，应做出决定是否继续哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。 8.4 儿童使用 尚未确定在小于17岁患儿中安全性和有效性。由于在儿童患者中自身免疫，输注反应，和因为可能增加的风险恶性病风险(甲状腺，黑色素瘤，淋巴增殖性疾病，和淋巴瘤)，建议在儿童患者中不使用LEMTRADA[见警告和注意事项(5.1，5.2，5.3)]。 8.5 老年人使用 LEMTRADA的临床研究没有包括足够数量65岁和以上患者不能确定他们的反应是否不同于较年轻患者。 10 药物过量 两例MS患者在单次意外输注60 mg的LEMTRADA后经受严重反应(头痛，皮疹，和或低血压或窦性心动过速)。LEMTRADA的剂量大于推荐剂量可能增加输注反应或其免疫效应的强度或时间。对阿仑单抗药物过量没有已知的解毒药。 11 一般描述 LEMTRADA(阿仑单抗)是一种重组人源化IgG1 kappa单抗指向细胞表面糖蛋白，CD52。阿仑单抗有分子量接近150kD。LEMTRADA是在 is produced in哺乳动物细胞中国仓鼠卵巢细胞) 悬浮培养营养介质含新霉素。在最终产品中未检测到新霉素。LEMTRADA是一种无菌，透明和无色至浅黄色，溶液(pH 7.2±0.2)为输注。 每1 mL溶液含阿仑单抗10 mg，磷酸氢二钠(1.15 mg)，依地酸二钠二水(0.0187 mg)，聚山梨醇80(0.1 mg)，氯化钾(0.2 mg)，磷酸二氢钾(0.2 mg)，氯化钠(8 mg)，和注射用水。 12 临床药理学 12.1 作用机制 阿仑单抗在多发性硬化症发挥其治疗作用的精确机制不知道但是被假设涉及与CD52结合，T和B淋巴细胞上，和天然杀伤细胞，单核细胞，和巨噬细胞上存在的一种细胞表面抗原。结合至T和B淋巴细胞细胞表面后，阿仑单抗导致抗体依赖性细胞溶解和补体介导溶解。 12.2 药效动力学 LEMTRADA对淋巴细胞群的影响 LEMTRADA每个疗程后耗尽循环T和B淋巴细胞。在临床试验中，最低细胞计数发生在治疗疗程后1个月第一次治疗后血细胞计数时。然后淋巴细胞计数随时间增加：B细胞计数通常在6个月内恢复；T细胞计数增加更缓慢和在治疗后12个月通常仍低于基线。每个疗程后6个月约60%患者有总淋巴细胞计数低于正常的低限和在12个月后有20%患者计数低于正常低限。 淋巴细胞群的重建对不同的淋巴细胞亚型不一样。在临床试验中在第一个月时均数CD4+淋巴细胞计数为40细胞每微升，和，在第12月时，每微升270细胞。在第30个月时，约半数患者有CD4+淋巴细胞计数仍低于正常低限。 心脏电生理学 在一项研究53例MS患者，阿仑单抗12 mg每天共5天没有致在QTc间隔变化大于20ms。在首次输注后至少2小时观察到心率增加均数22至26跳每分但随后输注未观察到。 12.3 药代动力学 在总共148例有MS的复发型接受12 mg/day在连续5天，第一个疗程后12个月接着连续3天12 mg/day患者中评价LEMTRADA的药代动力学。 吸收 在一个治疗疗程内血清浓度随连续剂量给药而增加，在末次输注后发生最高观察浓度。在第一个疗程的第5天均数最高浓度为3014 ng/mL，和第二个疗程第3天均数最高浓度2276 ng/mL。 分布 LEMTRADA被很大地限制至血液和间质空间有中央室分布容积14.1 L。 消除 消除半衰期是约2周和疗程间有可比性。每个疗程后约30天内血清浓度是一般地不能检测到 (< 60 ng/mL)。 特殊人群 年龄，种族，或性别对LEMTRADA的药代动力学没有影响。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 尚未进行研究评估LEMTRADA的致癌性或遗传毒性潜能。 当huCD52转基因雄性小鼠与未处理野生型雌性小鼠同居前连续5天给予LEMTRADA(3或10 mg/kg IV)至雄性小鼠，未观察到对生育力或生殖行为影响。但是，两个测试剂量都观察到对精子参数不良效应(包括异常形态学[脱落/无头]和总计数和运动性减低)。 huCD52转基因雌性小鼠与未处理野生型雄性同居前给予LEMTRADA(3或10 mg/kg IV)连续5天，黄体和植入部位均数减低和植入后丢失增加，导致较高测试剂量较少活胚胎。 14 临床研究 在两项研究(研究1和2)评价LEMTRADA 12 mg在有复发缓解型多发性硬化症(RRMS)患者证实LEMTRADA的疗效。通过静脉输注每天1次跨越一个5-天疗程给予LEMTRADA，在一年后接着通过静脉输注每天1次跨越一个3-天疗程。两项研究包括患者在纳入试验前2年期间曾经历至少2次复发和纳入试验前年至少1次复发。 每12周和在怀疑复发时进行神经学检查。每年进行核磁共振影像(MRI)评价。 研究1 研究1是一项在有复发缓解型多发性硬化症患者中2年随机化，开放，评价者盲态，阳性对比药(皮下给予干扰素β-1a 44 µg一周3次) 对照研究。纳入研究1患者有扩展的残疾状态评分[EDSS])5或以下和当用干扰素β或醋酸格拉替雷[glatiramer acetate]治疗曾经历至少1次复发。 患者被随机化接受LEMTRADA(n=426)或干扰素β-1a(n=202)。在基线时，均数年龄为35岁，均数疾病时间为4.5年，和均数扩展的残疾状态评分为2.7。 临床结局测量为跨越2年的年复发率(ARR)和至确证残疾进展时间。确证残疾进展被定义为扩展的残疾状态评分增加超出基线至少1点(对有基线扩展的残疾状态评分为0患者增加1.5点) 持续共6个月。MRI结局测量为T2病变体积中变化。 用LEMTRADA治疗患者比接受干扰素β-1a患者年复发率为显著地较低。用LEMTRADA治疗与干扰素β-1a比较至确证残疾进展6-个月开始时间显著地延迟。T2病变体积在治疗组间无显著差异。在表2和图1中显示研究1的结果。 图1：至确证残疾进展6个月时间(研究1) 研究2 研究2是一项在有复发缓解型多发性硬化症患者2-年随机化，开放，评价者盲态，阳性对比药(皮下给予干扰素β-1a 44 µg一周3次)对照研究。纳入研究2患者 had 扩展的残疾状态评分3或更低和对多发性硬化症无以前治疗。 患者被随机化接受LEMTRADA(n=376)或干扰素β-1a(n=187)。在基线时，均数年龄为33岁，均数疾病时间为2年，和均数扩展的残疾状态评分为2。 临床结局测量是跨越2年年复发率和在研究中被定义的至确证残疾进展时间。MRI 结局测量是T2病变体积中变化。 用LEMTRADA治疗患者比接受干扰素β-1a患者年复发率显著地较低。对至确证残疾进展时间和对主要MRI终点(T2病变体积变化)治疗组间无显著差异。表3中显示研究2结果。 16 如何供应/贮存和处置 16.1 如何供应 每个LEMTRADA纸盒(NDC：58468-0200-1)含1个一次性小瓶输送12 mg/1.2 mL(10 mg/mL)。小瓶塞不是用天然橡胶胶乳制造。 LEMTRADA是一种无菌，透明和无色至浅黄色为输注溶液，不含抗微生物防腐剂。 16.2 贮存和处置 贮存LEMTRADA小瓶在2°C至8°C(36°F至46°F)。不要冻结或摇动。避光贮存在原纸盒。 17 患者咨询资料 忠告患者阅读被FDA批准患者说明书(用药指南)。 自身免疫 ●忠告患者如他们经受潜在自身免疫病任何症状及时联系其卫生保健提供者。重要症状实例例如出血，容易瘀伤，瘀斑e，紫癜，血尿，水肿，黄疸，或咯血[见警告和注意事项(5.1)]。 ●忠告患者LEMTRADA末次疗程后48个月每月检测血和尿监视自身免疫征象的重要性因为早期检测和及时治疗可助于预防伴这些事件严重和潜在致死结局。忠告患者如他们有自身免疫体征或症状监视可能需要继续经过48个月。 ●忠告患者LEMTRADA可能致甲状腺亢进或甲状腺低下疾病。 ●忠告患者联系其卫生保健提供者如他们经受症状反映潜在甲状腺疾病例如不能解释体重减轻或增加，心跳快或心悸，眼肿胀，便秘，或寒冷感觉。 ●忠告育儿潜力妇女甲状腺病同时妊娠的风险。忠告育儿潜力妇女与医生商讨妊娠计划。 输注反应 ●忠告患者他们离开输注中心后可能发生输注反应[见警告和注意事项(5.2)]。 ●指导患者每次LEMTRADA输注后在输注中心保留2小时，或更长受医生判断。忠告患者在他们离开输注中心后可能发生输注反应症状并报告医生这些症状。 ●忠告患者如他们经受输注反应及时联系其卫生保健提供者，包括口或喉肿胀，呼吸困难，软弱，心率异常(快，慢，或不规则)，胸痛，和皮疹。 恶性病 ●忠告患者LEMTRADA可能增加恶性病风险包括甲状腺癌和黑色素瘤[见警告和注意事项(5.3)。 ●忠告患者报告甲状腺癌症状，包括持续颈部新肿块或肿胀，颈前方疼痛，嘶哑或其他声音变化，吞咽或呼吸困难，或不是感冒引起持续咳嗽。 ●忠告患者他们应有基线和每年皮肤检查。 LEMTRADA REMS计划 ●只有经过受限制计划被称为LEMTRADA REMS计划得到LEMTRADA[见警告和注意事项(5.4)]。告知患者以下值得注意要求： o 患者和提供者必须纳入计划。 o患者必须遵照现行监视要求。. o患者必须向医生报告任何副作用或症状。 ●只能在被认证参加在计划输注中心得到LEMTRADA，因此，提供为了定位一个输注中心患者关于LEMTRADA REMS计划信息。 ●忠告患者阅读为患者LEMTRADA REMS材料，关于LEMTRADA治疗你需要知道什么：一份患者指南和关于LEMTRADA治疗和输注反应你需要知道什么：一份患者指南。 ●指导患者在紧急情况携带LEMTRADA REMS患者安全性信息卡。 感染 ●忠告患者如他们发生严重感染症状例如发热或淋巴结肿大联系其卫生保健提供者 [见警告和注意事项(5.9)]。 ●忠告患者用LEMTRADA治疗前至少6周完成任何需要的任何免疫接种[见剂量和给药方法(2.2)]。忠告患者最近用LEMTRADA治疗后在接种任何疫苗前应告诉其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.9)]。 ●忠告患者由其卫生保健提供者指导用处方药为预防疱疹[见警告和注意事项(5.9)]。 ●忠告患者建议每年进行HPV筛选[见警告和注意事项(5.9)]. ●忠告患者如他们最近有LEMTRADA疗程，避免或李斯特氏菌单核细胞增生[Listeria monocytogenes]的潜在来源适当加热食物[adequately heat foods]，不知道LEMTRADA给药后对李斯特氏菌感染风险增加的时间[见警告和注意事项(5.9)]。 肺炎 ●忠告患者用LEMTRADA治疗患者中曾报道肺炎[见警告和注意事项(5.10)]。忠告患者报告肺疾病的症状例如气短，咳嗽，wheezing，胸痛或tightness,和咯血. Campath的同时使用 忠告患者阿仑单抗是如同在B-CLL患者使用Campath相同药物，如果他们已经用Campath应告知其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.11)]。 http://news.genzyme.com/press-release/genzymes-lemtrada-approved-fda