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乙肝治疗性疫苗的研究现状

2010-04-25 18:43:13  作者:新特药房  来源:互联网  浏览次数:66  文字大小:【】【】【
简介: (一)蛋白疫苗   蛋白疫苗是目前研究最为深入的治疗性疫苗,其主要原理是将乙型肝炎病毒(HBV)衣壳蛋白(如preS1,preS2,S)或核心抗原(HBcAg)进行一定的修饰后接种给患者。由于HBV衣壳蛋白和核 ...

       (一)蛋白疫苗  
  蛋白疫苗是目前研究最为深入的治疗性疫苗,其主要原理是将乙型肝炎病毒(HBV)衣壳蛋白(如preS1,preS2,S)或核心抗原(HBcAg)进行一定的修饰后接种给患者。由于HBV衣壳蛋白和核心抗原均具有较强的抗原性,因此会诱发较强的特异性细胞免疫。目前研究较多的有亚单位疫苗、抗原抗体复合物疫苗和基于表位的疫苗。
  Pol等采用preS2/S疫苗治疗慢性乙型肝炎,治疗6个月后,疫苗组和对照组血清HBV  DNA阴转率分别为15%和2.7%。值得注意的是,治疗前血清HBV  DNA大于200  mg/L的患者,疫苗组和对照组血清HBV  DNA阴转率分别为16.7%和0%。在治疗第6~12个月之间,疫苗组血清HBV  DNA下降幅度显著大于对照组。但是,在治疗12个月后,疫苗组和对照组血清HBV  DNA阴转率、HBeAg/抗HBe转换率无统计学差异。
  HBV核心抗原具有相当强的免疫原性和抗原性。在慢性HBV感染过程中,HBeAg是唯一能引发显著免疫反应的抗原,将核心蛋白与preS1的优势表位连接,能获得较为理想的疫苗。Chen等运用基因工程技术将preS1抗原蛋白的第3~55位氨基酸连接在截短的HBcAg羧基端,制成一种被称为“HBVCS1”的重组抗原,对小鼠进行免疫后测定其抗体滴度,发现小鼠体内产生了强烈的抗-HBc免疫应答和中等程度的抗preS1免疫应答,表明preS1的融合并不影响HBcAg的抗原性和免疫性,提示HBVCS1可能有作为乙型肝炎的治疗性疫苗的潜力。
  Wen等将HBsAg和抗-HBs抗体连接起来,组成了抗原-抗体复合物,与单独使用HBsAg相比,抗原-抗体复合物显著增加了免疫的效率。其机制可能是由于抗原-抗体复合物中的Fc段与抗原提呈细胞膜表面受体结合,加速其对抗原的加工和提呈,同时促进Thl型细胞因子IFN-γ的分泌,进而诱发更为强烈的细胞免疫应答。他们用抗原-抗体复合物治疗了l4例慢性乙型肝炎患者,治疗6个月后,血清HBV  DNA和HBeA转阴率分别为64.3%和42.9%。Wen等进一步用乙型肝炎表面抗原-抗体免疫复合物(yeast-derived  hepatitis  B  surface  antigen-antibody immunogenic  complex,YIC)制成疫苗进行临床试验,第一阶段有22名志愿者分3组分别注射YIC  30μg、60μg、90μg,第二阶段有9名志愿者分6次注射YIC  90μg,结果,所有受试者对YIC均可耐受,肝功能和肾功能检测均未发现异常,同时产生了最高达1000  mIU/L的抗-HBs并伴有血清IFN-γ和IL-2水平升高,而血清IL-4、IL-6、IL-l0和TNF-α没有显著升高。提示YIC不仅有很强诱导产生抗-HBs的能力,而且有很好的安全性。最近的Ⅱ期临床试验比较了YIC  30μg、60μg和铝佐剂,每4周一次,疗程24周治疗慢性乙型肝炎的初步疗效。结果,疗程结束时,YIC30μg组、60μg组和铝佐剂组HBeAg血清转换率相近,没有统计学差异;但疗程结束后随访24周末,YIC60μg组和铝佐剂组HBeAg血清转换率分别为21.8%  (17/78)和9%  (7/78),95%可信限1.5%~24.1%,有统计学差异。YIC30μg组、60μg组和铝佐剂组不良事件的发生率相近,分别为5.1%、3.6%和5.0%。
  基于抗原并非直接刺激淋巴细胞,而是经由抗原提呈细胞加工成为抗原表位后呈递给淋巴细胞,进而激活淋巴细胞的原理,Heathcote等制成一种脂蛋白疫苗。脂蛋白疫苗的组成包括HBcAg的优势CTL表位18~27位氨基酸肽链和能被CD4  Th细胞识别的破伤风类毒素830~843位氨基酸肽链以及2个棕榈酸分子。动物实验证明,脂蛋白疫苗能有效地诱发特异性抗-HBc细胞毒应答。有19例慢性乙型肝炎患者接受脂蛋白疫苗治疗并未观察到有毒副作用,但其产生的细胞毒反应只有实验动物的1/10,而且对血清HBV  DNA阴转率、HBeAg/抗HBe转换比率没有显著影响。  
      (二)基因疫苗  
    研究指出,某些细胞因子如IL-2、IL-12、IFN-γ能使慢性乙型肝炎患者血清HBV  DNA水平降低。在DNA疫苗中引入细胞因子佐剂,可增强免疫反应并改变T细胞应答的方向,引导其向Th1的方向发展。Yang等设计了一种包含大部分HBV抗原(HBsAg,  preS1/S2,HBeAg,HBcAg)及IL-12基因的DNA疫苗,与拉米夫定联合治疗了12例慢性乙型肝炎患者,酶联免疫印迹显示,它能诱导机体产生特异性的分泌IFN-γ的T细胞反应,并使50%患者血清HBV  DNA降低至不可检测水平,而且不伴有血清丙氨酸转移酶的升高。
  Mancini等用编码preS2/S蛋白的重组质粒接种10例慢性乙型肝炎患者,结果,有2例患者的外周血单个核细胞发生了抗原特异性的T淋巴细胞增殖反应,并且抗-HBV特异性的分泌IFN-γ的T细胞数目大幅度提高;有5例患者血清HBV  DNA水平出现了暂时性下降。他们随后设计了临床I期试验来评价表达HBsAg和preS2/S的DNA疫苗的安全性、耐受性和免疫原性,10例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者接受了DNA疫苗治疗。结果,经3次疫苗注射后,所有患者耐受性良好,全部患者产生了抗-HBs特异性T细胞,50%的患者产生了抗-preS2特异性T细胞。

 
      (三)细胞疫苗  
  荷载HBV相关抗原的DC可能有效打破免疫耐受,恢复细胞免疫应答和清除HBV。Akbar等将小鼠脾脏DC在体外扩增后荷载HBsAg,制备DC疫苗;用该疫苗治疗HBV转基因小鼠,结果发现,注射2次DC疫苗就能清除HBV转基因小鼠循环HBsAg,并产生抗-HBs。
  Miller等采用鸭胚胎成纤维细胞(primary  duck  embryonic  fibroblasts,PDEF),经鸭乙型肝炎病毒核心抗原(DHBcAg)的DNA质粒转染,制备了一种全细胞疫苗,可持续表达DHBcAg。研究指出,PDEF  –DHBcAg全细胞疫苗对DHBV的感染没有预防作用,但对DHBV感染后的持续化有预防作用;说明接种PDEF  –DHBcAg全细胞疫苗能激发有效的免疫应答并导致DHBV感染的快速清除。

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