【注射用伊米苷酶功效】 注射用伊米苷酶;用于确诊患有导致下列1种或多种病症的I型戈谢氏病(葡萄糖脑苷脂沉积病)的儿童及成人患者的长期酶替代疗法：贫血、血小板减少、骨病、肝肿大或脾肿大。.

【商品名】思而赞
【通用名】注射用伊米苷酶
【英文名】Cerezyme
【汉语拼音】sierzan
【主要成分】伊米苷酶(Imiglucerase)
【性状】本药为白色至类白色的冻干产品。
【适应症】用于确诊患有导致下列1种或多种病症的I型戈谢氏病(Gaucher disease)的儿童及成人患者的长期酶替代疗法：贫血、血小板减少、骨病、肝肿大或脾肿大。
【用法用量】静脉滴注，滴注时间为1-2小时。剂量应根据患者个体情况调整。初始剂量范围为2.5U/kg，每周3次，到60U/kg，每2周1次。2年后若达到治疗目标，剂量可改为45U/Kg。60U/kg每2周1次是获得数据最多的剂量。病情严重时可能要求较高的剂量或较多的给药次数。应根据每位患者的个体情况调整剂量，并应定期进行全面评估患者的临床表现，根据是否达到治疗目的而上调或下调剂量。
本品应存放在2-8°C(36-46°F)。重新配制后，在使用之前应目视检查。由于本品是一种蛋白溶液，因此稀释后偶尔会出现轻微絮凝(即生成轻度不透明的纤维)。给药时，稀释后的溶液可通过与输液管相连的0.2m滤器膜过滤(该滤器膜不吸附蛋白或吸附程度甚微)。重新配置溶解后如出现不透明颗粒物或变色，则不能使用。
给药当天，确定患者使用剂量后，取出相应数量的小瓶，按下表用无菌注射用水重新配制。下面为最终浓度和给药体积：
200单位/瓶：配制用无菌水5.1mL，配制后最终体积5.3mL，重新配制后的浓度为40U/mL，可抽取的体积为5.0mL。
400单位/瓶：配制用无菌水10.2mL，配制后最终体积10.6mL，重新配制后的浓度为40U/mL，可抽取的体积为10.0mL。
从每200单位小瓶抽取5.0mL(400单位小瓶取10.0mL)，用0.9%氯化钠溶液最终稀释到100-200mL。静脉滴注应进行1-2小时，在无菌条件进行。由于本品不含任何防腐剂，配制后应立即稀释，不得放置用于以后使用。本品配置后在室温(25°C)及2-8°C下可稳定12小时。经稀释后，在2-8°C下可稳定12小时。
伊米苷酶毒性相对较低，其作用时间较长，因此可以偶尔进行小幅的剂量调整，使每瓶药量都得以利用，避免药品的浪费，只要每月的给药剂量基本不变。
【药物过量】
已有报道每2周剂量达240U/kg的用药经验。在此剂量水平下，未有明显毒性的报告。
【禁忌】
中国患者使用人群和积累数据有限，尚未报道伊米苷酶使用的已知禁忌症。如果出现明显的药物过敏临床证据，则应仔细地对伊米苷酶治疗重新进行评价。
【警告】
迄今为止，约15%的患者在第1年治疗期间出现抗伊米苷酶(注射用伊米苷酶)IgG抗体。其中大多数出现于治疗6个月的期间内，治疗12个月后出现抗伊米苷酶抗体者罕见。约46%的IgG抗体阳性的患者出现过敏症状。
出现抗伊米苷酶抗体的患者发生过敏性反应的风险较高。但并不是所有出现过敏症状的患者都能检出IgG抗体。建议在第1年治疗期间内定期监测患者的IgG抗体形成。
出现本品过敏症状的患者在进行本品治疗时应谨慎。
已在不到1%的患者人群中报告有过敏性样反应。进一步接受伊米苷酶治疗时应谨慎。多数患者在降低滴注速率以及采用抗组胺药和/或皮质内固醇预治疗后可成功地继续进行治疗。
【注意事项】
在不到1%的患者人群中，伊米苷酶治疗期间出现肺动脉压过高和肺炎。肺动脉压过高和肺炎为戈谢病的已知并发症，在接受过或未接受过伊米苷酶的患者中都曾发现。尚不清楚伊米苷酶和这些症状的的因果关系。应对无发热呼吸道症状的患者进行检查判断是否存在肺动脉压过高。
使用伊米苷酶的治疗应在对戈谢病有治疗经验的医生指导下进行。
曾接受过阿糖苷酶(Ceredase)注射液治疗，并出现抗阿糖苷酶抗体或是出现阿糖苷酶过敏症状的患者在以伊米苷酶用药时应谨慎。
【儿童用药】
本品在2-16岁之间患者中的安全性和有效性已经明确。大量的及对照良好的注射用伊米苷酶和阿糖苷酶成年和儿童患者的临床试验证据，以及医学文献和上市后长期用药经验中获得的其它资料支持本品用于此年龄组患者。本品已经用于年龄不足2岁的患者，但本品在年龄不足2岁患者的安全性和有效性尚未明确。
【老年患者用药】尚无该项实验资料及可参考文献。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
尚未进行注射用伊米苷酶的动物生殖毒性试验。同时不清楚孕妇用药时伊米苷酶是否能导致胚胎损害或是能否影响生殖能力。除非适应症及需要都十分明确，而且医生断定潜在受益明显高于风险，否则怀孕期间不得使用本品。
致畸作用：怀孕C类
尚不清楚本品是否分泌到人乳汁中。由于很多药物能分泌到人乳汁中，因此哺乳妇女使用本品时应谨慎。
【不良反应】
本品自1994年5月在美国批准上市以来，Genzyme公司已经建立了全球上市后数据库，该数据库包括自发报告的不良事件和医学文献中讨论的不良事件。采用上述来源的患者人数作为自1994年以来的用药患者的总数，计算出每种被报告过的不良反应的发生率。由于数据库的自愿性质以及上述一段时间内患者持续累积及丢失，实际的用药患者总人数很难统计。自1994年以来接受过本品治疗的患者实际人数很可能高于上述自愿来源的估计人数，因此计算的不良反应率很可能高于实际发生率。
本品治疗的经验显示，约13.8%的患者出现与伊米苷酶给药有关的、且发生率增加的不良事件。某些不良事件与给药途径有关。不良反应包括不适、瘙痒、烧灼感、滴注部位处肿胀或无菌性脓肿。上述各种事件发生在不到1%的患者。
约在6.6%的患者中出现提示过敏的症状。此类过敏症状出现于滴注期间或滴注后不久；过敏症状包括瘙痒、潮红、荨麻疹、血管水肿、胸部不适、呼吸困难、咳嗽、紫癫和低血压。还报导有过敏样不良反应(参见警告)。上述各种事件见于<1.5%的患者中。抗组胺药和/或皮质内固醇预治疗和降低滴注速度可使多数患者继续使用本品。
约在6.5%使用伊米苷酶治疗的患者中报告的其它不良反应包括：恶心、腹痛、呕吐、腹泻、皮疹、疲劳、头痛、发热、头晕、寒战、背痛和心动过速。上述每种事件出现于<1.5%的患者中。
不能从上市后数据库的自发报告不良事件中计算出发生率。从此数据库中看，儿童(定义为2-12岁)中最常报告的不良事件包括：呼吸困难、发热、恶心、潮红、呕吐和咳嗽，而青少年(>12-16岁)和成人(>16岁)最常报告的不良事件包括：头痛、瘙痒和皮疹。
除以伊米苷酶治疗患者中已经发现的不良反应之外，此类治疗药物中还有过暂时性外周水肿的报告。
【药物相互作用】尚无该项实验资料及可参考文献。目前没有已知的药物相互作用。
【FDA妊娠分级】
C级:动物研究证明药物对胎儿有危害性(致畸或胚胎死亡等)，或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。
【药理作用】
戈谢氏病(Gaucherdisease)的特征表现为-葡糖脑苷脂酶活性缺陷，导致组织巨噬细胞中葡糖脑苷脂蓄积，使得其变得肥大，常出现于肝脏、脾脏和骨髓，偶尔出现于肺脏、肾脏和肠中。继发的血液学后果包括：严重的贫血及血小板减少、此外还出现特征性的肝脾进展性肿大、骨骼并发症(包括骨坏死和骨质减少，继发病理学骨折)。注射用伊米苷酶催化葡糖脑苷脂水解成葡萄糖和神经酰胺。在临床试验中，本品能改善贫血及血小板减少、使肝脾缩小并改善恶病质，临床效果与Ceredase(阿糖苷酶注射液)相似。
【毒理研究】
伊米苷酶啮齿类动物和猴的急性和亚急性试验未见明显的毒性反应，最主要的反应可能为动物给予大量的外源蛋白后直接或间接引起的(如免疫反应)。Crl:CD-BRVAF/Plus大鼠急性毒性试验发现高剂量组(600U/kg)动物绝对和相对粒细胞计数升高，可能是动物给予大量外源蛋白后的正常生理反应。SD大鼠给予伊米苷酶13周毒性试验发现高剂量组(300U/kg)雄性动物肾脏轻度间质性炎症、肾小管扩张和透明管型，上述肾脏病变可能与给予外源蛋白导致的损伤有关，但也可能为大鼠年龄相关的慢性肾小球肾病。这种由α-2-微球蛋白介导的大鼠年龄相关的慢性肾小球肾病往往会因为高蛋白饮食等因素而加重，为大鼠所特有的病变，因此对于评价临床用药风险的参考价值较小。给予猴伊米苷酶13周毒性试验发现高剂量组(300U/kg)雌性动物脾脏绝对重量和相对重量升高，可能为动物重复给予高剂量外源蛋白后导致的抗体反应，这种抗体反应为动物的一种常见反应。大鼠和猴重复给药毒性试验发现超过50%的动物出现剂量依赖关系的抗体反应。血清生化、血液学和病理学检查结果均提示伊米苷酶用于临床风险较小。
致癌性、致突变性、生育力的损害：尚未在动物或人体中进行过评价伊米苷酶致癌性、致突变性、或生育力损害潜在影响的试验。
【药代动力学】
静脉滴注4种剂量(7.5、15、30、60U/kg)的滴注时间为1小时，在30分钟时酶活性达到稳态。滴注后，血浆酶活性快速下降，半衰期在3.6-10.4分钟之间。血浆清除率在9.8-20.3mL/min/kg(14.5±4.0mL/min/kg)。经体重校正后的分布容积为0.09-0.15L/kg(平均值0.12L/kg,标准差±0.02L/kg)。上述变量似乎不受剂量或滴注时间的影响。但是，每种剂量水平及滴注速率下仅对1或2位患者进行了研究。注射用伊米苷酶的药代动力学似乎与胎盘源的阿糖苷酶没有任何差异。与未出现抗体的患者相比，出现抗伊米苷酶的IgG抗体的患者对血清酶水平有明显影响，可导致分布容积及清除率下降和清除半衰期延长(参见警告)。
【贮藏】2-8°C避光保存和运输。
【有效期】24个月。
【规格】400单位/瓶
【批准文号】注册证号S20080096
【生产厂家】美国GenzymeCorporation

序号	药品名称	通用名称	规格	单位	零售价（元）	生产企业
7063	思而赞 ®	注射用伊米苷酶	400单位	瓶	29741.00	美国  GenzymeCorporation

Cerezyme(伊米苷酶)治疗罕见戈谢病(高雪氏病)
 
Genzyme公司日前宣布，欧盟批准Cerezyme (伊米苷酶，imiglucerase)的一项新适应证，用于治疗III型代谢病。这项决定是在2003年6月欧盟发布的有关专利药物Cerezyme扩大标签的积极意见的基础上作出的。

Cerezyme的标签将增补这么一条：该产品适用于确诊为I型或III型戈谢病的且有显著非神经临床表现的患者的长期酶替代治疗。

在欧洲扩大Cerezyme 的标签主要是为了确保治疗中的戈谢病患者能够持续以该药物治疗，而并不指望增加使用Cerezyme的病人总数。

谢病是一种常染色体隐性遗传所造成的葡糖脑苷脂沉积症，是脂类沉积症中最常见者。其临床特征为脾、肝肿大，脾功能亢进，骨骼病变，也可以出现造血系统和中枢神经系统症状。

【病因和发病机制】本病系因β-葡糖脑苷脂酶缺乏，致使葡糖脑苷脂不能水解成神经酰胺和葡萄糖、大量沉积于全身的网状内皮系统细胞内，以脾、肝和骨骼等为主。β-葡糖脑苷脂酶的编码基因位于lq2l，长约7Kb，含有11个外显子，已知该基因突变种类繁多，包括点突变、插入和缺乏等，其中以点突变1226G和1448C最为多见，由此造成酶分子结构发生不同的变异，酶活性缺陷程度亦不等，在临床上本病有3种不同表现的类型。Ⅰ型戈谢病不同于Ⅱ、Ⅲ型，其脑组织中并无节苷脂降解生成的葡糖脑苷脂累积，可能是因为该型患者的脑组织中尚保留有β-葡糖脑苷脂酶同功酶的活性所致。

近年研究发现β-葡糖脑苷脂酶尚需与Sap-C结合成复合体后始能充分发挥其降解作用，Sap-C(或称Sap-2)是一种硫酸脑苷脂激活蛋白，它的编码基因位于10q21，已证实该基因的突变可导致Sap-C缺陷，并造成与Ⅲ型类似临床表现的类戈谢病。

【病理】患儿全身网状内皮系统中均有特殊的戈谢细胞浸润。戈谢细胞是由脾脏的组织细胞、肝脏的Kupffer细胞、肺泡的巨噬细胞和其他器官内的单核细胞族转变形成；是一种直径达20～100μm的充满脂类的大型细胞，呈圆或卵圆形，含一个或数个偏心的圆形或不整形胞核，染色质粗糙，胞浆浅兰色，量多，有纤维条纹结构，如皱纹纸样。电镜下可见胞浆中有特异性的管状脑苷脂包涵体。糖原染色(PAS)和酸性磷酸酶染色呈强阳性，苏丹黑染色阳性。其浸润部位以脾髓质为主，其他如肝窦状隙、肾小球、肺泡毛细血管、淋巴结、骨髓以及脑神经组织等均可被侵犯，亦偶见于胰腺、甲状腺和肾上腺等内分泌腺体。

除具有戈谢细胞浸润特征外，患儿各器官尚可发生不同程度的其他病理改变，如：脾脏正常结构遭破坏和纤维化；肝脏有不同程度的纤维化；脊椎骨、股骨呈骨质囊性侵蚀和病理骨折；脑内的颅神经核、基底节、丘脑、小脑和锥体束等处的神经元退行性变等。

【临床表现】根据临床症状的差异，本病可分为3型。同一家族中发病者都属相同类型。

1.Ⅰ型即慢性(非神经)型是最常见的一型，其β-葡糖脑苷脂酶活性约为正常人的18%～40%。发病年龄可自生后数月至70岁间的任何阶段，多数在学龄前期因肝、脾肿大和贫血就诊。在发病早期，仅有脾肿大和轻度贫血。随着病程进展，脾脏增大显著，并出现脾功能亢进现象，贫血显著，白细胞和血小板亦减少。至晚期时，生长发育显著落后，腹部明显膨胀，各种症状加重，贫血加重，白细胞和血小板明显减少，常伴有感染和皮肤粘膜出血倾向。淋巴结轻度肿大。肝功能受损，常见食道静脉曲张、Ⅸ因子等凝血因子缺乏。骨髓被浸润导致严重骨痛和关节肿胀，X线检查可见普遍性骨质疏松、髓腔增宽、股骨远端呈烧瓶状和股骨头无菌性坏死等局限性骨质破坏甚至骨折。年长患者面部和四肢暴露部位常见色素沉着和肺部浸润症状。

2.Ⅱ型又称为急性(神经)型，发病年龄自新生儿期至18个月，以3～4个月为多见。其β-葡糖脑苷脂酶活性低于正常人的5%，是预后最差的一型。初起症状以哭声微弱、吸吮能力差和肝脾进行性增大为主，继而出现吞咽困难、斜视、头后仰等症状。多数患儿在6～9个月时发生肌张力增高、腱反射亢进、喉喘鸣、惊厥和病理反射等神经系统症状。肺内可有大量戈谢细胞浸润或并发肺炎，多有咳嗽、呼吸困难和紫绀。一般在2岁以内死于肺部感染。

3.Ⅲ型即亚急性(神经)型较少见，其β-葡糖脑苷脂酶活性约为正常人的12%～20%。本型常在2岁左右时发病，初起以脾肿大为主，肝脾肿大发展缓慢。经过3～7年的无明显症状期后逐渐出现神经系统症状，如斜视、肌痉挛、智能低下和惊厥发作等。晚期出现骨骼病变、脾功能亢进、全血细胞减少和出血症状。患儿常在神经症状出现后2年左右死亡。

【诊断】对肝脾肿大患儿，不论是否伴有贫血、血小板减少、骨质缺损等其他疑似症状，都应考虑本病的可能性。论断依据为：

1.典型的临床症状和体征。

2.戈谢细胞检查 患儿骨髓、脾、肝或淋巴结穿刺液均可供检测。

3.血清酸性磷酸酶增高。

4.β-葡糖脑苷脂酶活性测定 通常采用外周血白细胞或培养皮肤成纤维细胞进行。由于人体组织中含有多种β-葡糖苷酶，如所选的方法不当，则结果不尽可靠，必须注意。

5.DNA分析较酶法诊断可靠，但是本病基因突变种类繁多，尚有目前尚未查明者，因此分析结果正常者亦不能完全排除本病。

【治疗】对Ⅱ型主要为对症治疗。

【治疗效果】

思而赞（注射用伊米苷酶）已经被证实能安全有效地抑制、降低Ⅰ型戈谢氏病的许多症状和体征，甚至使患者恢复正常。
肝脏的反应
在治疗24个月后，能使肝脏体积缩小30%以上
在长达60个月的持续治疗后，改善的情况会持续进行脾脏的反应
在治疗24个月后，能使脾脏体积缩小30%以上
在长达60个月的持续治疗后，改善的情况会持续进行受到严重影响或过大的肝脏与脾脏，由于已经纤维化，一般不可能完全恢复正常

已经被证实可增加血色素和血小板的数量，并且还能持续的改善。
血色素的反应
在24个月的治疗后，平均血色素会增加2.4g/dL
在长达60个月的持续治疗后，改善的情况会持续进行血小板的反应
在24个月的治疗后，平均而言，血小板的数目会增加一倍
在长达60个月的持续治疗后，改善的情况会持续进行

【产前诊断】对有本病家族史的孕妇，可测定培养羊水细胞或绒毛细胞中的β-葡糖脑苷脂酶活性、进行产前诊断。近来，亦已开始藉助PCR方法进行DNA分析，更为容易