当前位置：药品说明书与价格首页 >> 眼科 >> 新药动态 >> 抗VEGF药物治疗新生血管性眼病的研究进展

抗VEGF药物治疗新生血管性眼病的研究进展

2010-06-26 00:27:04 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：764 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【摘要】　　血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是促成新生血管形成的重要诱生物，目前应用VEGF抑制剂治疗新生血管性眼病已受到越来越多的重视。本文对目前已经或者即将应 ...

关键字：血管内皮生长因子抑制剂；新生血管性眼病

【摘要】　　
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是促成新生血管形成的重要诱生物，目前应用VEGF抑制剂治疗新生血管性眼病已受到越来越多的重视。本文对目前已经或者即将应用于眼科临床的药物，包括 Macugen, Lucentis，Avastin，VEGFtrap的研究现状作一综述。

【关键词】血管内皮生长因子抑制剂；新生血管性眼病

　　Progress of researches on antiVEGF medication for neovascular oculopathy

　　Dan Chen, YingChuan Fan, LiYing Li

　　1Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, Sichuan Province, China;2Department of Ophthalmology, Sichuan Provincial Pepoles Hospital, Chengdu 610072, Sichuan Province, China

　　Correspondence to: Dan Chen. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075, Sichuan Province, China.

　　AbstractVascular endothelial growth factor (VEGF) plays a critical role in inducing neovascularization. Nowadays, application of VEGF inhibitor to treatment of neovascular eye diseases has caught more and more attention. The present paper summarized the recent advance of these antiVEGF agents which had been used or would be used in ophthalmologic clinic, including Macugen, Lucentis, Avastin, VEGFtrap and so on.

　　KEYWORDS: vascular endothelial growth factor inhibitor; neovascular eye diseases

　　引言

新生血管形成是多种眼病的病理基础和重要临床表现,是许多眼病的终末期，可发生于角膜、虹膜、脉络膜及视网膜等多种眼组织中，是重要的致盲眼病。目前治疗此类疾病的主要方法有玻璃体切割术、激光光凝、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT），这些疗法都存在诸多的局限性。目前随着VEGF是促成新生血管形成的重要诱生物理论的出现，抗VEGF药物便应运而生，为新生血管性眼病的治疗开辟了新的方向。

　　1 Macugen (哌加他尼钠)

哌加他尼钠(Pegaptanib sodium)，商品名Macugen，是一种治疗年龄相关性黄斑变性（age related macular degeneration, AMD）及其他新生血管性眼病的新型药物，由Eyetech制药公司和辉瑞公司合作开发，200412得到美国FDA批准应用于眼科临床。哌加他尼钠是一种选择性VEGF拮抗剂，它可特定地与细胞外VEGF的165氨基酸的异构体VEGF165结合，并抑制其活性，阻碍与VEGF的受体结合，从而抑制新生血管生成[1]。Macugen治疗年龄相关性黄斑变性继发脉络膜新生血管(choroidal noevascularization, CNV)通过了Ⅲ期临床试验[1]。共有1 186例AMD继发的CNV患者参与此研究，随机分为两组，治疗组剂量分别为 0.3，1，3mg及假性注射作对照，每6wk注射1次，持续至第54wk。结果显示，玻璃体腔内注射该药物的最低有效剂量为0.3mg，与对照组相比有显著统计学意义。持续随访发现，持续接受注射治疗2a以上者，约有45%视力较对照组明显提高。在最近Brown等[2]的研究中显示Macugen联合PDT治疗湿性AMD较单纯应用Macugen效果更好。除治疗AMD外，Macugen也应用于糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）继发新生血管的治疗，Adamis 等[3]报道，大部分患者在6次注药后（即第36wk）出现视网膜新生血管萎缩。在Macugen治疗DR的临床试验中[4]显示，用药后患者视力改善、视网膜厚度减少，仍需要光凝治疗者的比例也明显减少。另外，Sun 等[5]最近报道了1例应用Macugen来治疗Coats病的病例，1例2岁已出现复杂的视网膜脱离的Coats病患儿，接受了2次玻璃体腔内注射Macugen（每8wk注射1次），在治疗后第3wk测得VEGF浓度从908ng/L降到167ng/L，出血和渗出明显减少，并且视网膜几乎完全回贴。

　　2 Lucentis (Ranibizumab)

    Ranibizumab是一种抗体片段，由Genentech公司开发，商品名为Lucentis，200606得到美国FDA批准应用于眼科临床。它由人工改良鼠多克隆的抗重组的全长VEGF抗体衍生而来。这种多克隆抗体可与VEGF的所有异构体结合并使其失活，从而抑制新生血管的形成[6]。

　　Bascom Palmer Eye Institute报道了Lucentis为期2a，双盲，空白对照，多中心研究[7]。716例AMD继发CNV患者参与此研究，对照组给予假性注射，试验组接受玻璃体腔内注射Lucentis 300μg或500μg，1次/mo，共注射24mo。结果显示,注射剂量为300μg与500μg组在治疗的12mo时平均视力提高6.5个字母与7.2个字母，而空白对照组则是平均降低10.4个字母。在持续注射的24mo中视力稳定。在此后他们进行的为期1a的PrONTO Study[8]的研究中显示，1a中患者平均接受了5次或6次注射，视力平均提高9.3个字母（P<0.01），黄斑平均厚度减少178μm（P<0.01），与持续注射24次的治疗效果相当。除此之外，他们又进行了剂量与安全相关性的临床研究[9]，观察20wk，结果显示剂量从0.3～2.0mg都有很好的耐受性，一般只表现为轻微短暂的眼内炎症反应。

　　Brown 等[10]于2006年进行了为期1a的临床观察，比较Lucentis与PDT治疗AMD继发的CNV的临床效果，结果显示Lucentis较PDT并发症少，患者视力较好。同时Heier 等[11]也在1a的临床研究中证实，Lucentis联合PDT治疗AMD继发的CNV比单纯应用PDT更有效。

　　3 Avastin（贝伐单抗）

贝伐单抗（Bevacizumab）也是由Genentech公司开发，商品名为Avastin，于200402获得美国FDA批准用于治疗晚期结—直肠癌，目前还未批准用于眼科临床。该药物是一种重组人单克隆抗体,通过抑制VEGF达到抑制新生血管的生成。Rich 等[12]对该药物的短期安全性和疗效进行了初步研究。共50例53只AMD继发CNV患眼参与，玻璃体腔内注射Avastin 2.3mg，随访3mo，患者的平均视力从20/160提高到20/125 (P< 0.01)，其黄斑平均厚度减少99.6μm (P<0.01)。在试验过程中未见严重的眼部和全身并发症。在Rosenfeld等[13]对1例AMD患者在Macugen治疗失败后给予玻璃体内注射Avastin(1.0mg)。治疗1wk后，患者视力由20/200提高到20/50，OCT检查显示黄斑囊样水肿有所吸收。Hughes等[14]也在应用选择性抗VEGF的Macugen与非选择性抗VEGF的Avastin来联合治疗AMD继发的CNV研究中发现，20例患者在接受了9次Macugen注射后再接受Avastin治疗，平均视力从20/200提高到20/80，黄斑厚度也在联合应用后明显减少。在治疗中只出现了轻微的短暂的炎症反应[15]。Chan等[16]在最近的研究中试验性地应用Avastin来治疗病理性近视继发的CNV，1次/mo，随访6mo。在治疗的第3mo，其中20眼（90.9％）新生血管渗漏已完全消失，第6mo时患者平均视力从治疗前的20/80提高到20/45（P<0.01），OCT也提示黄斑厚度明显减少。另外，Avery等[17]报道了Avastin治疗DR的视网膜或虹膜新生血管的短期临床观察。治疗后1wk，44眼的新生血管渗漏均完全或部分减少，其中26眼中19眼视盘新生血管渗漏完全消失（73%），11眼中9眼虹膜新生血管渗漏完全消失(82%)；这些现象在注射后24h即开始出现，其中2例，在未接受注射的眼中也呈现出新生血管渗漏的减少。在随访中，其中1眼在注射后第2wk再次出现新生血管渗漏，而其余在至少11wk的随访中均未再出现新生血管的渗漏。Iliev等[18]也报道了Avastin治疗由视网膜中央静脉阻塞继发的新生血管性青光眼的临床观察。6例患者接受了玻璃体腔内注射1.25mg Avastin，在注射后48h即呈现出眼前节新生血管的萎缩，其中3眼的眼压明显降低，另外3眼在给予了睫状体光凝治疗后眼压也得到了有效的控制。在注射Avastin后的5～12wk，医生可以很轻松的给予患者全视网膜光凝治疗，来进一步阻止新生血管的继续生长。最近，有报道应用Avastin治疗息肉状脉络膜血管病变[19]，研究中血管渗漏明显减轻，但无血管形态的改变和视力的明显改善。目前有关该药的进一步研究还在进行中。虽然，Avastin目前还未通过美国FDA的批准，但是该药在治疗各种新生血管性眼病的研究中都已显示出明显的疗效，且价格低廉，因此有良好的临床应用前景。

　　4 VEGFTrap

VEGF－trap由Regeneron药业和塞诺菲安万特联合研发，是一种特殊的抗血管生成物，VEGF－trap是人VEGF受体Flt1和KDR的细胞外区域部分与人免疫球蛋白G的Fe片段的结合体，阻止VEGF与Flt1和KDR的结合。
　　VEGF－trap与血液中VEGF之间的亲合力比单克隆抗体高100～1 000倍。目前主要应用于肿瘤领域（处于Ⅱ期临床阶段），最近很多研究试图将其用于AMD继发CNV的治疗。 Nguyen等[20]进行了VEGF－trapⅠ期临床试验，对21例渗出型AMD患者，分别给予玻璃体腔内一次性注射VEGF－trap（0.05～4mg），随访6mo，患者视力平均提高4.8个字母，视网膜黄斑平均厚度减少134μm。在他们随后进行的另一项的研究中，25例AMD继发CNV的患者随机分为两组，治疗组19例，给予静脉注射VEGFtrap，剂量分别为0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0 mg/kg；对照组6例给予假性注射。在试验中3.0mg/kg组因有2例分别出现了高血压与蛋白尿退出了本研究，结果显示,在注射后15d，对照组与0.3mg/kg、1.0mg/kg组的黄斑厚度分别减少12%、10%和66%(P<0.05)；第71d分别是5.6%、47.1% 和63.3%(P<0.05)，结果显示静脉注射该药物的最大有效剂量为1.0 mg/kg。目前该药的II临床研究还正在进行中。

　　综上所述，VEGF拮抗类药物能有效地抑制眼内新生血管形成，但其安全性、远期并发症还需要进一步大样本、长期的临床研究来验证。

【参考文献】
　　1 Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET. Pegaptanib for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med 2004;351:28052816

　　2 Brown GC, Brown MM, Brown HC, et al. A valuebased medicine comparison of interventions for subfoveal neovascular macular degeneration. Ophthalmology 2007;114(6):11701178

　　3 Adamis AP, Altaweel M, Bressler NM, et al. Changes in retinal neovascularization after pegaptanib (Macugen) therapy in diabetic individuals. Ophthalmology 2007;114(3):615616

　　4 Cunningham ET, Adamis AP, Altaweel M, et al. A phase Ⅱ randomized doublemasked trail of pegaptanib,an antivascular endothelial growth factor aptamer,for diabetic macular edema. Ophthalmology 2005;112(10):17471757

　　5 Sun Y, Jain A, Moshfeghi DM. Elevated vascular endothelial growth factor levels in Coats disease: rapid response to pegaptanib sodium. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007;245(9): 13871388

　　6 Presta LG, Chen H, OConnor SJ, et al. Humanization of an antivascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997;57:45934599

　　7 Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med 2006;355(14):14191431

　　8 Fung AE,Lalwani GA,Rosenfeld PJ, et al.An optical coherence tomographyguided,variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab(Lucentis)for neovascular agerelated macular degeneration. Am J Ophthalmol 2007;143(4):566583

　　9 Rosenfeld PJ, Heier JS, Hantsbarger G, et al. Tolerability and efficacy of multiple escalating doses of ranibizumab (Lucentis) for neovascular agerelated macular degeneration. Ophthalmology 2006;113(4):632.e1

　　10 Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med 2006;355(14):14321444

　　11 Heier JS, Boyer DS, Ciulla TA, et al. Ranibizumab combined with verteporfin photodynamic therapy in neovascular agerelated macular degeneration: year 1 results of the Focus Study. Arch Ophthalmol 2006;124(11):15321542

　　12 Rich RM, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, et al. Shortterm safety and efficacy of intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular agerelated macular degeneration. Retina 2006;26(5):495511

　　13 Rosenfeld PJ,Moshfeghi AA,Puliafito CA.Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab(avastin)for neovascular agerelated macular degeneration.Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2005;36(4):331335

　　14 Hughes MS, Sang DN. Safety and efficacy of intravitreal bevacizumab followed by pegaptanib maintenance as a treatment regimen for agerelated macular degeneration. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006;37(6):446454

　　15 Chan WM, Lai TY, Liu DT, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for myopic choroidal neovascularization sixmonth results of a prospective pilot study. Ophthalmology 2007;114(12)21902196

　　16 Avery RL,Pearlman J,Pieramici DJ, et al. Intravitreal bevacizumab(Avastin)in the treatment of proliferative diabetic retinopathy.Ophthalmology 2006;113(10):1695.e115

　　17 Iliev ME,Domig D,WolfSchnurrbursch U, et al.Intravitreal bevacizumab(Avastin)in the treatment of neovascular glaucoma. Am J Ophthalmol 2006;142(6):10541056

　　18 Gomi F, Sawa M, Sakaguchi H, et al. Efficacy of Intravitreal bevacizumab for polypoidal choroidal vasculopathy. Br J Ophthalmol 2008;92(1):7073

　　19周洪伟,关强.血管内皮生长因子及其受体与眼底新生血管.国际眼科杂志 2007;7(3):791795

　　20 Nguyen QD, Shah SM, Hafiz G, et al. A phase I trial of an IVadministered vascular endothelial growth factor trap for treatment in patients with choroidal neovascularization due to agerelated macular degeneration. Ophthalmology 2006;113(9):1522.e114

责任编辑：admin

本文引用地址： http://www.referencepreparation.com/article/2010/0626/20506.html

发表评论　加入收藏　告诉好友　打印本页　关闭窗口　返回顶部

玻璃体内注射血管内皮生长因子抑制剂并发症的研究进展

血管内皮生长因子抑制剂

抗VEGF药物治疗新生血管性眼病的研究进展

责任编辑：admin

最新文章

更多

推荐文章

更多

热点文章

更多