药物选择——血管内皮生长因子抑制剂
人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成，因此，抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的新途径。血管生成是一个受多众多正性或负性调节因子调节的复杂生理过程，在这些调节因子中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知作用最强、专属性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受体的抑制剂很多，研究较多的是VEGF单克隆抗体及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，前者如Avastin，后者属于小分子抑制剂，具有口服易吸收、剂量小，可长期用药等优点，包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等均已进入临床试验。
一、Avastin（bevacizumab，阿瓦斯汀）
Avastin是第一个人源化的抗VEGF单抗，能够结合并阻断VEGF的作用，从而发挥抗肿瘤活性，已于2004年02月26日经FDA批准与标准的IFL方案（依立替康+氟尿嘧啶+四氢叶酸）联合用于转移性结肠癌的一线治疗，其推荐剂量为5mg/kg，目前的研究多倾向于使用10mg/kg，静脉注射，每2周1次，直至病情进展。
早期的I期临床试验证实了Avastin具有临床抗肿瘤活性且无论单用或联用细胞毒药物副作用均可耐受，因而以大肠癌为主的多项II/III期临床试验同时展开。2003年结束的一项随机、对照II期临床试验[71]中，104名未经治疗的转移性结直肠癌患者随机接受FL方案（氟尿嘧啶+四氢叶酸）、FL+Avastin 5mg/kg、FL+Avastin 10mg/kg三种方案中的一种治疗。结果显示三组的有效率分别为17%、40%及24%，生存期分别为13.8个月、21.5个月、13.8个月。后续的III期临床试验[72]则比较了IFL方案单用或联用Avastin 5mg/kg一线治疗813名转移性结直肠癌患者，化疗组与联合组的有效率分别为34.8%与44.8%（P=0.004），中位生存时间分别为15.6个月与20.3个月，联合组的有效率与中位生存时间与经典的FOLFOX方案均相当（45%，19.5个月），高血压是联合组最常见的副作用，但可控制。最近的关于生活质量影响的回顾性分析[73]则显示，当Avastin与IFL方案联合应用的时候可以显著延长生存期及无进展生存时间而不影响生存质量（QOL），而Avastin与FL 方案联合应用的时候在延长无进展生存时间的同时也可明显延长生存质量恶化时间（time to deterioration in QOL，TDQ）。2005年的ASCO会议上报道了Avastin联合FOLFOX-4化疗方案治疗大肠癌的III期临床研究E3200[74]的进一步结果，829名既往接受过含氟尿嘧啶类药物或含依立替康方案治疗后的进展期结直肠癌患者随机接受Avastin单药（10mg/kg）、FOLFOX-4方案、或者Avastin联合FOLFOX-4方案治疗，结果显示三组的中位无进展生存时间分别为3.5个月、5.5个月、7.4个月，三组的中位生存期分别为10.2个月、10.7个月、12.5个月。单独应用Avastin与单独应用FOLFOX-4方案并无显著差异，而联合用药组在中位无进展生存时间及中位生存期方面均较单独用药组有显著优势。
Avastin治疗其他部位肿瘤的临床试验也均获得了不错的结论。一项多中心、随机、对照II期临床试验[75]中，99名复发的或进展期非小细胞肺癌患者分别接受TC方案（紫杉醇+卡铂）、TC+Avastin 7.5mg/kg、TC+Avastin 15mg/kg方案治疗，结果显示：化疗组与高剂量组的有效率分别为18.8%与31.5%，中位生存时间分别为14.9个月与17.7个月，均具有显著性差异。另一项公开的、随机、对照III期临床试验[76]中，462名曾接受过蒽环类药物或紫杉类药物治疗的转移性乳腺癌患者分别接受卡培他滨单药治疗或卡培他滨+Avastin 15mg/kg，3周1次方案治疗，结果单药组和联合组的客观有效率分别为19.8%与9.1%，中位无进展生存期分别为4.9个月与4.2个月。2004年的ASCO年会上又公布了1项II期临床试验的最新结果，Avastin联合吉西他滨治疗胰腺癌，PD：21%（9/42），SD：45%（19/42），其中出现1例胃肠道出血，1例肠穿孔。尚在进行中的Avastin联合干扰素-治疗转移性肾细胞癌的III期临床试验[77]的早期报告也得到了比较理想的结果。
Avastin与其他抗血管生成治疗或其他分子靶向药物的联合应用也已获得了一定进展。VEGF是目前已知的血管生成过程中最重要的生长因子，Avastin的抗血管生成作用也已得到证实，临床前研究已经证实了Avastin与小剂量、长疗程的抗血管生成化疗（metronomic chemotherapy）相联合具有协同作用。Garcia等[78]使用Avastin联合口服环磷酰胺 50mg/d治疗经铂类以及紫杉醇治疗失败的复发卵巢癌患者，29名患者取得了PR：21%，SD：59%的结果，对比文献报道，这是一个令人鼓舞的初步结果。Avastin联合其他分子靶向药物如Tarceva[79]、Glivec[80]、Letrozole[81]的研究也已在进行中。
血栓形成是使用Avastin后最严重的副作用，曾有患者因此致命，其他的毒副作用还包括高血压、蛋白尿、鼻出血等。Friberg等[82]对经Avastin联合吉西他滨治疗后的胰腺癌的回顾性分析结果显示，治疗早期出现的高血压与提高的总生存期呈明显相关性，可作为经Avastin治疗后药效学预见性标志物。
二、恩度（ENDOSTAR）
2005年9月12日，我国自主研发的“重组人血管内皮抑制素”（商品名：恩度），国家食品药品监督管理局正式批准为生物制品第一类抗肿瘤新药（批准文号：国药准字S20050088），它是世界上首例血管内皮抑制素抗癌新药。
2002年11月13日 麦得津公司申请的两个科研课题被列入科技部“创新药物和中药现代化”国家重大科技专项，得到重点资助。这两个课题分别是：《新型重组人血管内皮抑制素的研究与开发》和《公斤级重组蛋白的分离、纯化、复性技术平台研究》。这两项课题均为公司与清华大学合作研究。
2002年8月13日，在抗肿瘤基因药物 YH-16 的Ⅰ期临床研究顺利结束后，国家药品监督管理局下发了《新药临床补充批件》，批准 YH-16 进入Ⅱ、Ⅲ期临床研究。
2002年3月8日，抗肿瘤基因工程药物 YH-16 顺利的完成了Ⅰ期临床研究。临床结果显示该药物毒性很低，安全可靠。
2001年12月27日申报的“抗肿瘤药物重组人血管内皮抑制素的研究与开发”课题获“十五”国家863计划资助。
重组人血管内皮抑制素——恩度为血管生成抑制类新生物制品，其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。现在，临床上广泛应用恩度联合NP化疗方案治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。
| 药品价格(单位:元) | ||||||
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编号 |
药品名称 |
通用名 |
产地 |
规格 |
单位 |
参考价 |
| 110308 | 恩度 | 重组人血管内皮抑制素注射液 | 山东先声麦得津生物制药有限公司 | 15mg/3ml | 支 | 1066.00 |
| *声明：以上价格仅作参考,实际价格以药房各分店为准。 | ||||||