光动力学疗法(photodynamic therapy, PDT) 是一微侵袭性、引起局部组织破坏的、非产热性治疗手段,目前用于治疗肺、食管、胃、乳腺、皮肤、膀胱等的肿瘤,不仅可以作为姑息性治疗,而且对某些早期肿瘤,尚可达到治愈目的。 光动力学疗法发展史 光动力学疗法属于光医学范畴。早在4000年前的古埃及时代,人们就发现植物中的补骨脂灵口服后会积聚在皮肤中,日光照射后导致皮肤色素沉着,应补骨脂灵加紫外线照射可治疗皮肤白斑。嗣后,相继应用类似方法治疗包括痤疮、湿疹、单纯疱疹和牛皮癣等多种皮肤病。1903年Niels Finsen因发明紫外线辐射治疗皮肤结核病而获得诺贝尔医学奖。PDT应用于肿瘤始于1903年Jesionek和Tappeiner应用伊红致敏肿瘤,引起肿瘤细胞破坏。1976年Kelly 和Snell应用一种血卟啉衍生物(hematoporphyrin,HpD)治疗膀胱肿瘤成功,由此开创了PDT。近年来由于光敏物质、光激活装置和导光系统的发展和进步,PDT已逐步成为肿瘤的基本治疗手段之一[1] (表1)。 原理 光敏剂 光敏剂是能吸收和重新释放特殊波长的卟啉类分子,具有四吡咯基结构。第一代光敏剂有血卟啉衍生物(Photosensitzers derivative,HpD)、二血卟啉酯(dihaematoporphyrin ether,DHE)或porfimer sodinm(Photofrin) [5]。 Photofrin是第一个被批准应用的光敏剂,静脉注射后,组织内分布最高在肝,其后依次为脾、肾上腺、膀胱和肾以及皮肤。从体内排除主要途径是肠道,从尿排除量仅4%。在肿瘤、皮肤、以及网状内皮系统包括肝脾等器官内存留时间较长。体内半寿期100小时以上。从肿瘤内清除较之从正常组织为慢,最大的肿瘤/正常组织浓度比见于48~72小时。 光敏剂能直接掺入细胞膜内,而不进入细胞核内。新生物组织对光敏剂优势摄取,并较长时间滞留其内。某些肿瘤如脑瘤时,光敏剂的肿瘤/正常组织浓度之比达12/1。 光敏剂被肿瘤选择性摄取的机制不甚清楚,可能有: (1)HpD和Photofrin与血清白蛋白和脂蛋白尤其是低密度脂蛋白(LDL)相结合,由于肿瘤细胞较正常细胞具有更多的LDL受体,因此光敏剂通过LDL受体介导可较多地进入肿瘤细胞内; (2)卟啉类可被动地弥散入细胞内,而弥散效率与细胞外pH值有关,pH值越低弥散越多。肿瘤组织代谢加速,以致其细胞外pH值比正常组织为低,卟啉类进入瘤细胞也多。 照射光 照射光常采用可见红光。大多数光敏剂能强烈吸收630nm或长于630nm的光。激光是最方便和可携带性光源,具凝聚性(coherent)和单色性,即产生高能量的单一波长的光波,输出功率可被精确调控,能直接通过纤维光缆,引入中空器官和深在肿瘤内。二极管激光比之金属蒸汽激光或色调(tuned-dye)激光便宜,可携带,因此常采用[1、3]。治疗时间与光敏剂吸收光能力和光传递能量给氧的效力有关。 光敏反应 不同光敏剂的光物理和光化学特性差异很大,但是产生光敏效应的途径相似。光敏剂在吸收了合适波长的激活光线后,从基态转变为激活的单线态,再与氧起反应,产生高活性单线态分子(002),后者与分子氧起反应,产生激发态反应性单态氧(activated siglet oxygen),再与邻近的分子(如氨基酸、脂肪酸或核酸)相互反应,产生毒性光化学产物。直接的细胞毒性和局部的微血管损伤,导致癌细胞凋亡和坏死[1-3]。有证据提示PDT尚能启动抗肿瘤免疫反应[4]。 适应证 PDT已广泛用于治疗传统疗法无效或副作用大的癌肿。对某些肿瘤的控制率,PDT不亚于传统疗法如手术、放疗的效果。归结起来,PDT具有以下优点: 正式批准 美国食管癌辅助性治疗(部分或完全性梗阻) 微侵袭性非小细胞性肺癌、不适宜手术或放疗者 阻滞性非小细胞性肺癌的辅助治疗。 欧洲 食管癌和肺癌的辅助治疗 早期肺癌的根治(德国) 日本 早期肺癌 浅表食管癌 浅表胃癌 早期宫颈癌和异型增生 加拿大 部分阻滞性食管癌,但不适用于Nd:5YAG治疗者 早期非小细胞性肺癌; 研究显示良好效果 Barrett食管伴高度不典型增生和腺癌 临床报告有效 早期口腔癌、头颈部肿瘤、脑肿瘤、(胶质瘤)胸膜间皮瘤、腹腔肉瘤、眼肿瘤、鼻 咽癌、胸壁肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、直肠癌、Kaposi肉瘤、皮肤癌等 可能有良好应用前景 骨髓净化、牛皮癣、爱滋病、类风关、动脉硬化、血管成形术后预防再狭窄 黄斑变性(macula degeneration)、牙周病龋齿齿内链球菌变异株感染、幽门螺杆菌感染、伤口感染 在肿瘤治疗中应用 PDT不仅用于治疗消化管道的癌性梗阻,而且对表浅性癌前期损害和早期癌,尤其弥漫性病变也有良好效果,特别适用于拒绝手术、其他治疗有禁忌或失败的患者[5]。 口咽部肿瘤 90%的口咽部肿瘤系起源于表面上皮的鳞癌。常规手术或放疗虽可取得55%~65%的治愈率,但往往留下毁容、功能障碍等后遗症。1982年Wile等 消化系统肿瘤 食管癌 对于早期食管癌,手术治疗是主要根治手段,但相当一部分病例或因部位特殊,或因全身状态,不适宜手术治疗。PDT为这些病例提供了根治机会。Sibille 等[10]应用PDT治疗123例T1和T2期食管腺癌和鳞癌,6个月时完全应答率87%,总5年生存率25%,5年疾病特异性生存率高达74%。Spinelli等[11]治疗20例表浅性食管癌。经过1~2个周期的PDT后,3个月时完全应答率达73%,其中小于1 cm的肿瘤完全应答率达86%。随访5~75个月(平均30个月)后,60%的病例无肿瘤证据。Corti等[12]应用PDT治疗62例食管癌,40%获完全应答,另45%的病人加用放射治疗后获完全应答。 Savary等[13]报告31例早期食管鳞癌,PDT治疗后完全应答率达84%。McCaughan[14]报告8例 Ⅰ期食管癌均对PDT呈完全应答,其中7例以前未接受过其他治疗,5年生存率为62%,相当于文献中Ⅰ期食管癌手术后5年生存率(46%~70%)。 对于梗阻性食管癌,PDT能有效地消除癌性梗阻,改善吞咽难症状[15]。 Barrett食管 Barrett食管是一种远端食管粘膜被柱状上皮和/或特殊肠化上皮替代的状态,其发生腺癌的危险性是一般人群的30~125倍。尚无一种内科性或外科性措施能减少其腺癌发生。 胃癌 不少研究提示PDT对早期胃癌有效[29。Kato等[30]报告19例患者接受PDT,完全应答率达60%,认为在某些病例治疗失败可能与胃蠕动或胃皱壁遮盖,激光不能透入有关。Spinelli 等[31]用PDT和Nd:YAG治疗13例早期胃癌,在3-58个月随访期内,11例(85%)无疾病证据。 结直肠癌 1996年Dohmoto等[36]汇总了71例直肠癌PDT治疗结果,35%的病例呈完全应答,44%的病例部分应答,21%无应答。Barr等报道10例不适宜切除结肠癌,内7例经PDT治疗后出血停止,便秘消除。McCugham[2]发现PDT能有效控制宾并发放射性直肠炎患者的里急后重、疼痛和出血等症状,8例治疗后平均生存16个月。 胆管癌 动物实验研究表明PDT可使胆管内肿瘤缩小60%[39]。McCaughan等[40]在1991年报道一例57岁患者在4.5年内接受6次PDT。光敏剂采用Photofrin。经皮经肝至胆总管构建一通道,插入胆道镜,再经内镜活检孔插入导光纤维,进行PDT治疗。上述治疗期间,病人保持无黄疸,生活质量明显提高, 1998年Ortner等[41]报告内镜下置管失败的9例近端胆管癌PDT治疗结果。经子母镜活检孔放入导光纤维。治疗后血清胆红素下降31.8~10.3mmoL/L,5例肿瘤明显缩小,其中在3例内镜和组织学复查未见肿瘤存在。 胰癌和壶腹癌 Regula等[46]应用5-ALA作为光敏剂,随机对照研究了PDT对仑鼠植入性胰癌的治疗作用。治疗组肿瘤坏死深度达8mm,生存期明显长于对照组。Evrard等[47]应用Chlorophyll A 衍生物PheophorbideA作为光敏剂,用665-nm的红光照射,使2/3的荷瘤鼠在治疗后较长时间内保持无肿瘤,某些鼠无瘤期长达120天。 腹腔肿瘤 Herrea-Ornelas等[50]报道11例结直肠癌术后盆腔内复发的患者,剖腹作PDT治疗,其中6例未作肿瘤切除,5例先作减瘤负荷手术。无并发症发生。5例治疗后疼痛明显缓解,肿瘤缩小。McCaughan报告7例复发性结肠癌累及会阴部的患者,作减瘤手术加腹腔内PDT后,中位应答期达13个月。 呼吸系统肿瘤 支气管内肿瘤 McCaughan[52]报告175例支气管内肿瘤应用PDT治疗结果。Ⅰ期病例16例,治疗后5年估计生存率达93%,Ⅱ期病例中位生存期为22.5个月。Ⅲ、Ⅳ期的生存期受全身情况影响,在KPS(Karnofsky performance status )50的病例中,Ⅲ期病例的中位生存期7.2个月,Ⅳ期6.5个月,Kato等[53]报告95例早期支气管内癌,在PDT治疗后均获完全应答;Cortese等[54]报告23例早期支气管内癌,在PDT治疗后16例获完全应答。 如果伴有支气管周围性肺实质病变,则治疗后易于复发。但支气管内肿瘤清除后,尽管肺内病变仍存在,长期生存者不为罕见,完全应答者可维持缓解18个月。 非肺源性转移性支气管内肿瘤 McCaughan[55]报告13例非肺源性转移性支气管内肿瘤PDT治疗的结果。原发肿瘤包括乳癌3例、结肠癌4例、胆囊癌1例、肾癌1例、膀胱癌1例、子宫平滑肌肉瘤3例。共对38处肿瘤作了光照射。 支气管内出血 PDT可引起小血管血栓形成,因此对任何原因引起的支气管内出血有良好止血作用。 胸膜间皮瘤 间皮瘤可发生于胸膜和腹膜,未治疗的胸膜间皮瘤病例中位生存期仅5~7个月。在手术中应用PDT,尤其对不能完全切除的病例,可清除残存肿瘤。Takita等[57]对23例胸膜间皮瘤给予手术切除加PDT治疗,其中6例接受胸膜-肺切除、15例胸膜切除以及2例未能切除,均在手术中作胸腔内PDT。结果:总中位生存期12个月,Ⅲ、Ⅳ 期病例为7个月,5例属Ⅰ、Ⅱ期,术后分别生存11、17、18、21和33个月。Moskal等[58]联合应用手术加PDT,治疗40例胸膜间皮瘤,其方法是先静脉注射Photofrin,2mg/kg,48小时后作胸膜和肺切除,切除所有能看到的病变,或者将肿瘤去负荷至厚度小于5mm。然后将630nm激光通过6根球茎形纤维导入前、后胸腔内,总光量为20~30J/cm2。有3例术后近期死亡。余37例接受随访,中位生存期15个月,估计2年生存率23%,其中Ⅰ、Ⅱ期病人的中位生存期和2年估计生存率分别为36个月和61%,Ⅲ、Ⅳ 期病例效果较差,分别为10个月和0%。 脑肿瘤 在理论上,PDT看来对脑瘤尤其是胶质瘤有特殊治疗作用,这是因为脑肿瘤细胞具有高度摄取光敏剂的能力。据测定,在多形性胶质母细胞瘤内,肿瘤组织与正常组织内光敏剂浓度之比为30:1,在间变性星形细胞瘤内为12:1,星形细胞瘤内为8:1。血脑屏障不能阻止光敏剂进入肿瘤细胞,而对正常组织有屏障作用。应用胶质瘤小鼠模型进行光动力学治疗研究,发现照射后肿瘤表面颜色迅速加深,第2天开始发黑,第3天结痂生成,第5天完全结痂。以后瘤组织逐步脱落。镜下可见瘤细胞坏死和凋亡。 泌尿道肿瘤 McCaughan[2]应用PDT治疗7例膀胱肿瘤,结果:1例6个月后死于肿瘤转移,1例治疗后1年内仍无肿瘤证据,1例缓解3个月后失去联系,1例缓解6个月后一度失去随访,4年后死于其他疾病,3例治疗后3年仍未见肿瘤复发。 Nseyo等[61]报告文36例膀胱原位癌,3个月时完全应答率为58%,12个月时仍有36%持续完全应答。 PDT治疗前列腺疾病尚处于临床研究中。Lee等[62]应用前列腺活检,比较了665nm和633nm波长光的穿透力,发现在前列腺内10mm深处665nm荧光是633nm荧光的1.8倍。有人发现应用A1S2Pc作为光敏剂,PDT能在狗前列腺内产生直径12mm损伤区,而用ALA作为光敏剂仅能引发1~2mm损伤区。28天后,损伤的腺体仍然萎缩,但叶间支持间质仍然完全保存。 皮肤和皮下肿瘤 McCaughan[63]报告27例共248例皮肤和皮下肿瘤接受2次PDT治疗,1个月后评价显示:按治疗次数计,完全应答率67%,部分应答率26%。15例在12个月后仍维持完全应答。其中,皮肤癌在PDT治疗后缓解期长达12年;转移性乳腺癌缓解期长达3.5年;在切除区边缘显示有肿瘤的病例,接受PDT治疗后,7年内未见复发。有些病例治疗后尽管肿瘤未完全消除,但慢性疼痛改善。 Kaplan等[64]报告13例皮肤转移肿瘤,在应用SnET2作为光敏剂、664nm光照射后,全部呈完全应答。 皮肤和皮下肿瘤PDT治疗的指征是:不能手术或病人拒绝手术者,眼睑、耳和面部癌肿切除为了不损伤过多组织者,手术后局部复发者,病变面积过大手术难以完全切除者、病变累及主要结构者,以及为了止痛止血者。 妇科肿瘤 Ward 等[65]应用PDT治疗5例妇科癌病人,将多根石英纤维直接插入肿瘤内,结果是1例在治疗12个月时未见复发,8例在10个月时无肿瘤证据,其余3例显示不同程度应答。Soma 和Nutahara[66]应用PDT治疗5例阴道和外阴部癌、5例子宫颈原位癌、3例阴道转移癌,结果在9例获完全应答,3例部分应答。Monk等[67]报告PDT治疗22例妇科肿瘤,在12个月时68%呈完全应答。 安全性和不良反应 光敏剂本身毒性极微。急性动物实验显示动物对Photofrin 25mg/kg(狗)至75mg/kg(大鼠)静脉注射均可耐受。多次剂量的效应也甚小。每周注射一次,每次达25mg/kg,连续13周,可引起轻度溶血、中性粒细胞或全部白细胞增加,以及某些生化异常,但均无临床重要性。本品虽然在脾、肝、淋巴结分布较多,但均未显示可引起形态学异常的证据。Photofrin为非免疫原性,不会引起皮肤和全身过敏反应;在缺乏光照射的条件下,不会引起眼、皮肤或血管内剌激性损害。Photofrin不会穿过胎盘屏障,动物实验未能显示有致畸作用,对分娩、哺乳无影响。 结论 PDT作为一微创疗法,主要用于治疗癌前期病变、早期癌或不能手术的癌肿。对于累及口咽部、食管、气管和支气管、胃、结直肠和泌尿道和腹腔的浅表性癌肿,PDT具有根治价值;对于深在的、进展型癌肿,包括食管、肺、胆管、胰 和壶腹部和腹腔的癌肿,本法可有效地改善患者症状,提高生活质量;对于脑胶质瘤,PDT可望成为减少术后复发的重要措施之一。相信随着特异性强、有效而价廉的光敏剂问世和发展,光引导方法的改进以及引导效率的提高,PDT在癌肿治疗中重要性将会愈来愈为临床所承认和重视。 |
光动力疗法治疗恶性肿瘤简介:
光动力学疗法(photodynamic therapy, PDT)
是一微侵袭性、引起局部组织破坏的、非产热性治疗手段,目前用于治疗肺、食管、胃、乳腺、皮肤、膀胱等的肿瘤,不仅可以作为姑息性治疗,而且对某些早期肿 ... 责任编辑:admin |
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