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治疗卵巢癌的新药和展望

2011-01-08 20:31:42 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：184 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 20世纪90年代开始出现了一系列治疗卵巢癌的新药，使卵巢癌的治疗效果又上了一个新台阶。(1)紫杉醇类：紫彬醇和紫杉特尔具有广谱的抗肿瘤活性。1992年FDA批准用于转移性卵巢癌，现已成为治疗晚期上皮性卵巢 ...

20世纪90年代开始出现了一系列治疗卵巢癌的新药，使卵巢癌的治疗效果又上了一个新台阶。
(1)紫杉醇类：紫彬醇和紫杉特尔具有广谱的抗肿瘤活性。1992年FDA批准用于转移性卵巢癌，现已成为治疗晚期上皮性卵巢癌的首选一线化疗药物。而在联合用药中推荐剂量紫杉醇135—175 mg/mz，紫杉特尔60~ 75 mg/mz，顺铂75 mg/mz。在与顺铂使用顺序上多数人认为以紫杉醇先用为好，相反，若先用顺铂则降低紫杉醇活性，白细胞下降发生率较高，可能与先用顺铂抑制了肝脏代谢有关。目前未见到紫杉特尔类似报道。紫杉醇类对铂类耐药卵巢癌的治疗疗效好，有效期长。GOG用紫杉醇175—250mg／rri2静滴24 h，每3周重复治疗。对顺铂耐药的卵巢癌59例，在可评价52例中，PR 14例，有效率27%，缓解期2—l5个月，主要毒副反应是血液系统毒性。Planner用紫杉醇175 rrK/rri2静滴3h治疗32例已接受顺铂+环磷酰胺方案后复发或进展的卵巢癌，其中13例为二线治疗，14例为三线治疗。在31例可评价者中，CR 3例，PR 11例，有效率45. 5%，中位缓解期12.2个月，中位生存期32.5个月，3例CR患者一直存活。
紫杉特尔以100 mg/m2的剂量在297名对铂耐药的Ⅱ期临床试验中，欧洲的两个研究有效率分别为240lo和30%，美国的两个研究有效率分别为35%和39%。由此可见紫杉特尔对铂耐药的卵巢癌作用至少与紫杉醇相当。
紫杉醇类主要的不良反应为超敏反应，表现为心动过缓、低血压、荨麻疹、皮肤潮红和腹痛，严重者可出现喉头水肿、呼吸困难而死亡。为防止这种超敏反应，应用紫杉醇前30 min常规给予地塞米松20 mg和西米替丁300 mg静脉滴人。这种严重的超敏反应限制了一部分患者的应用。目前，百时美施贵宝公司正在研制新溶剂，免除这种超敏反应，使得紫杉醇的应用更为简便。
(2)盐酸拓普替康（Topotecan）和美新（Hycamtin）：和美新是半合成的喜树碱类似物，通过抑制拓扑异构酶I影响DNA双链的修复而起抗癌作用。和美新治疗铂类耐药卵巢癌的有效率为13% ~25%。采用和美新或紫杉醇治疗226例铂类治疗失败的卵巢癌的Ⅲ期临床试用中发现，和美新和紫杉醇的有效率分别为23%、14%，有效时间分别为32周和20周，肿瘤进展时间分别为23周和14周。说明和美新的疗效在铂耐药的卵巢癌效果优于紫杉醇。但其血液学毒性作用明显比紫杉醇大。国外的给药剂量是1.5 mg／m2 iv 30 min第1天~第5天，间隔3周。国内的给药剂量{酗．75~1．O mg／m2 iv 30 min第1天，第5天，间隔4周。
(3)依立替康（Irinotecan，camptosar，CPr - 11）：依立替康是部分合成的喜树碱类似物，通过抑制拓扑异构酶I影响DNA双链的修复而起抗癌作用。cFrr一11的主要临床活性通过肝脏代谢去酯化，成为高活性的产物SN - 38。SN - 38可能在肠道再次代谢，它在肠腔中的含量与药物引起的腹泻有关。CPT - 11主要用于结肠癌。
(4)米托蒽醌(mitoxantrone．MIT)：米托蒽醌是蒽环类抗肿瘤药，插入肿瘤细胞DNA，与DNA发生交互作用，影响染色体复制过程，尤其使细胞阻断于G：期，为周期非特异性药物。米托蒽醌的主要抗瘤活性是通过抑制拓扑异构酶Ⅱ活力介导的。用于PAC方案中代替阿霉素，剂量为10—14 mg/mz，每3周重复。心脏毒性较阿霉素明显减轻，疗效优于阿霉素。但米托蒽醌总剂量> 120 mg/mz也可导致心力衰竭。
(5)吉西他滨（gemxitabine，gemzar，健择）：双氟胞苷为脱氧胞嘧啶核苷类似物，其结构与阿糖胞苷相关。用于复发性卵巢癌的缓解率为15%_ 20%。每周一次，连续三周用药，每周800—1 000 mg/mz，静脉滴人30 min，休息一周。主要的副作用为粒细胞减少症、血小板减少症、疲乏、肌肉酸痛、皮疹和发热。目前，单药或者与顺铂的联合化疗是复发性卵巢癌适宜的选择。
(6) ET - 743：ET - 743（Yondelis，Trabectidin）是从加勒比海海鞘中分离的一种天然生物碱产品——Ecteinascidin 743(ET -743)，能破坏细胞正常修复系统，诱发致命的DNA链断裂。2001年美国国家癌症研究所的Yves Pommier博士和他的同事在两系ET - 743抗药的结肠癌细胞系（HCT116/ER5和SW480/ERO. 5）上研究了ET - 743的杀细胞机制，发现缺乏核苷切除修复核酸内切酶的细胞对ET - 743抗药，转染核苷切除修复核酸内切酶的细胞对之敏感，因此提示ET - 743的杀细胞机制牵涉核苷切除修复，即药理作用是通过干扰DNA的修复能力让细胞凋亡继而消灭癌细胞。
ET - 743还可激活与细胞凋亡相关的Jun激酶(JNK)，激活凋亡酶Casp3诱导凋亡。ET - 743诱发肿瘤细胞死亡作用呈剂量依赖方式，高浓度时引起肿瘤细胞死亡，在低浓度时可以抑制肿瘤细胞周期。在10~ 100 ng／ml浓度时，ET - 743可迅速诱导细胞凋亡，在1~ 10 ng/ml浓度时，ET - 743表现出转录依赖的细胞周期作用，抑制细胞周期，从而延缓细胞凋亡。
ET - 743可通过两种不同的信号途径剂量依赖性的促进细胞凋亡，是一种非常有效的抗癌药物。两种信号途径包括：转录依赖的细胞周期停止作用和转录独立的通过JNK、线粒体和Caspase 3促进细胞凋亡。由于它独特的作用机制，科学家建议应该在对现有治疗抵抗frtnW瘤中试验ET - 743，尤其是对顺铂和烷基药物抗药的肿瘤中进行临床试验。
目前，ET -743由西班牙的Zletia公司和强生公司共同开发，2002年底上市，其最初的适应证主要是治疗经传统化学治疗无效的晚期软组织肉瘤患者。其适应证在不断扩大，目前除作为治疗软组织肉瘤的一线用药外，该药还处于治疗乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌和子宫内膜癌、黑色素瘤、骨肉瘤和间皮瘤的Ⅱ期临床试验。在治疗软组织肉瘤的Ⅱ期试验中，单用ET - 743后，经标准治疗无效的患者中，50%以上可获得1年存活期，且其安全性良好，主要毒性反应为可逆性的转氨酶升高，无明显骨髓抑制，由于其毒性小，可长期治疗。
南部欧洲新药组织最近报告了ET - 743用于耐药性和复发性卵巢癌患者的多中心Ⅱ期临床研究结果。研究人员给59期卵巢癌患者使用了这种药物。所有患者在此之前曾经接受过顺铂和紫杉醇的治疗，其中顺铂和紫杉醇耐药患者30例，顺铂和紫杉醇敏感的复发卵巢癌患者29例。用法：ET -743 1 300 yg/mz，加入500 ml生理盐水中静脉滴人3h，每3周重复疗程，用4~6个疗程。结果在铂敏感的复发患者中总的有效率为43%，中位疾病无进展生存期为7.9个月。在顺铂耐药的患者中，2例部分缓解。美国最近刚完成了ET - 743治疗耐药卵巢癌的Ⅱ期临床研究试验，其效果尚未公布。由于ET - 743的独特抗癌机制，Ⅱ期临床单药试验的有效性，特别是联合其他的药物，因此有可能是治疗耐药性卵巢癌一个较好选择，尚需进一步的临床试验来证实。