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【摘要】 角膜在病理因素的作用下产生新生血管。角膜新生血管不但严重影响视力，而且导致角膜移植手术的失败。近年来，国内外对角膜新生血管的治疗取得迅猛发展，但角膜新生血管依然是目前最常见的致盲原因之一。本文综述了近年来角膜新生血管的药物治疗进展。 【关键词】 角膜新生血管 药物 治疗
正常的角膜是透明无血管的，在各种致病因素的作用下，形成角膜新生血管（corneal neovascularization, CNV）。虽然新生血管增强了角膜的防御能力，促进了损伤和炎症的修复，但CNV 可破坏角膜正常微环境，使眼前节相关免疫赦免偏离消失，显著增加了角膜移植片排斥反应的危险，而且瘢痕形成使角膜失去透明，严重影响视力。现在由角膜新生血管而致盲的患者日益增加。其治疗很棘手，近年来，国内外针对CNV 治疗研究的动物实验和临床试验亦大量进行，其中的许多结果显示出良好的临床应用前景。 1抗VEGF药物 大量研究表明, CNV的形成与血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor, VEGF) 的过度表达密切相关。针对VEGF自身及其信号转导通路的抗VEGF 治疗药物已成为当今的研究热点, 主要包括抗VEGF 单克隆抗体、抗VEGF 适体、VEGF Trap及VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂[1]。 1.1抗VEGF 单克隆抗体 贝伐单抗Bevacizumab, 又称rhuMAb, 商品名Avastin, 是人源化的抗VEGF 重组鼠单克隆抗体。贝伐单抗对VEGFA 的所有亚型都具有亲和力, 其抗新生血管的主要机制为阻止VEGF 与内皮细胞表面的VEGFR1 和VEGFR2 受体结合, 阻止血管渗漏和新生血管的形成, 从而使内源化VEGF的生物活性失效。贝伐单抗作为首个批准上市的VEGF 抑制剂, 用于转移性结直肠癌的治疗, 对眼科疾病的治疗已显示出良好的疗效。Kernt等[2]证明Avastin对眼睛前后节都没有毒副作用。玻璃体内注射贝伐单抗不仅对脉络膜新生血管有效, 对眼内其他部位的新生血管以及黄斑水肿也有一定的抑制效果。近来Hosseini等[3]认为Avastin能有效的抑制角膜炎症反应和角膜新生血管的生成，因而可能成为单纯疱疹病毒性角膜炎(HSK)治疗的新靶点。Manzano 等[4]报道制备大鼠硝酸银烧伤角膜新生血管模型，实验组用4g/L的Avastin滴眼液，而对照组用生理盐水，结果发现实验组新生血管面积明显少于对照组，有统计学意义。因而Avastin滴眼液有可能成为角膜新生血管治疗的新方法。DeStafeno等[5]报道球结膜下注射Avastin 2.5mg（0.1mL）治疗两例角膜新生血管，取得了很好的疗效。Avastin对于眼新生血管性疾病治疗效果明显,但有临床数据证明Avastin作用时间短，故其抑制新生血管的持续时间和用药的间隔时间有待进一步的研究。兰尼单抗(Ranibizumab), 又称rhuFabV2, 商品名为Lucentis,是第二代人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体片断。兰尼单抗是由贝伐单抗的部分抗体片断衍生加工而成, 能够结合并抑制VEGF所有的活性异构体及其降解产物, 可以完全渗透视网膜全层[6]。与贝伐单抗相比较，后者因其较好的疗效和安全性以及相对低廉的价格，在眼科领域里广受关注。另外,Avastin 是完整的抗体, 而Lucentis是Avastin的部分抗体衍生而来, 因此,Avastin包括Fc片段可以激活补体系统更有效地抑制新生血管[7]。 1.2抗VEGF 适体 哌加他尼钠( aptamer) Pegaptanib sodium, 商品名Macugen, 是Eyetech 和辉瑞公司联合生产的抗血管内皮生长因子的核酸适体药物, 2004 年被美国FDA( food and drug administration) 批准用于治疗湿性老年性黄斑变性。适体是一种能与多种配体特异、高效结合的RNA 或DNA 片段。作为VEGF 的适体,Pegaptanib 只能结合完整的VEGF165, 而不会与其他VEGF异构体或仍有生物活性的VEGF165 裂解片断相结合。Pegaptanib 结合于VEGF 的肝素结合区, VEGF165 与Pegaptanib 结合后就不能再与VEGFR 结合, 从而使其无法产生活性。研究证明[8]Macugen对老年性黄斑变性，黄斑水肿，中央静脉阻塞，新生血管性青光眼的新生血管消退都有良好的效果。 1.3 VEGF Trap VEGF Trap是Regeneron 公司基于Trap技术平台开发的一种强力VEGF 阻断剂, 是一类包含VEGFR1 和VEGFR2 细胞外区的融合蛋白。VEGF Trap与单克隆抗体相比, 对VEGF 有着更强的亲和力, 理论上在较低剂量时就能产生极大的药效。Verheul等[9]证明VEGF Trap能很好地抗VEGF,抑制肿瘤的生长和转移。Cursiefen 等[10]观察到VEGF Trap 能够明显地减少鼠在角膜移植术后角膜新生血管的形成, 并有效地延长了移植物的存活时间。 1.4 VEGFR酪氨酸激酶抑制剂 VEGFR 的酪氨酸激酶域是VEGF 信号转导的起点, 该域的活性通过受体和配体的结合而被激活, 阻断该位点可以有效的抑制VEGF 介导的血管生成作用, VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂可能比以VEGF 作为靶点的药物更为有效。有学者应用可溶性VEGFR3胞外片段中和VEGFR3 的抗体及可溶性VEGFR3融合蛋白可抑制淋巴管生成。Bock 等[11]用角膜缝线法制作角膜新生血管模型，治疗组用VEGFR3抗体mF431C1治疗，对照组用同等剂量的IgG治疗，发现治疗组淋巴管数量明显较对照组少，结果有统计学意义。由此说明mF431C1能够抑制角膜淋巴管的生长，从而抑制角膜新生血管的生长。我们设想VEGFR3抗体可能成为角膜移植排斥反应的新治疗方法。 2 CNV抑制因子 众多研究显示，促血管生长因子的增加打破了控制角膜血管形成的网络平衡，使新生血管得以形成，而增加血管生长抑制因子，可加强抗血管形成的力量，使血管控制网络重新恢复平衡，新生血管消退。如何合理使用血管生长抑制因子有效地控制血管形成网络的平衡已成为当今角膜新生血管治疗研究的新方向。 2.1内皮抑素 内皮抑素是1997 年由O′Relly 首次发现的一种内源性血管内皮细胞增殖的强效抑制剂。内皮抑素特异性地作用于内皮细胞，尤其是微血管的内皮细胞，抑制其迁移，诱导其凋亡，从而抑制血管的生成。目前,有关内皮抑素抑制新生血管形成的机制还不很清楚。袁中芳等[12]用碱烧伤法制备兔CNV模型，以重组内皮抑素点眼,对照组用生理盐水点眼,证明Endostatin 能明显抑制CNV 的生长,且其抑制作用未见剂量效应。Endostatin 并非通过抑制炎症反应来抑制新生血管的增殖,是否引起了内皮细胞的凋亡或抑制了细胞外基质降解及内皮细胞的迁移等环节,有待进一步研究。实验过程未见前房异常反应,组织病理检查均未发现角膜内皮细胞变性及水肿等改变,证明Endostatin 在眼部应用是安全的,不影响碱烧伤后角膜的愈合过程。这可能为临床防治CNV 提供了一种新的途径。 2.2生长抑素 生长抑素是目前发现的唯一对机体各项生理功能产生广泛负性作用的激素,可抑制内皮细胞、成纤维细胞等增殖,抑制细胞迁移,抑制多种促血管形成因子的生成、释放,其不仅能抑制VEGF 的基础分泌,还能抑制EGF、bFGF 等刺激的VEGF 分泌。生长抑素类似物奥曲肽(oct reotide, Oct) 是世界上第一种人工合成的八肽生长抑素类药物,具有独特的药理作用，抑制效力及特异性明显提高,作用时间显著延长,已在抑制肿瘤新生血管的发生中发挥着重要作用。雷春涛等[13]已证实奥曲肽能够抑制视网膜新生血管的发生。周兰新等[14]观察腹腔灌注奥曲肽治疗角膜新生血管，治疗组较同期未治疗组角膜炎性细胞浸润与VEGF 水平低, 色素上皮细胞衍生因子水平高,且新生血管出现时间后移,生长速度变慢,有抑制新生血管作用。 2.3色素上皮细胞衍生因子 色素上皮细胞衍生因子(pigment epithelium derived factor, PEDF) 属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族( serp in) ,但并没有抑制蛋白酶的活性，是具有神经保护与抑制新生血管的神经营养因子,也是维持角膜、玻璃体无血管状态的主要细胞因子。有人证明将无致炎性药片植入角膜,则无新生血管形成;如果加入内源性的PEDF抗体,角膜损伤处就产生新生血管;将PEDF从玻璃体液中取出后,玻璃体内也会有血管生长。角膜烧伤和难治愈的角膜炎常利用羊膜移植来重建角膜表面，原因之一是人类羊膜有PEDF抑制新生血管的形成。现在越来越多的证据表明，PEDF是目前最有效的血管增生抑制剂之一，将成为治疗血管增生性疾病的候选药物。杨楠等[15]利用碱烧伤制作兔角膜新生血管模型，观察重组PEDF 抑制角膜新生血管生长状况，发现高浓度PEDF 治疗组能明显抑制角膜新生血管的形成。PEDF在治疗疾病的同时保护视功能，为角膜新生血管的治疗提供了新思路。 2.4 Kringle15蛋白 研究发现纤溶酶原的降解片段具有强大的抑制新生血管形成作用，而Kringle15 蛋白作为纤溶酶原的一个55ku 降解片段，包含着纤溶酶原完整的K14 和大部分K5片断。Kringle15 可特异地抑制处于增殖状态的血管内皮细胞并诱导内皮细胞的凋亡，来发挥强大的抑制新生血管的作用，并且发现其不影响静止的内皮细胞或非内皮起源的细胞。刘勇等[16]通过实验证明人K15 蛋白点眼能够抑制缝线法诱导的角膜新生血管形成和生长。由此可提示我们K15 亦可能是一种抗炎剂或在一定程度上能够抑制炎症反应，通过减轻由物理因素引起的局部炎症反应，减少相关炎症因子的表达，也就减弱了相应新生血管刺激性因素的作用，从而发挥出抑制新生血管的功能。但也不能排除是因为K15 抑制了角膜新生血管的形成和生长，减少了来自新生血管中各种炎症细胞的聚集，所以在局部就表现为相对轻的炎症反应。对于K15 究竟有无抗炎功能及其可能的作用机制还需要进一步研究来明确。 由于控制角膜新生血管分子网络的复杂性，针对单一环节的治疗疗效有限，因而联合作用机制不同的血管生长抑制因子治疗更为合理。内皮抑素和血管抑素在体外联合使用的抗内皮细胞增殖活性明显增强，研究认为这是两者作用机制不同而形成的协同作用。随后有学者在碱烧伤诱导的兔角膜血管新生模型中进一步确证了这一结论。王泳等[17]选择内源性血管抑制因子内皮抑素与血管内皮生长抑制因子为目的基因构建携带内皮抑素/血管内皮生长因子融合基因的重组腺病毒载体（AdHendosVEGI），将重组腺病毒内皮抑素血管内皮生长因子组与重组腺病毒血管内皮生长因子151组比较，前者显示出更强大的静脉内皮细胞增殖抑制作用，提示融合基因可能从不同途径抑制静脉血管细胞增殖，产生协同作用,从而抑制角膜碱烧伤后新生血管的形成。预示着在以后的治疗中,此方法可以降低角膜移植术后排斥反应发生率。 3其他药物 3.1环氧化酶 2 (COX2) 抑制剂 COX 是前列腺素合成过程中一个重要的限速酶, 哺乳动物至少有两种亚型, COX1 和COX2 。COX1 属结构型酶, 其催化产物参与维持机体正常的生理活动; COX2 属诱导型酶, 在大多数正常组织中不表达, 而在缺氧、炎性介质、生长因子、癌基因及促肿瘤剂等刺激下表达上调[18],参与了炎症和肿瘤组织的新生血管生成。研究表明在角膜炎症和新生血管中存在COX2 的高表达, 说明COX2 与角膜炎症和新生血管密切相关。大鼠角膜碱烧伤后迅速释放COX2 , 提示可能为应急性反应中首发因子之一, 参与角膜炎性反应和损伤修复过程, 并在随后新生血管生成中可能起到重要作用。吴莺等[19]制作SD大鼠角膜碱烧伤模型，给予非甾体抗炎药——双氯酚酸钠滴眼液点眼可以明显抑制新生血管的生长，抑制大鼠角膜组织中COX2 的表达。双氯酚酸钠在治疗角膜新生血管方面具有适用前景, 而且对正常角膜中前列腺素表达(主要为COX1 产生) 影响不大。但考虑到COX2 在角膜局部炎症、化学趋化和损伤修复中可能起着重要的作用, 对于角膜损伤愈合的功能也许有正向影响。因此, 在治疗角膜新生血管化时, 也许不能完全抑制COX2 。如何把握好双氯酚酸钠类药物调控COX2 的分子网络促进组织修复, 并控制COX2 以防角膜新生血管生成, 在二者之间找到生理和病理之间的平衡尚待进一步的研究。 3.2糖皮质激素 糖皮质激素具有显著的抗炎和免疫抑制作用,目前在眼科应用较多的是曲安奈德,它是一种长效糖皮质激素类药物,它可以减少炎性渗出,抑制成纤维细胞增生和新生血管的生成。有研究发现,曲安奈德对新生血管的抑制作用主要通过抑制内皮细胞的移行及血管形成[20] 。近几年曲安奈德广泛而有效的运用于玻璃体视网膜疾病中, 特别是各种原因所致的黄斑水肿、脉络膜新生血管等病理改变。目前日本学者用曲安奈德球结膜下注射治疗由bFGF 诱导的新生血管,与空白对照组相比,有显著的统计学意义[21]。Erdurmus等[22]建立角膜碱烧伤新生血管模型,发现百里醌跟曲安奈德一样能够抑制角膜新生血管增生，而且这种作用还显示出剂量依赖性，但是对它的安全剂量范围及其药物毒性的观察和检测有待进一步研究。 4展望 总之,CNV 的形成是一个极其复杂的生物过程,多种细胞和大量的血管生成调节剂参与其中。目前CNV 的药物治疗多处于实验阶段,在临床上应用相对较少,今后的研究重点应该是药物作用的特异性和不同的药物采用何种给药方式达到最佳的治疗效果,以及药物在体内的药代动力学,从而找到一种最有效抑制CNV 的治疗药物。因此开发出新的药物治疗方法抑制CNV的发生发展有重要意义。
【参考文献】 2 Kernt M, WelgeLüβen U, Yu A, et al. Bevacizumab is not toxic to human anterior and posteriorsegment cultured cells. Ophthalmology2007;104(11):965971 3 Hosseini H, Khalili MR. Therapeutic potential of be vacizumab(Avastin)in herpetic stromal keratitis(HSK). Med Hypotheses2007;69(3):568570 4 Manzano RP, Peyman GA, Khan P, et al. Inhibition of experimental corneal neovascularisation by bevacizumab (Avastin). Br J Ophthamol2007;91(6):804807 5 Destafeno JJ, Kim T .Topical bevacizumab therapy for corneal neovascularization. Arch Ophthalmol2007;125(6):834836 6 Rosenfeld PJ, Schwartz SD, Blumenkranz MS, et al. Maximum tolerated dose of a humanized antivascular endothelial growth factor antibody fragment for treating neovascular agerelated macular degeneration. Opht 7 La Cour M. Intravitreal VEGFinhibitors: is Avastin ageneric substitute for Lucentis? Acta Ophthalmol Scand2007;85(1):24 8 Shukla D, Namperumalsamy P, Goldbaum M, et al. Pegaptanib sodium for ocular vascular disease. Indian Ophthalmol2007;55(6):427430 9 Verheul HM, Hammers H, van Erp K, et al. Vascular endothelial growth factor trap blocks tumor growth, metastasis formation, and vascular leakage in an orthotopic murine renal cell cancer model. Clin Cancer Res 10 Cursiefen C, Cao J, Chen L, et al. Inhibition of hemangiogenesis and lymphangiogenesis after normal risk corneal transplantation by neutralizingVEGF promotes graft survival. Invest Ophthalmol Vis Sci2004;45(8):2666 2673 11 Bock F, Onderka J, Dietrich T, et al. Blockade of VEGFR3signalling specifically inhibits lymphangiogenesis in inflammatory corneal neovascularisation. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol2007;246(1):115119 12袁中芳,魏增涛,王晓燕.重组内皮抑素抑制兔角膜新生血管的实验研究.山东大学耳鼻喉眼学报 2006;20(6):552558 13 雷春涛,张学东,方静,等. 奥曲肽抑制小鼠视网膜新生血管形成的研究. 眼科研究 2004;22(6):623625 |
角膜新生血管的药物治疗进展简介：
【摘要】 角膜在病理因素的作用下产生新生血管。角膜新生血管不但严重影响视力，而且导致角膜移植手术的失败。近年来，国内外对角膜新生血管的治疗取得迅猛发展，但角膜新生血管依然是目前最常见的致盲 ... 责任编辑：admin
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