摘　要　国产品种成本-效果比为792.67，进口品种成本-效果比为6558.40。预防使用国产和进口品种成本-效果比分别为757.07和4235.16，治疗使用国产和进口品种成本-效果比分别为798.69和8362.26。国产氟康唑注射液在药物经济学上优于进口品种，进口品种用于预防目的在药物经济学上优于用于治疗真菌感染。但更为可靠的结论还需要依赖于大规模的样本和随机对照前瞻性临床研究。 　　一、序言 　　氟康唑为氟代三唑类抗真菌药，应用于敏感菌所致的各种真菌感染，是临床上应用较为普遍的广谱抗真菌药物[1]。本次调查涉及到氟康唑注射剂的几个品种，有进口药大扶康和3个国产品种。在各种氟康唑药物制剂的使用过程中，最敏感的就是价格问题，进口氟康唑价格是国产同类产品的7倍左右，这就引起了患者和社会的疑惑：进口和国产氟康唑相比，其治疗效果是否也像价格一样差异悬殊？ 　　本研究通过对国产及进口氟康唑注射剂在临床应用的效果、药物不良反应（Adverse DrugReaction，ADR）和费用等资料进行调查统计，利用药物经济学方法衡量评估其经济性和安全性，以期为患者的用药选择及相关政策制定提供依据，同时减轻患者的经济负担，以最合理低价的药物治疗费用收到最好的医疗保健效果[2]。 　　二、文献回顾 　　内容上，2 0 0 4年辉瑞公司研发的大扶康结束专利保护，2005年Arenas-Guzman R 等对大扶康和其仿制品种（Generic）在治疗甲真菌病中的做了经济学评价，结论是仿制药对医疗成本的节约依赖于其效果（生物等效性）（Generalphysicians (GPs) tend to prescribe fluconazole as a generic version if it is available. The availability of generics may influence prescribing habits, but　there are doubts about their effectiveness.）[3]。国内文献未见对国产和进口氟康唑的经济学评价。 　　形式上，国内文献常常轻分析重结论，本文偏重于分析思路和计算方法的详细说明，亦即抛砖引玉。 　　三、研究设计 　　选取2005年1~6月期间使用过国产或/和进口氟康唑注射剂的住院患者病历共74份。病历来自北京大学第一医院、北京大学人民医院、北京大学第三医院、北京积水潭医院、北京医院、北京世纪坛医院、北京天坛医院、北京宣武医院共8家三级甲等医院。其中有７份病历为交叉使用国产及进口氟康唑，在本研究中单独评价，另排除1份死亡病历，最后共纳入66份病历进行进口和国产氟康唑的比较。 　　将上述病历中相关数据资料按统一标准填表，采用药物经济学方法分别进行成本—效果分析、敏感度分析和安全性分析。 　　四、结果 　　成本—效果分析及敏感度分析将纳入分析的66份病历用树状图（见图1）和列表（见表1）分析：     由于纳入的病历数目较少， 若分为显效、有效、无效3类则显得分类过细，每类中的病历数目过少，缺乏统计意义，使最后的结论缺乏依据，故本研究将显效和有效合并统计 其归类为有效组。简化树状图（图2）并依此进行成本—效果分析（表2）：     由表2可见，进口药大扶康的效果优于国产氟康唑，但由于二者的病历数目不同，应对此进行u检验，以判断二者的有效率是否具有显著性差异：      设P1、P2分别为国产和进口氟康唑的有效率，X1、X2分别为国产和进口氟康唑的有效病历数目，n1、n2分别为国产和进口组的总病历数目，则：二者的成本-效果分析结果为： 　　国产药的成本－效果分析：622.82/0.7858＝792.67进口药的成本－效果分析：5675.54/0.8654＝6558.40 　　根据药物经济学原理， 成本- 效果比值较低的药物具有较高的经济性。成本-效果分析显示，进口药大扶康的成本－效果比高于国产氟康唑，但由于二者纳入的病历数目不同，我们对二者同样进行u检验，以判断其是否具有显著性差异： 经计算P＜0.01，二者具有显著性差异，即国产氟康唑的药物经济性明显优于进口药。 　　从上述分析可以看出，进口药大扶康花费的成本较多，但相应的治疗效果较好，因此如果要提高效果就需要增加病人的支出，这时就要考虑每增加一个效果单位所增加的成本，即增长的成本效果比（△C/△E），以最低成本的国产氟康唑为参照： 　　△C/△E＝（6558.40-792.67）/（86.54-78.58）＝724.34 ，即每增加1%的有效率需增加724.34元的花费。 　　药物经济学研究中所用的变量较难准确测量, 而且每种治疗方案在不同的医疗单位或人群中也有可能不同, 许多难以控制的因素对分析结果都可能产生影响, 所以需要采用假设或估算的方法来验证有关因素对分析结果的影响程度。本文中，药价是一个变动因素，随着国家医疗体制改革的逐步深入，药价还在不断下降，故需要对药价的变化进行敏感度分析[4]。这里假设药品价格均下降50% , 进行敏感度分析，二者的成本－效果比均降为原来的一半： 　　降价后国产药的成本－效果分析：792.67/2＝396.34 　　降价后进口药的成本－ 效果分析：6558.40/2＝3279.20 　　经u检验， 二者仍具有显著性差异（P＜0.01），即国产氟康唑在经济性上仍然优于进口药。由于二者疗效差异不大，除非进口药大扶康降价，而国产药提价一定幅度，使二者价格接近，才可能消除其成本—效果比在统计学上的差异，而这种情况在实际中发生的可能性较小。由此说明，二者价格在一定范围内浮动对其在药物经济学上的差异的影响不大。    不过，同时降价50％时，增长的成本效果比（△C/△E）将减半，降为362.17，即要增加1％的有效率，所需花费的成本下降，在一定程度上增强了进口药大扶康的竞争力。因此，当二者同时降价时，降幅越大，实际上越有利于进口药大扶康的应用。 　　效果分析（以用药目的分组） 　　两者在预防或治疗中的有效率并无统计学差异。由成本-效果比值即C/E值比较得知，在有效率无显著性差异的前提下，国产氟康唑与进口制剂大扶康相比，前者具有比较明显的经济优越性。 　　将上述两类成本- 效果数据合并比较， 见表4。     可见国产的C/E与用药目的无关，进口的预防比治疗用药C/E更优一些。 　　安全性分析 　　进口组（大扶康）在52例中发生ADR的有13例，不良反应发生率为25.00%；国产组在14例中有6例观察到ADR，不良反应发生率为42.86%。u检验结果显示在不良反应发生率上两者没有显著性差异。 　　为了探讨样本数量对统计结果的影响程度，我们进行了敏感性分析[4]，即改变进口药大扶康和国产氟康唑的样本数均为100例，而不良反应发生率不变，这时的u检验结果显示两者的不良反应发生率有显著性差异，说明样本数对分析结果有相当明显的影响。同时，抽样的随机性受人为因素影响较大，如调查者选择病历时，可能会倾向于选择病程相对简单、有一定不良反应出现的病例，因而增加了出现ADR病历的比例。而降低ADR比例的因素如对某些使用氟康唑的复杂病例，往往无法判断其不良反应的发生与氟康唑应用之间的因果关系。       五、结论 　　从上述分析可以看出，国产和进口氟康唑的成本—效果比差异较大，这固然是与国产药的价格相对低廉有关（仅为进口药的1/7左右）；另一方面，这也可能与所查到的应用国产氟康唑的病例数目较少有关，在一定程度上掩盖了其药物质量问题。此外，由于记录时没有或很少有ADR的治疗费用，故忽略了这个成本，这就进一步减弱了质量对结论的影响，因此本研究所得到分析结果还需要更进一步严密科学的验证。 　　不过，通过推测可以看出，在进口药大扶康的样本量大于国产药3倍的情况下，其疗效依然优于后者，可见大扶康的质量是值得信赖的。当然，好的疗效往往意味着更大的成本投入，其增长的成本—效果比也是相当大的。从药物经济学角度来讲，大扶康用于预防似乎好于治疗，国产品种在这一点上没有区别。两者在安全性上差别尚待进一步研究。 　　六、讨论 　　关于交叉使用国产和进口氟康唑患者本研究中对同一患者在治疗过程中合并使用国产和进口氟康唑的情况进行单独分析，是为了避免这种特殊情况使整个分析过程过于复杂，让统计分析过程简化，同时也增加了分析结果的可信度和科学性。 　　本组7例病例中，国产氟康唑换成进口药大扶康者6例，其中1例由有效变成显效，1例换药后副反应减轻，1例副反应反而增加；大扶康换成氟康唑为1例，由显效变成有效，效果减弱了，但ADR相对减少。可见换药前后的效果和不良反应发生率并没有一定的规律可循。这可能是由于一方面样本量较少，增加了各种误差的权重；另一方面二者是用于同一患者，并且中间没有足够长的洗脱时间间隔，可能导致在判断二者的有效性和不良反应时有一定的交叉和模糊性。 关于换药的原因尚不明确，可能是由于疗效的原因，并且不排除与医疗制度之间的相关性，这使得本组分析中掺入了药物经济学以外的影响因素。 　　设计方案的讨论 　　本研究初始的纳入标准是所有使用氟康唑的住院病人，这固然使调查取样过程相对方便，但同时也给数据处理、结果分析及结论的有效性带来负面影响，如将用药时间过短以及交叉使用氟康唑的病例排除可提高数据质量，而限制适应证可能会使分析结论的针对性更强，如果能够将国产氟康唑应用较多的基层医院病历资料纳入本研究，可能会使结果更具有参考价值和指导性。 　　在进行成本- 效果分析时， 并没有将处理ADR的费用计算在内，因为出现ADR后一般的做法是停药，或给予简单的保肝药物质治疗，其费用与氟康唑的药物费用相比相差悬殊，可以忽略不计。理想的评价方法是统计发生ADR后用其他方法达到最终治疗终点的费用，比较发生与不发生ADR两条路径的总费用，再计算不同方案的成本-效果比。本研究中未记录ADR后治疗情况及相关费用（不单指治疗ADR，还包括原发病的治疗等），这是本研究方案需要改进的地方。