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T辅助（Th）17 细胞产生的白介素（IL）-17A、IL-17F、IL-22、IL-26、肿瘤坏死因子（TNF）等炎性因子，在包括风湿性疾病等自身免疫性疾病的发病中起重要作用。在今年的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会上，报告了许多有关Th17细胞与风湿性疾病的研究进展。
关节炎患者：Th17细胞产生的多种因子参与发病
有研究者通过检测Th17细胞相关因子在脊柱关节炎（SpA）患者及RA患者的关节和外周血中的表达情况及其与疾病活动参数的相关性，评价这些因子在发病中的潜在作用。
研究显示，Th17相关细胞因子在SpA及RA患者的关节中过量表达。其中IL-23 表达在RA患者中高于SpA患者，这提示在SpA和RA患者中，Th17 细胞因子具有潜在的差异性调节作用。该研究为研究Th17细胞因子作为治疗慢性关节炎的靶点提供了证据。
一项研究显示，在RA活动期，IL-17生成细胞增加，IL-17可能与RA发病相关。同时大部分Th17 细胞也产生IFN-γ，但对其共表达的特异性和生物学意义还不清楚。
另一项研究显示， IL-15过度表达可促进T细胞的活化和增殖。在RA患者的骨髓中，IL-15 很可能在IL-17表达增加中起重要作用。提示RA患者骨髓中的促炎反应状态也参与T细胞的原位激活并增加IL-17的产生。
体外Th17细胞也可产生IL-22，且IL-22被认为是促成Th17细胞病理学功能的主要因素。有研究者在研究RA、SpA和骨性关节炎中IL-22和IL-22结合蛋白（IL-22BP）表达中发现，SpA患者高表达IL-22，提示IL-22 可能在SpA的发病中起重要作用，且IL-22在关节外产生后释放到滑膜液中起促炎症作用。而IL-22BP因其可与IL-22结合而抑制IL-22的释放。
RA小鼠模型：证实IL-17在RA发病中不可或缺
有学者建立了两种类风湿（RA）动物模型，即人Ⅰ型T细胞白血病病毒（HTLV-1）转基因小鼠和IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）缺陷小鼠（IL-1Ra-/-）。尽管这些小鼠关节炎病因学不同，但其组织病理学却很相似。一些致炎因子如IL-1、IL-6、IL-17在这两种RA小鼠模型的受累关节中均有表达。
在HTLV-1Tg和IL-1Ra缺陷的小鼠中IL-17表达明显增加，提示IL-17活性与小鼠关节炎发病相关。而在IL-17表达缺陷的IL-1Ra-/-小鼠中，则不能自发产生关节炎，IL-17缺陷的HTLV-1Tg小鼠关节炎的进展也明显减缓。此外，IL-17 缺陷小鼠中胶原诱导的关节炎明显受抑。
这表明IL-17 在T细胞活化、IL-1下游反应中起重要作用，引起自身免疫性关节炎的发展。因而有理由认为IL-17 可能是治疗RA的一个新的靶点。
另外，有学者从IL-1Ra-/-小鼠及野生型小鼠中分离出T细胞，研究IL-1和IL-17在关节炎模型中的作用。
他们发现，与野生型小鼠相比，IL-1Ra-/-小鼠中IL-17阳性的TH17细胞明显增多。6周龄的IL-1Ra-/-小鼠无任何肉眼可见的关节炎迹象，但脾脏和淋巴结中的TH17细胞数目有所增加，而此时外周Th1细胞表达却未受影响。IL-17 阳性T细胞比例在关节炎出现后增加得更多，说明其与疾病严重程度相关。
在关节炎发病后封闭IL-17、IL-1及TNF，结果封闭IL-17可抑制炎症反应和骨质侵蚀，封闭TNF却无此效，中和IL-1则可完全抑制关节炎，也可明显减少关节炎小鼠引流淋巴结中IL-17阳性Th17细胞。提示Th17 细胞数目在IL-1Ra-/-小鼠关节炎出现之前就已增加。IL-17 在此模型中是促成炎症反应和骨质侵蚀的因素，而IL-1则是Th17细胞反应的一个促动因子。
近年，有关SpA的研究挑战了其原有诊断标准。
病程决定SpA患者有无X线改变
临床研究表明，自出现IBP症状到出现X线改变至少需要5～10年，其阳性率与病程长短呈正相关。因此，时间或病程是SpA患者有无X线改变的关键因素。
检查手段影响能否发现SpA炎性改变
研究显示，磁共振成像（MRI）检查可以发现无明显X线骶髂关节改变患者的炎性表现（软骨下骨髓水肿）；若MRI示骶髂关节≥Ⅱ级，其对3年后普通X线平片示骶髂关节≥Ⅱ级的阳性预测值为60%，敏感性和特异性分别达85%和47%。因此，检查手段是探查骶髂关节炎症的另一个关键因素。
骶髂关节改变的临床意义
虽然骶髂关节改变对疾病诊断意义重大，但研究显示，患者的生活、疾病活动度、夜间疼痛程度、治疗需求和治疗反应与其是否存在X线骶髂关节改变均无显著相关性。
随着对该病早期阶段认识的提高，上世纪90年代，欧洲脊柱关节病研究小组（ESSG）和阿莫尔（Amor）分别推出了各自的诊断标准。
但由于以下原因，这些标准均不适用于SpA的早期诊断：
① 不适用于无X线骶髂关节改变的患者；
② ESSG标准对SpA的诊断敏感性和特异性分别高达86%和87%，但对早期病例的诊断敏感性仅为66%；
③ 未包含MRI的应用；
④ 缺乏区分中轴性和外周性AS的临床特点。
目前认为，伴X线骶髂关节改变是疾病慢性、长期炎症改变的结果，是疾病严重性的标志，而非进行中的炎症改变，因而不应成为疾病诊断的必备条件。因此，伴中轴关节症状的患者，无论有无X线骶髂关节改变，均应被认为是AS的同类疾病。这个概念与早期类风湿关节炎（RA）的概念（影像学改变是RA病情严重程度指标而非诊断必备条件）相似，同时，此概念也减轻了临床医师对X线骶髂关节改变进行等级区分的困难和压力。
SpA的亚临床情况
根据1984年标准，在首次就诊时，若根据X线骶髂关节出现改变的时间判断伴有IBP的患者能否被诊断为AS，临床上存在4种情况。即首诊即获得确诊，占10%～30%；随诊5年后出现X线骶髂关节改变而确诊，占50%～70%；随诊10年后出现X线骶髂关节改变而确诊，占15%～25%；随诊15年后仍未出现X线骶髂关节改变，占10%～15%。
此外，还应注意以下情况：首先，在一般人群中，慢性背痛是一常见症状，其原因亦多样。研究显示, 无论有无X线骶髂关节改变，与SpA相关的慢性背痛仅占总慢性背痛人群的5%。
其次，尽管典型IBP对诊断AS十分重要，也是多数诊断标准中的主要参照点和起始点，但仅有70%～80%的AS患者会出现IBP。此外，在20%～25%的机械性腰背痛（脊柱相关疼痛）患者中亦可见IBP。
最后，尚无被广泛接受的、不伴有X线骶髂关节改变的SpA早期诊断标准。
基于上述分析，仅IBP一项不足以诊断SpA，有必要建立一套新的诊断标准，旨在将早期及无IBP的SpA患者均纳入其内。
理想的早期SpA分类标准应至少包含3～4个数据以达到较好的特异性、满足诊断需要，包含所有的相关数据（包括MRI），能够反映该病全貌（放射学改变前期、放射学改变期）和相关数据的不同权重。
早期诊断新标准
2009年，国际脊柱关节炎评估工作组（ASAS）提出了多层面入手的诊断方法（详见本报2009年11月19日A8、A9版），将患者的诊断分为多个入径：伴影像学异常者，加1项以上SpA特征；有3项以上SpA特征者；伴有IBP者，加2项以上SpA特征；或伴有HLA-B27阳性者，加2项以上SpA特征。在影像学异常中，除原有的双侧骶髂关节Ⅱ级或单侧Ⅲ级以上X线异常外，增加了MRI骶髂关节炎症改变，使诊断敏感性从66%提高至83%。
本标准传承了伴有IBP、骶髂关节影像学改变的SpA传统观念，同时也强调了伴有HLA-B27(+)以及仅有SpA特征的早期SpA特殊人群，因此，符合更加广泛、复杂和多样化的临床使用。
上述标准重视了伴急性前葡萄膜炎和（或）HLA-B27(+)的患者。虽然急性前葡萄膜炎的病因很多，但半数与风湿病有关；相当数量与HAL-B27相关的急性前葡萄膜炎患者又与SpA相关，因此，在临床上，如果能够依据患者的具体情况，将上述多种诊断途径和条件综合考虑，分别或联合用于不同患者，将可能显著提高具有不同临床表现的SpA的诊断率。
类风湿关节炎的诊治现状掌握分类标准 实施目标治疗
类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎症为特征的系统性自身免疫性疾病。持续或反复发作的滑膜炎症可导致关节骨质破坏、出现功能障碍甚至残疾，因此，对于RA，早期诊断和早期治疗非常重要。
新分类标准问世 RA诊治进入新阶段
“老”标准不利于早期诊断
长期以来，RA诊断主要依据1987年美国风湿病学会（ACR）标准（简称1987年标准，表1）。该标准提高了RA诊断的准确性，亦对在科研和临床试验中识别RA患者有重要作用。
 
但1987年标准过多依赖类风湿结节和骨侵蚀等代表疾病严重度和活动性的特征，不利于早期诊断。骨质破坏为不可逆生理过程，因此治疗RA的主要目标之一即为预防骨质破坏。临床医师应尽早开始RA治疗以达上述目标，这意味着须在患者满足1987年标准前即开始早期治疗。
笔者分析建立1987年标准所依据的研究发现，RA患者和对照组平均病程为7.7年，该结果提示，基于上述研究的诊断标准对早期RA诊断敏感性较差，不能满足早期诊断和早期治疗的要求。
“新”标准推动诊治水平
为识别慢性或侵蚀性早期炎症性关节、发现早期RA患者，并尽早开始治疗、避免发生骨质破坏和残疾，ACR与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）历时3年，于2009年11月联合推出了新RA分类标准。该标准基于对大样本量新发关节炎的分析及多个专家共识，是近20余年来的首次更新。
2009年RA分类标准采用评分系统，包括识别早期RA的4个最关键因素，即受累关节部位和数量、血清类风湿因子和抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体水平、滑膜炎持续时间以及血沉和C反应蛋白这2种急性期炎症反应产物水平。
新RA分类标准利于早期识别有多个危险因素、可能进展为侵蚀性关节炎的患者，对实施早期治疗、阻止病情进展至满足1987年标准阶段有重要意义。
2009年RA分类标准为早期治疗奠定了基础。近年来，多项临床研究证实，越早应用缓解病情抗风湿药（DMARD）则RA治疗效果越好。一旦RA诊断明确，应尽早开始以甲氨蝶呤为核心药物的DMARD治疗。2009年EULAR推出了首个RA治疗指南，在第一项即提到了早期治疗，足以证实早期治疗的重要性。早期治疗（包括传统DMARD或生物制剂DMARD）可使RA患者长期获益。有研究发现，应用肿瘤坏死因子拮抗剂可使患者关节功能和生活质量较基线显著改善。BeSt研究证实，初始联合治疗可使更多患者停用生物制剂。因此，早期合理应用DMARD已成为RA治疗成功的重要前提。
目标治疗推出 RA治疗展现新前景
目标治疗为核心策略
目标治疗可显著提高治疗效果，这在许多领域得到认可。例如在糖尿病、高血脂和高血压治疗中，医师会重复检测患者血脂、血糖等水平并监测血压变化，根据结果调整治疗方案。
关节损害、功能障碍是RA主要不良预后，近年来其治疗进展迅速。DMARD减少了关节损害和功能障碍发生，新药物尤其是生物制剂也使更多患者达到缓解。同时，压痛或肿胀关节数、急性期炎症反应产物水平等多个指标可较好反映疾病活动性，也可预测关节损害和功能障碍发生。
在上述基础上，目标治疗已成为RA治疗的核心策略。
RA治疗主要目标是达到病情缓解，替代目标是达到低度活动性，后者针对病程较长且治疗后仍反复发作者（右图）。达到并维持上述目标的措施基本相同，即适时进行疾病活动性评估，根据结果适当调整治疗。
推荐意见获普遍认同
2010年3月，由全球风湿病学专家和患者组成的指导委员会，在循证医学证据及专家意见基础上，经研讨后推出了关于RA目标治疗的10条推荐意见（表2）。核心内容为：以达到病情缓解为治疗目标；对病程较长的RA患者，达到低疾病活动性可作为替代目标；在疾病活动期，医师应每1～3个月对患者常规随访1次，适当调整治疗方案，以期在3～6个月内达预期治疗目标；随访时进行关节评估、计算疾病活动性。上述推荐意见得到委员会专家普遍认同，支持率超过90%。其总体原则如下：RA治疗必须建立在患者和风湿科医师共同决定的基础上；治疗主要目标是通过控制症状、预防关节损害、保持患者机体功能和社会角色正常，而达到尽可能提高患者远期生活质量的目的；彻底消除炎症是达到目标的重要手段；通过评价疾病活动度实施目标治疗、调整治疗方案，可使RA达最佳预后。
由于专家组成员来自各地，可以说推荐意见获得了广泛国际共识。本推荐意见不仅对RA治疗目的作了明确界定，也对如何实现治疗目标进行了详细说明。
总结
在我国，RA患者接近500万，诊断和治疗延迟现象目前仍较严重，临床医师应依据新的RA分类标准对患者作出早期诊断。目前我国医疗水平已能够保证达到RA病情缓解或低疾病活动性这一目标的实现，因此，在临床工作中医师可参考上述目标治疗推荐意见，以期更有效地避免RA患者关节损害进展和躯体功能障碍，使RA治疗获得成功，这已成为未来10年RA的主要治疗目标。
类风湿关节炎目标治疗流程
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