在美国内分学会第89届年会上，研究者展示了一种名为Aprela的新型组织选择性雌激素复合物（TSEC）可改善绝经后妇女的骨密度，而不发生子宫内膜增厚等不良反应。Aprela这种新型复合物由选择性雌激素受体调节剂（SERM）bazedoxifene和Premarin中的结合雌激素（CE）组成。该复方药主要用于绝经后妇女的经典的雌激素替代疗法之外的另一选择性治疗。
 
       一项称为SMART-1的随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床试验观察3397例40~75岁绝经妇女给予该药物后子宫内膜增厚的发生率。次要终点包括该药物对骨密度的影响。给予患者10，20，或40mg三种不同剂量的bazedoxifene分别与0.45和0.625mg的CE联合应用，持续2年。安慰剂和60mg雷洛西芬（骨质疏松药）作为两个对照组。研究对象每日摄取1000~1600mg钙片和维生素D以维持治疗，同时记录每日是否有出血及乳房肿痛等情况。
 
       研究人员在受试者服药1年和2年后对子宫内膜活检，观察到在两种不同剂量的CE下，随着bazedoxifene剂量升高，子宫内膜增厚发生率随之下降。第二年时，联用10、20或40 mg bazedoxifene和0.625 mg CE的试验组子宫内膜增厚的发生率分别为7.14%、0.74%、0。至于剂量为0.45 mg的CE，将其分别与10，20，40 mg的bazedoxifene联用，子宫内膜增厚发生率分别为2.53%、0.34%和 0。接受雷洛西芬和安慰剂的妇女在第二年时均不发生子宫内膜增厚。
 
       研究人员还发现，平均年龄、体重指数和上次月经距离时间对子宫内膜效应的影响没有显著区别。含有20~40 mg bazedoxifene的复合物和含有10 mg bazedoxifene和0.45 mg的复合物累积闭经率，在整个研究中与安慰剂组相比没有统计学上的差异。此外，他们还发现联合应用bazedoxifene 和CE的所有剂量时，与安慰剂组相比，乳房肿痛的发生率也没有统计学上的差异。东弗吉尼亚医学院妇产科教授 Archer参与了SMART-1试验研究。他指出该复合药物似乎对子宫内膜不会产生不良反应。
 
       研究者在考察骨密度时发现，第二年时，与安慰剂相比而言，TSEC所有6种组合给药与脊椎骨和髋骨骨密度显著上升密切相关。两项骨质疏松亚研究随访了总共2315例妇女。与雷洛西芬组相比，联合应用20mgbazedoxifene和两种剂量的CE可显著升高腰椎骨密度。和安慰剂组相比，TSEC所有6种组合可使血清骨钙素水平显著升高。纽约市哥伦比亚大学临床医学教授 Lindsay说道，该TSEC阻止了受试妇女人群的骨质流失，尚需对其开展进一步研究以确定它是否可以预防骨折。
 
关于该药，研究者认为还需要对研究对象随访5年，以便更好地建立乳房和心血管的安全性数据。

       骨质疏松症的防治研究进展

       骨质疏松症(OP) 是以骨量减少、骨组织显微结构发生退行性改变为特征,导致骨脆性增加及骨折发生率增高的全身性疾病,其最大危害是并发骨折。资料表明,美国现有1500～2000 万OP 患者,每年约有600 万人因骨质疏松而引起自发性骨折,其中近500 万是绝经期妇女。一般认为,在我国50岁以内人群中,OP 发病率为15 %～50 % ,60 岁以上老年人OP 发生率为56 % ,而并发骨折者高达12 %。目前全世界患OP 总人数超过2 亿,是位居第6 位的常见病、多发病〔1〕。

      OP 的防治分为药物防治和非药物防治两大类。药物防治一般可分为两大类: (1) 骨吸收抑制剂,如激素替代疗法(HRT) 、二磷酸盐类(如固帮、福善美、依磷、邦得林) 、降钙素(如密盖息) 、维生素D 和钙、依普黄酮等; (2)骨形成促进剂,如氟化物、甲状旁腺激素、锶盐、生长因子等。此外,有些药物具有上述两种双向调节作用,如雌激素、降钙素、维生素D 制剂、钙制剂、中药等。但目前OP 防治药物中,大部分是骨吸收抑制剂,而骨吸收抑制剂和骨形成促进剂的联合应用值得进一步探索〔2〕。因此,治疗中应根据病员的OP 类型选择合理的治疗药物。非药物防治包括运动疗法(适当负荷的体育锻炼) 、物理疗法(如电磁场治疗仪等) ,另外还有纠正不良生活习惯、防治易患病的危险因素,如禁烟酒、合理营养和充分的日照等。

      1 　OP 的药物防治

      1. 1 　骨吸收抑制剂

      1. 1. 1 　雌激素(E) 及其受体调节剂目前认为缺乏E 可引起骨吸收大于骨形成,并抑制肠钙吸收和尿钙重吸收,补充E 是防治OP 的有效途径〔3〕。激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和降钙素等4 类骨吸收抑制剂对预防和治疗绝经后OP 有效。(1) 雌激素替代疗法:雌激素替代疗法(HRT) 适用于绝经妇女OP 的预防。雌激素能与成骨细胞上的受体结合,通过促进成骨细胞分泌胶原酶,释放多种生长因子、细胞因子等来促进骨有机质合成和骨重建,同时雌激素还可直接抑制破骨细胞性骨吸收。HRT 是预防绝经后骨质疏松症的有效方法,但HRT 应在综合考虑治疗目的和风险的前提下,采用最低有效剂量和最短疗程。目前的研究证据表明〔4〕,HRT 应用< 4 年相对安全,风险较低; > 4 年,则相关风险可能增加,应至少每年进行一次个体化评估后,决定是否继续长期应用。考虑采用HRT 时,应对妇女进行个体化的风险/ 受益评估,并告知患者,在使用过程中应进行年度监控,已知或怀疑患有乳腺癌和性激素相关恶性肿瘤的女性禁用HRT ,对有子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史的女性慎用HRT。(2) 选择性雌激素受体调节剂:雷洛昔芬( raloxifene) 是非甾体类选择性雌激素受体调节剂,作为一种治疗和预防骨质疏松的药物,已经被美国食品和药物管理局批准上市,它能够选择性地阻断雌激素受体构象的改变,对不同组织的雌激素受体表现出不同的激动或抑制作用〔5〕。在绝经后的妇女有类似雌激素的作用,减少骨质丢失,但同时抑制雌激素在乳腺上的作用,降低乳腺癌的发生。选择性雌激素受体调节剂已经作为治疗OP 的一线药物,其疗效和雌激素相似且没有潜在的乳腺、心脏上的副作用。研究证实〔6〕,雷洛昔芬能够使骨密度患者脊柱骨折的危险性降低48 %,能够使雌激素受体阳性的侵袭性乳腺癌危险性降低80 %。McClung〔7〕报道,在对410 名47～74 岁的绝经期妇女两年的研究中,另一种选择性雌激素受体调节剂lasofoxifene 在增加腰椎骨密度上要优于雷洛昔芬。尽管选择性雌激素受体调节剂确切的药理作用机制不清楚,但是选择性雌激素受体调节剂稳定的效果,以及在乳腺和心脏上良好的保护作用,使它成为患OP 妇女的良好选择。雷洛昔芬是第一个被批准用于预防和治疗绝经后OP 的选择性雌激素受体调节剂,它对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用,而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。60 mg/ d 的剂量可明显降低骨折发生率,随访7年,仍能维持骨密度的增加〔8〕。Cauley 等〔9〕在为期3 年以安慰剂为对照的随机临床试验中发现,雷洛昔芬还能明显降低乳腺癌的危险性。张小玉等〔10〕在为期6 个月以安慰剂为对照的随机临床试验中还发现:每日服用雷洛昔芬60 mg ,连续6 个月,能够显著降低骨转换率,抑制骨吸收,并能有效防治慢性肝病并发OP。另外还有巴多昔芬(bazedoxifene) ,是新一代选择性雌激素受体调节剂,该药目前正在进行临床试验;拉索昔芬(lasofoxifene) 是目前为止所发现的最强效的SERM 之一。研究证明,使用拉索昔芬抗骨质疏松不仅可以使骨密度增加,还可以降低血胆固醇水平。其主要用于治疗绝经后妇女OP ,现也正在进行绝经后OP 防治期临床试验〔11〕。

       1. 1. 2 　降钙素(CT) 　降钙素是一种可以部分抑制破骨细胞活性的内生肽,其作用机理是: (1) 直接与破骨细胞的受体结合,刺激cAMP 产生,再激活蛋白激酶,短时间内抑制破骨细胞活性,长时间则抑制破骨细胞增殖,从而抑制骨吸收; (2) 高钙血症时,CT 分泌增加,抑制骨钙释放入血,而血钙继续进入骨内,导致血钙降低。小剂量CT 抑制肠钙的吸收,大剂量则增加肠钙吸收; (3) 降钙素可作用于中枢神经特异性受体,升高β内啡肽水平,而且还能阻止钙离子进入神经细胞,抑制疼痛介质前列腺素的合成,从而达到止痛目的。有研究表明〔12〕,降钙素不仅可以有效地治疗骨质疏松性疼痛,还可以增加腰椎骨密度,降低椎体骨折率,相对危险度(RR) 为0. 46 。降钙素主要适用于高转换型OP 伴疼痛明显者,该类制剂可作为高转换型OP 患者腰背痛(特别是椎体急性骨折时) 的首选治疗药物,但降钙素长期应用会导致降钙素受体的减少,必须在治疗时加以注意。目前国内主要应用的是合成降钙素及其衍生物,如密钙息、益钙宁、鲑降钙素鼻喷剂等。

       1. 1. 3 　双膦酸盐　近30 年来,双膦酸盐(bisphosphonates) 药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收,因此,被用于预防和治疗原发性OP (老龄和绝经后) 、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎性骨病等,还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。另外,双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。第一代双膦酸盐依替膦酸钠(etidronate) 治疗剂量会引起骨矿化障碍,故需周期性间歇治疗。近年来成功开发的第三代双膦酸盐类药物阿仑膦酸钠是一种被广泛应用的有效治疗OP 的药物,并能预防绝经后骨质丢失。Bonnick〔13〕等在一项为期2 年的试验中发现,每周给予70 mg 阿仑膦酸钠组的骨密度(BMD) 增加值高于每周给予35 mg 利塞膦酸钠组,且阿仑膦酸钠组骨转换率的降低值也大于利塞膦酸钠组,且两组的胃肠道耐受性没有统计学差别。依本膦酸钠可用于治疗恶性肿瘤高钙血症,为双膦酸类强效骨吸收抑制剂,抑制骨吸收活性分别为利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠和帕米膦酸钠的2 倍、10 倍和50 倍。绝经后妇女OP 病人口服2. 5 mg/ d ,可有效治疗OP〔14〕。
      1. 2 　骨形成促进剂

      1. 2. 1 　甲状旁腺素( PTH) 　甲状旁腺激素( PTH) 可以调节骨代谢,直接刺激成骨细胞和破骨细胞,小剂量可以促进骨骼重建,使新的骨组织沉积在骨膜、表皮内层和小梁的表面,增加骨强度,改善骨的微观结构,减少骨折;但大剂量可以导致骨量丢失,出现纤维性骨炎等。2002 年FDA 已批准其用于治疗OP。关于特立帕肽( PTH) 治疗OP 的系统评价显示〔15〕,特立帕肽可明显升高腰椎、股骨颈及总体的BMD ,可降低椎体和非椎体骨折率,并改善骨微结构。PTH 使用的禁忌症包括: Paget 病、儿童、肿瘤骨转移和骨恶性肿瘤病史、高钙血症和孕妇、哺乳期妇女。迄今PTH 治疗期间未见有高钙血症出现,不良反应(间断性恶心和头痛) 较小,依从性好。该药(特立帕肽) 于2002 年由美国FDA 批准用于OP 治疗。

      1. 2. 2 　氟制剂　氟是人体骨生成和维持所必需的元素之一,是一种有效促成骨细胞分裂剂,能显著增加中轴骨的骨质量。但肾功能不全者应严格限制氟的摄入〔16〕。

      1. 2. 3 　钙制剂及维生素D 　钙剂治疗骨质疏松已经有多年的历史,近几年发现作为有机钙的氨基酸螯合钙治疗老年妇女OP 有效率达90. 6 % ,明显高于其他类型的钙剂,其优点主要是:生物利用度高、以生物螯合物的形式稳定性好、溶解度及吸收度高、不易被草酸结合,而且副反应较少。一般钙剂因碱性过强和胃酸中和,易导致消化不良、便秘或腹泻,而氨基酸螯合钙的这些副作用却不明显〔17〕。但大量研究提示〔18〕单纯补钙效果不明显, 随部位不同骨密度仅增加1. 13 %～2. 05 % ,且一旦停药其效果不能持续,并且发现其效果与剂量间关系不大。维生素D3 可以促进肠道对Ca2 + 的吸收(肠道Ca2 + 吸收不良是骨质疏松的重要发病原因之一) ,并可促进肾脏对钙、磷的重吸收。Porthous 等〔19〕在评价补充维生素D3 预防跌倒和骨折的效果(包括潜在的钙的效果) 时发现,可以降低8 %的绝经后妇女跌倒率,降低19 %非脊柱骨折并增加骨密度,说明维生素D3 有降低患者骨折的趋势。但France〔20〕研究认为,钙或维生素D 单独服用对预防原发性老年性骨质疏松骨折的效果往往不理想,因为缺乏维生素D 的现象并不常见,但作为辅助治疗,足够的钙和维生素D 对于保持最佳治疗效果却是必要的。

        1. 2. 4 　他汀类药物　可明显促进新骨形成,增加骨密度,恢复微结构,增加骨强度。但是,目前上市的他汀类药物被用作全身骨刺激剂的效果不理想,因其主要作用于肝细胞的HMGCO 还原酶,与肝组织相比,他汀类药物在其他组织中的分布浓度非常低。他汀类药物作为一种骨骼合成代谢药尚需要进一步研究〔21〕。

        1. 2. 5 　锶盐(St rontium ranelate ,SR) 　SR 是有机锶制剂,是一种新型的抗骨质疏松药,能够选择性促进成骨细胞的供应和增加基质形成来刺激骨形成,通过抑制破骨细胞的分化和活动降低骨吸收。一项脊柱骨质疏松的治疗实验〔22〕,3 年内新的骨折发生率减低了41 % ,非脊柱骨折降低16 %和股骨颈骨折降低36 % ,对于年龄大于74 岁骨质疏松患者,SR 作为单一疗法对脊柱和股骨颈骨折预防治疗是安全有效的。而且SR 的治疗能够持续增加BMD ,并且3 年中效果并未减弱,因其在抗脊柱和非脊柱性骨折的有效性和长期的安全性,可作为治疗骨质疏松一线药,成为治疗OP 有前途的药物〔23〕。

       1. 2. 6 　中药　根据中医理论“, 肾生骨”,OP属“痹症”和肾虚所致腰痛之范畴。近年来,大量补肾壮骨中药治疗OP 取得了一定效果,能明显减轻病人的自觉症状,防止骨的丢失。如固本壮骨胶囊、骨健骨胶囊、骨康口服液、仙骨宁冲剂等〔24〕。

       2 　适合防治骨质疏松的运动

      合理的体育锻炼对预防骨量丢失和OP 具有非常重要的意义。运动可增加骨密度,也可导致骨质疏松。对于发育中的骨骼,较低和中等强度的运动负荷将使密质骨和骨小梁新骨的形成明显增加;过量的运动负荷(所谓超强度训练) 对骨的生长会产生负面影响。大量研究表明〔25〕,使骨产生大应力的运动负荷有利于增加骨量和骨强度;相反,使骨产生微量应变的负荷,不管力作用的频率多高,对骨产生的影响始终不大。然而,类似竞走、游泳、跑步等项目,虽不能有效刺激成人骨量增加,但可使骨处于骨平衡性改变和增量阈值之间,防止骨质丢失。研究表明〔26〕,不同的运动项目对骨密度的影响不同,力量性项目运动员的骨密度最高,耐力性项目运动员的骨密度最低。说明应力大小比负荷频率大小要重要得多。大运动量项目,如马拉松赛跑不具有改善和增加骨质和骨量的作用。防治骨质疏松的主要运动方式为适量负荷的有氧耐力运动,如慢跑、快走、太极拳、踏车和登台阶等。众多研究一致认为,由于运动增加的骨矿含量和骨密度在停止一段时间训练后,随年龄的增长又重新出现丢失的加速,骨密度降低。因此,需长期坚持锻炼以防止骨质疏松。太极推手锻炼加钙剂补充综合疗法能使绝经女性骨密度明显增加〔27〕,给中老年妇女提供了一个很好地克服骨量丢失的方法。另据前瞻性研究报告〔28〕,DNA 芯片技术在治疗骨质疏松方面显示出良好的前景。骨质疏松与破骨细胞有关,破骨细胞可以破坏并吸收骨细胞,当骨细胞的形成与破坏出现不平衡时,就容易导致OP。利用已有的人类EST ( 基因表达序列标签, Expressed Sequence Tag) 序列和DNA 芯片技术,可以得到只在破骨细胞中进行表达的基因,如Cathep sink 基因,它编码半胱氨酸蛋白酶。以Cathep sink 基因作为靶标,筛选对它有抑制作用的药物,就有可能得到防治OP 的药物。