巴多昔芬(bazedoxifene)新一代SERM巴多昔芬，可竞争性抑制1713一雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能改善脊椎和髋部的骨密度，故能显著降低骨质疏松症绝经妇女的椎骨骨折风险。其主要适应证为预防和治疗绝经期后骨质。
      
   Bazedoxifene可能对停经后骨质疏松女性是安全的
   2010年1月5日 - 根据一项于11月/ 12月更年期（更年期）期刊上的随机分派，双盲，安慰剂控制第三期临床研究结果，选择性雌激素受体调控药物bazedoxifene对于停经后骨质疏松女性可能是安全的。

   来自诺福克东维吉尼亚医学院的飞鸿阿彻医师与其同事们写到，虽然目前对停经后骨质疏松症的药物治疗已经被证实是有效的，但许多药物仍然有安全性以及/或是耐受性的担忧，这限制或阻碍了成功的长期治疗。简称SERMs类药物（选择性雌激素受体调控药物）是停经后骨质疏松一个有潜力的治疗药物，因为它具有混合型功能雌激素受体作用剂与拮抗剂的活性。

    这项研究的目的在于评估bazedoxifene用于治疗停经后骨质疏松对于子宫内膜，卵巢以及乳房的安全性。研究收纳的是除了骨质疏松外，相对健康，年龄介于55〜85岁之间的女性病患，这些病患被随机分派接受每天使用bazedoxifene20或40毫克，雷洛昔芬60毫克或是安慰剂，持续达三年。在24个月之间，这些参与者定期接受经阴道超音波及子宫内膜切片，以决定子宫内膜与卵巢安全性，整个试验期间记录产科与乳房相关不良反应。

    在12或24个月时，根据可取得的753位参与者的经阴道超音波资料，组与组之间整体子宫内膜厚度与子宫内膜厚度超过5毫米以上的受试者比例并没有显著差异。在24个月时，试验前后平均子宫内膜厚度，接受bazedoxifene20毫克的女性为-0.07 ± 0.11毫米，接受bazedoxifene 40毫克的女性为0.10 ±0.11毫米，接受雷洛昔芬60毫克的女性为0.16 ± 0.12毫米，安慰剂组为-0.08 ±0.11毫米。

    这些组别受试者发生子宫内膜异常的报告各为一例。使用bazedoxifene 20毫克的女性，没有人发生子宫内膜恶性肿瘤，接受bazedoxifene40毫克的女性有2例，接受雷洛昔芬60毫克的女性有2例，安慰剂组有3例。试验前后，卵巢囊肿的数目与大小在各组之间并无临床上重要差异。相较于雷洛昔芬组，bazedoxifene组发生纤维囊肿乳房疾病的发生率显著较低性（P≦0.05）。

    研究作者们写到，停经后骨质疏松女性使用bazeoxifene与较佳的子宫内膜，卵巢，乳房安全性有关。进一步的临床评估正在进行中，以确认bazeoxifene对于子宫与卵巢的长期安全性及效果。

    这项研究的限制包括后续追踪仅限两年。

    研究作者们的结论是，这项针对停经后骨质疏松症女性进行的研究发现支持过去bazeoxifene临床前与临床研究结果，这些研究结果证实bazeoxifene用于预防骨质流失以及降低骨折风险，且不会刺激子宫内膜，卵巢或是乳房的作用。根据这些研究结果，bazeoxifene是预防与治疗停经后骨质疏松一个有潜力的治疗选择。

    惠氏研究赞助这项试验，提供撰写文章的主编经费，雇用其中3位研究作者，且其他5位研究作者表示已无相关资金上的往来。
      
    骨质疏松症治疗药物近况
      
    骨质疏松症(osteoporosis)是一种进行性骨骼疾病，其特征为骨密度降低和骨组织微结构改变。尽管其发病因素、有许多，但已确认其是骨重构过程失衡的结果。骨质疏松症患者不仅容易骨折，而且难以修复.给患者带来疼痛、骨骼变形等多种问题，目前全球发病率已超过25%。骨质疏松症的洽疗药物种类繁多，作用特点也各不相同.临床治疗选择与应用较为复杂。骨质疏松症治疗药物根据其主要作用机制可分为三大类:抑制骨吸收药物、促进骨形成药物和骨健康基本补充剂，本文主要介绍前两类药物。
    1抑制骨吸收药物
    1．1双膦酸盐类(bisphosphonate)双膦酸盐类药物至今已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。
    双膦酸盐类药物能抑制破骨细胞介导的骨吸收，有效增加骨密度。
    其主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收：
    ①抑制破骨细胞前体细胞的分化和募集。从而抑制破骨细胞的形成；
    ②促进破骨细胞凋亡；
    ③直接抑制破骨细胞活性；
    ④干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；
    ⑤通过成骨细胞介导，抑制破骨细胞活性。双膦酸盐类药物也是目前恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。迄今为止，双膦酸盐类药物已发展到了第三代，第一代代表品种有依替膦酸钠(etidronatedisodium，邦得林)和氯屈膦酸--{l}l(clodronatedisodium，固令)；第二代代表品种有帕米膦酸--{l勾(pamidronatedisodium。

    阿可达)和阿仑膦酸钠(alendronatesodium，福善美)；第三代代表品种有唑来膦酸(zoledronicacid)；；}1]伊班膦酸盐(ibandronatesodium)。
    1．1．1阿仑膦酸钠
    阿仑膦酸钠国际性研究(FosamaxInternational1rial，FOSll)是一项在34个国家、153个中心进行的有1908例绝经妇女参与的为期1年的临床研究，受试者随机分成阿仑膦酸钠组及安慰剂组，研究结果显示，阿仑膦酸钠组患者骨密度增加显著，其增加值分别为腰椎4．9％，股骨颈2．4％，股骨粗隆3.6%，全髋3.0%，并且非推体骨折危险性降低40%，骨转换率明显下降。一项为期2年的随机双盲安慰剂对照研究结果显示脚，241例男性原发性骨质疏松症患者应用阿仑膦酸钠(一日10mg)治疗后，骨密度较安慰剂组明显上升，腰椎、股骨颈和段部骨密度分别增加7.1%、2.5%和3.1.%，阿仑膦酸钠组新发推体骨折的发生率明显低于安慰剂组。
    研究证明，阿仑膦酸钠对男性骨质疏松症的疗效与对绝经后女性骨质疏松症患者的疗效接近，是目前惟一可以增加男性骨质疏松症患者骨质量的药物，也是FDA惟一批准既可用于骨质疏松症女性患者又可用于男性患者的药物。
    1．1．2唑来膦酸
    唑来膦酸是异环型第三代双膦酸盐类药物，其作用强度约为第二代双膦酸盐类药物的800倍。该药可优先转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被破骨细胞摄取，抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，阻止肿瘤引起的溶骨性病变，减少骨质的再吸收，从而减轻疼痛及肿瘤骨转移所致的高钙血症和其他并发症(骨折、脊髓压迫等)；它能抑制骨吸收，减少骨基质生长因子的释放，抑制癌细胞黏附于骨基质，降低癌症患者的骨转移发生率。临床研究表明，唑来膦酸在改善乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等骨转移并发症，控制病情，预防骨转移并发症如病理性骨折、脊髓压迫症、高钙血症和提高患者生存质量等方面具有重要作用。目前临床上用于辅助治疗发生骨转移的癌症患者，以缓解发生高钙血症、骨痛和骨折危险；还可用于预防恶性肿瘤引起的骨骼相关疾病，延缓骨转移的发生。
    唑来膦酸的不良反应主要有流感样症状(发热、关节痛、肌痛、一过性骨痛)、疲劳、胃肠道反应、血细胞减少、乏力衰弱、呼吸困难、水肿、心动过缓、味觉倒错、口渴等。大多为轻中度反应，一般给予支持治疗即可。不良反应类型与肿瘤类型几无关联。其他少见的不良反应还包括：严重的低钙血症，少数患者持续使用12个月以上有发生颌骨坏死的风险。颌骨坏死易发生于伴有口腔疾病、口腔放疗后、长期糖皮质激素治疗、贫血、凝血功能异常的患者。这可能与高活性双膦酸盐与骨高效结合且难以解离有关。美国FDA已建议在使用本类药物治疗前应行口腔检查，治疗期间避免有创性的牙科检查和治疗。
    1．1．3伊班膦酸盐
    伊班膦酸盐是目前第一个可直接静脉注射而不易引起肾功能损害的双膦酸盐类药物。体内研究发现，伊班膦酸盐抑制骨质吸收的能力分别是利塞膦酸盐(risedronate)、阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐和氯屈膦酸盐的2、10、50和500倍。
 
    因此，与其他双膦酸盐类药物相比。伊班膦酸盐只需较低剂量即可产生相应的疗效。
    其具有以下特点：
    ①可以治疗各种肿瘤相关或骨代谢异常引起的顽固性骨痛，显著减少骨骼相关事件的发生，改善生活质量，且作用时间长久。
    ②静脉注射负荷剂量伊班膦酸盐疗效显著，不仅可以快速缓解骨痛，提高患者体力，而且安全性良好。
    ③安全性和耐受性好，即使负荷剂量下仍无肾脏毒性。
    ④具有13服和静脉注射两种剂型，静脉使用可以减少不良反应且疗效好，为患者和医生提供更多的选择。
    1．2选择性雌激素受体调节剂(SEAM)
    1．2．1雷洛昔芬(raloxifene)雷洛昔芬对雌激素受体有高度亲和力，对骨骼、脂肪和脑组织起雌激素受体激动作用，对子宫和乳腺起雌激素受体拮抗作用。2001年美国FDAt比准本品为防治骨质疏松症用药，其可显著提高骨量，有效调节过快的骨转换率，防止健康及骨质疏松绝经妇女的骨质丢失，并可降低脊椎骨折发生率。
    雷洛昔芬可降低骨质疏松症绝经妇女的骨折发生率。大规模双盲研究显示：雷洛昔芬(一日1次60mg)治疗3年，患者椎体骨折发生率减少70％，侵袭性乳腺癌发生率降低72％。针对子宫的安全性评价显示，服用雷洛昔芬患者无阴道出血，无子宫内膜增生，子宫内膜厚度无显著改变。使用雷洛昔芬能降低总胆固醇和低密度脂蛋白一胆固醇(LDL．C)，发生心血管事件的危险性较低。Delmas等对绝经后骨质疏松症妇女采用雷洛昔芬一日60或120mg，观察发现，患者骨形成指标(骨钙素、骨特异碱性膦酸酶)及骨吸收指标(尿I型胶原片段)下降，并在4年中一直维持在绝经前水平。雷洛昔芬为1：3服给药，一日1次60mg，饭前饭后均可。雷洛昔芬常见的不良反应有面部潮红和小腿痛性痉挛，严重的不良反应为静脉血栓栓塞。因此，对雷洛昔芬过敏的患者和可能妊娠的妇女禁用，肝肾功能不全的患者应慎用。
    1．2．2巴多昔芬(bazedoxifene)新一代SERM巴多昔芬，可竞争性抑制1713一雌二醇与雌激素受体ERoc和ER13的结合，对骨骼有雌激素激动剂活性，能改善脊椎和髋部的骨密度，故能显著降低骨质疏松症绝经妇女的椎骨骨折风险。其主要适应证为预防和治疗绝经期后骨质疏松症。目前进行的多中,L,III期临床研究显示，巴多昔芬联合雌激素可预防骨质丢失，且不会刺激乳腺或子宫。
    1_2．3拉索昔芬(1asofoxifene)拉索昔芬是目前为止所发现的最强效的SERM之一。研究证明，拉索昔芬可更有效地改善绝经后妇女脊柱骨密度。长期II期临床研究数据还表明，拉索昔芬治疗2年具有持续骨密度改善作用，并能较雷洛昔芬更显著改善如骨再吸收和腰椎骨矿物密度等骨质参数。拉索昔芬较雷洛昔芬尚有更大程度减低患者LDL．C的效能。该药物的研发公司辉瑞制药2007年在日美欧各个国家和地区同时进行上市申请。现正在进行绝经后骨质疏松症防治的IⅡ期临床研究。
    2.促进骨形成药物
    甲状旁腺激素可以调节骨代谢，直接刺激成骨细胞和破骨细胞，低剂量可促进骨骼重建，使新的骨组织沉积在骨膜、表皮内层和小梁的表面，增加骨强度，改善骨微结构，减少骨折；但高剂量可导致骨量丢失，出现纤维性骨炎等。特立帕肽(teriparatide)2002年获FDA批准上市。其为合成多肽激素，主要用于治疗骨质疏松症，皮下注射一日20pg，是目前针对成骨治疗的最有前景的骨质疏松症治疗药物。但有报道称，长期应用本品少数病例出现持久性的高钙血症和高尿钙症，还有肾功能减退。
    关于特立帕肽治疗骨质疏松症的系统评价显示，特立帕肽可明显升高腰椎、股骨颈及总体的骨密度，可降低椎体和非椎体骨折率并改善骨微结构。甲状旁腺激素(PTH)使用禁忌包括佩吉特骨病、肿瘤骨转移和骨恶性肿瘤病史、高钙血症者以及儿童、孕妇、哺乳期妇女，其不良反应有恶心、头痛、关节痛等轻微不适。
    3.其他
    锶盐为一种双重作用的骨形成剂(DABA)，可保持骨更新的速度，在保持骨形成的同时减少骨吸收，改善骨骼的机械强度，但不影响骨骼的矿化并不改变骨结构的晶体。所以锶盐是一种对骨代谢具有双向调节作用的药物。
    雷尼酸锶(strontiumranelate，Protelos)为Servier公司开发的一类新型抗骨质疏松症药物，2004年11月在爱尔兰首次上市，随后在其，他欧洲国家和地区及澳大利亚等获准作为一线药物治疗绝经后骨质疏松症，以降低椎骨和髋骨骨折的危险。雷尼酸锶是惟一具有双重作用机制的新一类抗骨质疏松症药物，具有刺激骨形成、抑制骨重吸收的双重作用，能降低骨折风险，增强骨强度与骨密度，克服了以往药物作用单一的弊端，不影响骨骼矿化，不改变骨结构晶体，对降低骨折风险、增强骨强度和骨密度疗效肯定，耐受性好，且不良反应小，有良好的应用前景。脊柱骨质疏松干预治疗试验(SOTI)和周围性骨质疏松治疗试验(TROPOS)结果显示，接受雷尼酸锶治疗3年者脊椎和髋部骨密度增加。椎体和非椎体骨折分别降低为41％和31吲12叫41。
    总之，钙剂和维生索D是目前预防和治疗骨质疏松症的基础用药，在此基础上可根据患者的年龄、性别、病情部位、有无并发症等选择双膦酸盐、SERM、雌激素、PTH等合适的药物进行抗骨质疏松的联合治疗。