摘要:过敏性紫癜在临床上发病率仍然很高,合并肾损害将严重影响患者的生存质量,而其发病机制目前尚未完全阐明,因此其发病机制仍然是目前研究的热点。近年众多学者对该病发病机制的研究取得较大进展,发现一部分因素。T细胞功能改变、细胞间粘附因子- 1、P选择素、内皮素、一氧化氮、血管性假血友病因子、D -二聚体、基因在过敏性紫癜的发病中起着重要的作用。本文就目前过敏性紫癜发病机制的研究进展作一综述。

过敏性紫癜( anaphylactoid purpura)又称Henoch - Schonlein紫癜(HSP) ,是血管炎中最常见的类型之一。以超过下肢及臀部的非血小板减少性紫癜为特征,伴或不伴关节炎或关节痛,腹痛或胃肠出血,及少见的肾损害。从组织学上来看,它表现为白细胞破裂性血管炎的改变,其发病机制目前尚未完全阐明。早期研究发现其发病与IgA、IgE和多种细胞因子参与有关。近年来,对该病发病机制的研究不断深入,并取得了很大进展与突破,发现除此之外其发病还与其他多种因素有关,本文就此作一综述。

1　T细胞功能改变　HSP是一种由自身免疫反应介导的全身性血管炎, HSP患者存在免疫功能失调,表现为外周血T细胞亚群紊乱[ 1 ]。冉学红等[ 2 ]报道HSP急性期患者外周血T细胞亚群检测发现, CD +4 细胞百分比降低, CD4+ /CD8+比值降低,存在T细胞亚群紊乱。目前已公认辅助性T细胞( Th)中的( Th1 ) 细胞有分泌IL - 2 功能,并辅助抑制性T细胞( Ts)细胞抑制B细胞产生抗体,而Th2 细胞有分泌IL - 6功能,并协助B细胞产生抗体。正常人体中, Th1 , Th2 和Ts细胞相互制约和协调,对免疫应答起调节作用。目前较多临床研究证实HSP患者体内IL - 2水平下降,同时IL - 6水平升高,这提示HSP患者体内存在Th1、Ts细胞功能减弱, Th2 细胞功能增强。因此, HSP发病机制与T细胞功能改变关系 密切。

2　细胞间粘附分子- 1　细胞间粘附分子- 1 (1CAM - 1)属于免疫球蛋白超家族,广泛表达于多种组织细胞和血细胞,如白细胞、血管内皮细胞、肾脏系膜细胞和肾小管细胞等,可以受多种因素影响而诱导表达。据多家研究报道, HSP患儿静脉血中ICAM - 1升高,提示ICAM - 1等粘附分子参与了HSP的发病,但其具体机制不清楚。有研究发现[ 3 ] , HSP患儿外周血单核细胞( PBMC)及其培养上清所诱导的内皮细胞表面多种粘附分子表达明显增强、PBMC与内皮细胞粘附能力明显提高,而且以严重肾脏并发症患儿粘附分子的表达更为显著,用抗粘附分子抗体可明显降低内皮细胞与PBMC间相互粘附作用,提示粘附分子参与介导循环中的免疫效应细胞向血管浸润,从而在HSP血管损伤的病理生理机制中起重要作用。HSP时内皮细胞与免疫活性细胞间相互粘附导致炎症反应向血管深层浸润,进而导致血管更深层次的损伤,最终产生免疫性的血管炎。

3　P选择紊　GMP - 140又称P选择素,为血小板内含量最多,内容物最丰富的颗粒。受生理或病理刺激因子作用时,血小板发生活化释放胞内颗粒内容物,参与生理止血、炎症及免疫等反应,其可作为反映体内血小板活化程度的指标。血栓调节蛋白( TM)是血管内皮细胞的表面蛋白,血浆中的TM可能为内皮细胞表面TM的脱落部分,其水平与内皮细胞损伤的程度成正比,近年来已成为血管内皮细胞损伤和破坏的一个特异性标志物,而血管内皮细胞的损伤又与疾病的严重程度有关[ 4 ]。有研究结果显示HSP患儿急性期及恢复期GMP- 140及TM浓度均显著升高,提示HSP患儿存在血小板活化及血管内皮细胞损伤,同时发现血浆GMP - 140与TM浓度呈正相关,亦说明血小板活化与血管内皮细胞损伤是HSP致病机制的两个重要环节[ 5 ]。
4　内皮素( ET) 　自1988年Yanagisawa等发现ET以来, ET- 1是目前发现的收缩血管作用最强的物质,已经证实它参与了多种疾病的病理过程。正常情况下血浆ET浓度极低,凡引起血管内膜炎症的原因都可以引起ET分泌增加。HSP患者血浆ET升高机制可能为[ 6、7 ] : ①HSP本身所形成的免疫复合物,损伤毛细血管内皮细胞,使ET合成、释放增多。②HSP急性期血清多种炎症因子明显升高、血管内皮损伤等因素可刺激血管内皮合成和释放大量ET。ET又刺激大量炎症因子和血栓素释放,导致恶性循环。③血管炎症严重者,可引起血管壁破裂导致出血,使ET由损伤的内皮细胞直接入血。④肾脏不仅是ET - 1重要靶器官,亦是其产生和分泌场所之一。肾上皮细胞受到各种炎症损害时ET的表达和分泌增加,肾血管收缩,肾血管阻力增加,肾小球滤过率降低,并抑制近曲小管对蛋白质的主动吸收。⑤应激反应时,全身血管内皮细胞合成内皮素增多。此外, HSP患者存在明显高粘滞血症,有利于免疫复合物沉积,加剧血管的炎症反应和器官功能损伤,进一步使血液ET - 1水平升高,又加重毛细血管内皮损伤,从而导致恶性循环。

5　一氧化氮(NO) 　NO是一种高效而多样化的生物调节因子,体内N0 是由一氧化氮合酶(NOS) 利用L - 精氨酸(LArg) 、氧和烟酸胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)作为底物合成的,体内N0的合成不足或合成亢进均可导致疾病的发生。NO在正常生理条件下是血管舒张因子,发挥舒张血管,抑制平滑肌细胞增殖,抑制血小板粘附集聚和神经传递作用;但是在病理情况下, NO合成释放过多,可引起血管过度扩张,血流淤滞,使组织利用氧减少,促进组织缺氧和器官损伤,还将引起过氧硝酸离子和氢氧离子的产生,后者对细胞有直接毒害作用, HSP患儿组织器官损伤可能与此有关[ 8 ]。N0很容易与氧气结合在循环中产生硝酸盐和亚硝酸盐,这些稳定产物的浓度可以在血清及尿液中被检测且在活体内可作为N0产生的标志, Soylemezoglu等[ 9 ]报道在HSP患儿中有血清一氧化氮的增高和尿硝酸盐的排泄,因此HSP患儿血中NO含量增加,并与疾病的活动性相关。

6　血管性假血友病因子　血管性假血友病因子( vWF)在内皮细胞受到损伤或刺激时,从内皮细胞释放到血浆中或血管内皮下,皮细胞损伤的特异性指标;另外vWF也是促进血小板黏附的辅助因子,可进一步促进血小板活化[ 10, 11 ]。HSP急性期炎症介质与血管内皮损伤密切相关,从而引起血vWF升高,并促进血小板黏附、聚集导致血栓形成。Soylemezoglu等[ 11 ]报道HSP发作期血清vWF含量显著高于缓解期及正常组,提示vWF水平反映了HSP变态反应性炎症的活动情况,它参与了HSP血管炎症的病理生理过程。vWF与病情发生发展是一致的,随着病情控制, vWF亦恢复正常。总之,血清vWF变化可反映HSP内皮细胞损害及毛细血管变态反应性疾病的活动情况,对于HSP疾病诊断、监测病情及预后判断和指导治疗均有一定帮助[ 12 ]。

7　D - 二聚体　D - D是交联纤维蛋白单体交联后,再经纤溶酶切断的特异度降解产物,如体内有纤维蛋白形成和溶解,是高凝状态和继发纤溶亢进的分子标记物之一。D - D出现表明体内同时存在血栓形成和血栓溶解过程,可以早期、灵敏地反映机体凝血系统和纤溶系统双重激活,是继发性纤溶亢进特异而敏感指标。有研究报道[ 13 ] , HSP患儿D - D阳性率为43118% ,提示其病程中存在血液高凝状态和微血栓的形成,通过D - D含量测定,可观察HSP病情变化。判断预后,为临床采取溶栓治疗提供理论依据。

8　基因　人类在相同环境条件下,遭遇相同感染后发生HSP机率不一,这是个体特征使然,即基因易感性。有报道, HLADQA13 301,DRB I3 01 和DRB 3 11 与HSP易感性有关,而HLADRB3 07可能是抑制这些小血管炎发展的保护性等位基因[ 14, 15 ]。另外,显示HLAA2,A11,和B35抗原类与这种疾病的相对危险性增加有关,而A1,B49,和B50抗原类与疾病发生的相对危险减少有关[ 16 ] 。总之,在HSP中, HLA组织类型的鉴别不是一个诊断方法,但它可能有助于确定患者群中的预后不良的风险,尤其重症肾脏疾病,并了解这种疾病的临床多态性。它将在临床上用于寻找遗传标记,这个遗传标记可以预知疾病的严重性和/或肾脏累计的长期结果。
除外以上因素,还有报道补体、C反应蛋白、白三烯、血管内皮生长因子、抗内皮细胞抗体、抗中性粒细胞抗体、超氧化物歧化酶等多种因素与HSP发病有关。

综上所述, HSP的发生是一个综合的多因素复杂过程。无论是感染因素,药物或致敏物质,均致使患者中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、纤维蛋白积聚在靶器官(如皮肤、肾脏、胃肠道和关节)的毛细血管、静脉和动脉,因此是其各个相关细节造成白细胞破碎性血管炎。HSP不仅仅由于单一病机致病,而是多种病机联合致病,其确切的发病机制远未得到完全阐明,尚需进一步的临床观察及实验研究。发病机制的阐明将为有效治疗HSP提供依据,指明方向。