人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者、因肿瘤而使用细胞毒性药物者或因器官或组织移植而需使用免疫抑制剂的患者体内免疫功能受损,此类患者中乙型肝炎病毒(HBV)再激活可导致肝细胞坏死及肝功能进行性下降,最终产生程度不一的损害,甚至出现暴发性肝衰竭而死亡。

在今年EASL年会葛兰素史克卫星会中,德国Manns、法国Benhamou以及埃及ManalEl-Sayed教授分别探讨了免疫受损患者HBV感染的预防和治疗策略,值得国内医师参考。

乙肝合并HIV感染患者的治疗

法国巴黎Pitie-Salpetriere医院 Yves Benhamou在欧洲约有9%的HIV感染患者合并HBV感染。与单纯HBV感染相比,HIV合并HBV感染后发展为慢性疾病的可能性增加。e抗体和表面抗体的血清学转换率降低,可能与CD4细胞减少有关,HBV复制水平升高,纤维化进展加速,肝脏失代偿、肝细胞癌(HCC)和肝坏死的危险性增加。艾滋病多中心队列研究组(MACS)研究显示,HIV和HBV合并感染的患者肝脏疾病年死亡率约14‰。

图1 LVD单药治疗HIV和HBV合并感染患者

对于合并HIV感染的慢性乙肝(CHB)患者,其治疗策略应当与HBV单一感染相似,应用拉米夫定(LVD,贺普丁)或恩曲他滨(FTC)联合替诺福韦(TDF)这些能够抑制2种病毒的药物。

一项研究使用LVD单药治疗HIV和HBV合并感染者,治疗52周患者血清HBV DNA水平平均下降2.7 log10 copies/ml(图1)。LVD耐药的HIV/HBV患者,使用阿德福韦酯(ADV,贺维力)治疗48、96、144和192周,血清HBV DNA水平分别下降4.7、5.5、5.9和6.2 log10 copies/ml,治疗期间,35例患者中有8例血清HBV DNA<2.6 log10 copies/ml。
2008欧洲艾滋病会议(EACS)指南建议,对于有代偿性肝病且没有达到抗HIV治疗指征的HIV和HBV合并感染患者,血清HBV DNA水平低于2000 IU/ml者应每6~12个月检测1次,HBV DNA≥2000 IU/ml者如果ALT水平正常,则每3~12个月检测其水平,HBV DNA≥2000 IU/ml同时伴ALT升高者,则需要使用干扰素联合核苷类抗病毒药物进行治疗。达到HIV治疗标准的患者,采用的高效抗逆转录病毒治疗(HAART)方案中应包括LVD或FTC+TDF。

近一半HBeAg阴性患者血清HBV DNA持续<105 copies/ml,由于这些患者仍可能发病,建议血清HBV DNA≥104copies/ml时考虑治疗。其他建议与HBeAg阳性CHB患者的治疗方案相似。干扰素、LVD、ADV和恩替卡韦(ETV)为一线选择。除非发生HBsAg血清学转换,一般推荐长期治疗。

总之,研究表明,HIV感染人群的HBV流行率高于普通人群,而与单一HBV感染相比,合并感染的患者疾病进展更为严重。在对这些患者处方时应该同时考虑HIV和HBV。起始治疗的关键指征是血清HBV DNA水平,联合TDF和LVD或FTC的治疗对于大部分患者来说是金标准。

化疗期间预防HBV相关疾病复发

埃及开罗Ain Shams 大学 Manal El-SayedHBV感染复发(HBV DNA>106 copies/ml,ALT水平升高)的预测与HBV感染状态有关,如HBsAg阳性的CHB患者化疗后有约10%~50%有复发的可能。其他预测因素还包括患者免疫抑制的程度如使用糖皮质激素、细胞毒药物化疗、利妥昔单抗治疗,或因停止激素治疗及中性粒细胞减少症恢复期而处于免疫重建的患者。使用类固醇激素、长春碱类和蒽环类化疗的HBV感染患者复发可能性为26%~39%,显著高于未接受化疗的患者。

一项荟萃分析研究了HBsAg阳性化疗患者使用LVD治疗的情况,分析表明,接受LVD预防性治疗的患者HBV的再激活、肝功能衰竭、与肝脏相关的病死率、停止化疗及总病死率的相对危险与没有采取LVD预防的患者相比分别降低96%、91%、80%、79%和61%,均有显著差异。而对于LVD耐药的HBV感染患者加用ADV可使反弹的HBVDNA水平和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平再次降低(图2)。

图2 LVD单药治疗耐药患者加用ADV预防病毒再激活

Barclay等建议对需要进行血液肿瘤化疗的HBV感染患者要监测血清HBsAg和抗HBc抗体。如果HBsAg阳性,则检测HBV DNA,HBV DNA水平>2000 IU/ml的患者接受长期抗病毒治疗。HBV DNA<2000 IU/ml者以及HBsAg阴性、抗HBc抗体阳性者有复发危险,需要在化疗前使用LVD 100 mg口服7天,化疗停止后再使用6个月。

对于HBsAg和抗HBc抗体均为阴性的患者则不需要预防治疗。

器官移植术后HBV感染的预防和治疗

德国汉诺威医学院 Michael Manns接受肝移植的CHB患者治疗主要是预防体内或移植物中病毒复发,而静注乙肝免疫球蛋白(HBIG)和LVD治疗都能够降低HBV再感染危险。HBIG复合物可以中和HBV,阻止病毒在手术中和移植术后感染肝细胞,增强HBV特异性T细胞反应,LVD阻断HBV多聚酶,降低移植前病毒载量和所需的HBIG剂量。二者的协同作用增强了抗病毒应答并降低耐药发生。
目前的治疗策略为:HBV DNA(PCR)阳性患者加用LVD,移植后使用LVD长期治疗,先用大剂量HBIG 1×104 IU/d静注即刻治疗7天,之后采用1×104 IU/月,费用大约每年7.5~12万美元。HBIG大剂量静注的昂贵费用限制了其在HBV高发地区的应用。为了减少抗病毒预防的费用,可以采取HBIG减量、停用HBIG或HBIG替代治疗的方法。澳大利亚的小剂量方案使用HBIG 400 IU/月或800 IU/月肌注(IM),联合LVD口服,费用约每年7千~1万美元。
一项对1996年以来155例HBsAg阳性肝移植患者进行的小剂量HBIG IM联合LVD治疗研究显示,接受LVD联合小剂量HBIG的患者,1年生存率为92%,5年生存率为88%(图3),HBV 1年的感染复发率为1%,5年为4%,复发的患者均为YMDD突变株,之后均接受了ADV治疗,有4例得到挽救,1例因移植物功能衰竭而死亡。该研究证实小剂量HBIG联合LVD在长期预防中安全有效,并且费用不到大剂量HBIG方案的10%。
而另一种在移植前开始使用LVD联合ADV的预防措施也被证实有效。使用ADV+LVD治疗的27例HBsAg阳性择期原位肝移植患者,有20例接受了肝移植,术后继续联合治疗12个月,20例患者均生存,且没有HBV感染复发。
总之,肝移植患者的HBV感染复发可以预防和治疗,小剂量和短期HBIG有效。另外,在肾移植和心脏移植患者中,口服抗HBV药物治疗也可以延长生存期。