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美国FDA批准Firazyr（icatibant,艾替班特）治疗遗传性血管水肿

2010-11-01 08:43:19 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：1152 文字大小：【大】【中】【小】

简介： Jerini公司于7月7日公布称，美国FDA已经授予了该公司缓激肽受体阻断剂艾替班特（icatibant）罕用药物地位（Orphan Drug Status），用于治疗重度烧伤引起的水肿。水肿对于烧伤率在20%以上的2级和3级烧伤 ...

关键字：艾替班特[icatibant] 商品名Firazyr 遗传性血管水肿急性发作

8月25日，美国FDA批准Firazyr（icatibant，艾替班特）注射液用于治疗被称为遗传性血管水肿（HAE）的一种罕见病急性发作18岁以上成人患者。

HAE是由于一种称为C1抑制剂的蛋白质水平低下或不当功能引起，该抑制剂参与调节某些免疫系统和凝血途径功能。通常这种疾病有家族史。在美国HAE患者人数总共不到3万。
HAE患者可能出现与栓塞的人可出现手、足、四肢、面部、肠道，喉頭或气管迅速肿胀，可能会导致面目全非、残疾或死亡。消化道肿胀可能会引起腹痛、恶心、呕吐、气道肿胀，后者致使患者窒息。
Firazyr获准为HAE急性发作提供了一种新治疗选择，患者可以在意识到发病时自行给药，在腹部区域注射。

艾替班特，是在缓激肽2型(B2)受体的选择性竞争性拮抗剂，是一种有相似于缓激肽的结构d 合成十肽，但是，其中有5个非蛋白源的氨基酸。十个氨基酸顺序组成如下：H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH。艾替班特的所有手性氨基酸是L-构型除了精氨酸(位1)和1, 2, 3, 4-四氢异喹啉-3-羧酸(位8)。

活性物质化学上被设计为D-Arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L[(4R)-4-hydroxyprolyl]-glycyl-L[3-(2-thienyl) alanyl]-L-seryl-D-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-ylcarbonyl)-L[(3aS,7aS)-octahydroindol-2-ylcarbonyl]-L-arginine，醋酸盐(CAS)或H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，醋酸盐(IUPAC三字符编码)和有下列结构：

欧盟早在2010年11月1日已批准德国Jerini公司的主导药物缓激肽拮抗药艾替班特预填充注射剂（Icatibant，Firazyr）上市，用于治疗遗传性血管水肿（HAE）急性发作。

Jerini公司于7月7日公布称，美国FDA已经授予了该公司缓激肽受体阻断剂艾替班特（icatibant）罕用药物地位（Orphan Drug Status），用于治疗重度烧伤引起的水肿。水肿对于烧伤率在20%以上的2级和3级烧伤患者来说是非常严重的并发症。

Jerini公司计划于明年启动将艾替班特用于重度烧伤患者的Ⅱ期临床研究。

罕用药物地位是美国FDA针对一些罕见疑难病症的治疗药物而授予的，这些药物所提供的疗法必须大大优于现有疗法，且其针对的病症在美国的患病人数每年不超过20万。在美国，被授予罕用药物地位的针对一定适应证的药物享有为期7年的市场专有权，在此期限内FDA不再接受同等新药的申请。

Firazyr(艾替班特[icatibant])产品特点总结和使用说明书。

——欧盟EMA批准2008年11月版本

译自：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000899/WC500022966.pdf

产品特征总结

1. 药品名称

在预装注射器内Firazyr 30 mg注射用溶液。

2. 定性和定量组成
每支3 ml预装注射器含艾替班特醋酸盐等同于30 mg艾替班特[icatibant]。
每ml溶液含10 mg艾替班特。
对完全辅料清单见6.1。

活性物质
(以下摘自欧盟CHMP ASSESSMENT REPORT FOR Firazyr，见http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000899/WC500022970.pdf)

3. 药物剂型
注射用溶液。
溶液是一种澄明和无色液体。

4. 临床细节
4.1 治疗适应证
Firazyr是适用于对症治疗成年中遗传性血管水肿(HAE)的急性发作(有C1-酯酶-抑制剂缺乏)。

4.2 剂量学和给药方法
Firazyr的推荐剂量是1次皮下注射30 mg由卫生保健人员给药，最好在腹部，为治疗遗传性血管水肿发作。

Firazyr不是为自身给药。

Firazyr是意向皮下使用。只为单次使用。

有喉部发作患者需在适宜医疗机构小心处理，直至医生认为可安全离开为止。

由于给药体积大(3 ml)应缓慢给药。

大多数情况中单次注射Firazyr足以治疗1次发作。在不足以缓解或症状复发情况下，在6小时后可第二次注射Firazyr。如果观察到第二次注射产生不足以缓解或症状复发，在6小时后可给予第三次注射Firazyr。在24小时阶段内不应给予3次以上Firazyr注射。

在临床试验中，每个月未曾给予超过8次以上的Firazyr注射。

儿童和青少年
在儿童中无经验。

老年患者
对老于65岁患者可得到资料有限。

老年患者曾显示全身暴露于艾替班特增加。不知道这与Firazyr的关联(见节5.2).

肝脏损伤
肝损伤患者中不需要剂量调整。

肾脏损伤
肾损伤患者中不需要剂量调整.

4.3 禁忌证
对活性物质或对任何辅料超敏性。

4.4 对使用的特殊警告和注意事项
缺血性心脏病
在缺血情况下，来自缓激肽2型受体的拮抗作用理论上可能使心功能恶化和冠脉血流减低。所以对有急性缺血性心脏病或不稳定性心绞痛患者，Firazyr给药应小心观察(见节5.3)。

中风
尽管有证据支持中风后立即B2受体阻断的有益效应,有一种理论可能性艾替班特可能减弱缓激肽阳性后期神经保护效应。因此，在中风后数周内给予艾替班特至患者应小心观察。

4.5 与其它药品相互作用和其它形式的相互作用
预计无涉及CYP450的药代动力学药物相互作用(见节5.2)。

尚未研究与ACE抑制剂联用。ACE抑制剂是禁忌。在HAE中患者由于可能增强缓激肽水平。

4.6 妊娠和哺乳
无艾替班特对妊娠暴露资料。动物研究显示对子宫植入和分娩效应(见节5.3)，但对人潜在风险不清楚。

Firazyr只应在妊娠期间使用，如潜在获益高于对胎儿潜在风险(如治疗危及生命喉部发作)。

艾替班特在大鼠乳汁排泄浓度与母体相似。大鼠幼崽未检测到新生属发育效应。

不清楚艾替班特是否在人乳汁排泄，但建议用Firazyr妇女在治疗后12小时不应哺乳。

未成熟动物重复使用艾替班特可逆地延迟性成熟(见节5.3)。

4.7 对驾驶和使用机器的影响
Firazyr对驾驶和使用机器有次要或中度影响。Firazyr使用后曾不常见报道疲劳、嗜睡、疲倦、睡意、和眩晕。这些症状可能是HAE发作的结果。虽然，不能除外使用Firazyr的因果关系。如患者疲乏或眩晕应劝告患者不驾驶和使用机器。

4.8 不良效应
在I-III期研究期间在各种适应证中，用各种剂量，方案和给药途径治疗的1022例受试者中已确定艾替班特的安全性。

在两项III期试验中，63例(HAE)在对照期中为治疗1次发作患者接受艾替班特和118例患者在开放期被治疗。

在临床试验中几乎所有用皮下艾替班特治疗的受试者发生注射部位反应包括红斑,肿胀、温热感觉、烧灼、痒和/或皮肤疼痛。这些反应严重性一般是轻，短暂，和解决无进一步干预。

表1中列举不良反应的频率用以下约定定义：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100，<1/10)；不常见(≥1/1,000，<1/100)；罕见(≥1/10,000，<1/1,000)；非常罕见(<1/10,000)。

注释：由于低数量患者，各种不常见事件只是单个患者的报道。

4.9 药物过量
对药物过量不能得到临床资料。

在健康受试者中静脉剂量3.2 mg/kg(接近治疗剂量的8倍)引起短暂红斑、痒或高血压。无需治疗性干预。

5. 药理学性质
5.1 药效学性质
药物治疗组：其它心脏制品ATC编码：C01EB19。

HAE(一种常染色体显性遗传病)是由C1-酯酶-抑制剂的缺乏或功能失调引起。HAE发作是伴随缓激肽释放的增加，是发生临床症状的关键性介导物。

HAE表现为皮下和/或粘膜下水肿的间歇性发作累及上呼吸道，皮肤和胃肠道。1次发作通常持续2至5天间。

艾替班特是一种缓激肽2型(B2)受体的选择性竞争性拮抗剂。它是一种合成的十肽有相似于缓激肽的结构。但有5个非蛋白源氨基酸。在HAE中临床症状的发生中增加的缓激肽浓度是关键介导物。

在健康年青受试者中，艾替班特4小时期间给予剂量0.8 mg/kg，1.5 mg/kg/day或0.15 mg/kg/day共3天，缓激肽-诱发高血压，血管扩张和反射性心动过速的发生被预防。当缓激肽攻击剂量被增加4-倍时证明艾替班特是一种竞争性拮抗剂。

从一项初期开放II期研究和从2项随机化，双盲对照多中心III期研究(1项用口服氨甲环酸[tranexamic acid]作为对比药和一项安慰剂对照)得到有效性资料。关键性III期研究是否则相同设计。总共130例患者被随机化接受或30 mg剂量艾替班特(63例患者)或对比药(或氨甲环酸，- 38例或安慰剂 – 29例患者)。随后HAE的发作在一项开放延伸研究中被治疗。有喉部血管水肿症状患者接受艾替班特开放治疗。

在III期试验中，主要有效性终点是用一种视力模拟计分(VAS)的至症状开始缓解时间。在两项研究中，用艾替班特患者比较氨甲环酸(12.0小时)和安慰剂(4.6小时)有较快的至症状开始缓解中位时间(分别2.0和2.5小时)。次要有效性终点证实艾替班特的治疗疗效。

下表显示两项关键性试验的结果。

在开放延伸(OLE)期118例患者被治疗总共597次独立发作。有效性结果与研究的对照期中所见相似。在两项研究中大多数发作(分别89.3%和90.9%)只需要单次剂量的艾替班特。

总共36例患者被治疗总共61次影响喉部的HAE发作。结果在此相似于无喉部发作的HAE患者至开始症状回复中位时间0.6 - 1.0小时(对照期)。

5.2 药代动力学性质
用静脉和皮下两种途径给药至健康自愿者和患者的研究确定了艾替班特的药代动力学。HAE患者中艾替班特的药代动力学谱形与健康志愿者相似。

吸收
皮下给药后，艾替班特的绝对生物利用度是97%. 至最高浓度时间是接近0.5小时、

分布
艾替班特稳态分布容积(Vss)约为20-25 L。血浆蛋白结合为44%。

消除
艾替班特主要通过代谢消除小于10%剂量以为变化药物在尿中被消除。清除率约为15-20 l/h和与剂量无关。末端半衰期约为1-2小时。

代谢
艾替班特被蛋白水解酶广泛代谢为无活性代谢物，主要从尿中排泄。

体外研究已证实艾替班特不被氧化代谢通路降解而且不是主要的细胞色素P450 (CYP)同工酶(CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,和3A4)抑制剂和不是CYP 1A2和3A4诱导剂。

特殊人群
数据提示年龄相关清除率下降，导致在老年(75-80岁)与年龄49岁患者比较暴露约较高50-60%。数据提示性别和体重对艾替班特药代动力学没有显著影响。

有限资料提示艾替班特暴露不被肝或肾脏损伤影响。尚未评价种族对艾替班特药代动力学影响。没有儿童药代动力学资料。

5.3 临床前安全性资料
曾在大鼠和犬中进行重复给药研究达3-个月时间。在大鼠3个月研究中，最大每天暴露(AUC)在无观察到不良效应水平是人皮下给30 mg后AUC的3.6倍和在犬4周研究为9.4倍。

迄今未进行长期研究确定艾替班特的致癌潜能。

在体外和体内标准检验组中艾替班特无遗传毒性。

在大鼠中早期胚胎和胎儿发育期(最大剂量25 mg/kg/day)和兔(最大剂量10 mg/kg/day)艾替班特无致畸胎性。艾替班特是缓激肽的一种强拮抗剂和所以，在高剂量水平，治疗对子宫植入过程可能对早期妊娠和随后子宫稳定性。这些子宫效应也表现在妊娠后期其中艾替班特表现出在大鼠中一种宫缩效应导致延迟分娩，与增加胎儿窘迫[fetal distress]和高剂量围产期死亡(10 mg/kg/day)。

在幼大鼠和犬中，重复使用艾替班特可逆地延迟性成熟。效应似乎继发于艾替班特-诱发促性腺激素水平的变化，和是可逆的。.艾替班特对促性腺激素的相似效应在性成熟犬中也发生。

艾替班特对雄性小鼠和大鼠生育力没有影响。

艾替班特在体外不引发任何心脏传导变化(hERG钾通道)或体内正常犬或各种犬模型(心室起搏，体力消耗和冠状动脉结扎)其中未观察到血流动力学变化。在几种非临床模型中已显示艾替班特加重诱发心脏缺血，尽管在急性缺血中未显示一致决定性效应。

6. 药学细节
6.1 辅料清单
氯化钠
醋酸，冰(为调节pH)
氢氧化钠(为调节pH)
注射用水

6.2 不兼容性
不适用。

6.3 保质期
24个月。

*** 对贮存的特殊注意事项
不要贮存在高于25°C。

不要冻结。

6.5 性质和容器内容
一支预装注射器(I型玻璃)有活塞塞子(溴丁基涂覆氟碳聚合物)、3 ml溶液充填在3 ml注射器内。.

包装包括皮下注射针头(25 G; 16 mm)。

6.6 对遗弃和其他处置特殊注意事项
溶液应是澄明和无色和无肉眼可见颗粒。只为单次使用。

任何未使用产品或废弃材料应按照当地要求被遗弃。