Firazyr(艾替班特注射剂icatibant)使用说明书 批准日期：2011年8月25日；本品在2008年11月7日首先被欧盟药品监督管理局批准由公司德国Jerini AG公司：美国为Shire plc公司 美国食品和药品监督管理局批准治疗年龄18岁和以上的一种罕见情况遗传性血管水肿(HAE)的急性发作。 HAE是一种蛋白被称为C1抑制剂低水平或功能不适当引起的局部，此蛋白涉及调节某些免疫系统和血液凝固通路功能。通常有家族史。在美国少于30,000人有HAE。 有HAE人们可能发生手，脚，肢体，面部，小肠，喉或气管迅速肿胀，可能造成畸形，残疾，或死亡。消化道肿胀可引起腹痛，恶心，和呕吐, 而气道肿胀使患者有窒息的危险。 FDA药品评价和研究中心的II药品评价办公室主任Curtis Rosebraugh, M.D., M.P.H.说“Firazyr提供治疗HAE急性发作的新选择和因为可以通过在腹部区注射自身给药，患者在认识到HAE发作时可自己治疗”。 在三项有开放延伸期对照临床试验中，其中225例患者接受1,076剂30 mg Firazyr显示Firazyr的安全性和疗效。患者用Firazyr被报道症状开始缓解中位治疗时间为2小时，安慰剂几乎20小时。 Firazyr是在美国第三个被批准治疗HAE发作的药物。2009年10月FD批准Berinert治疗HAE面部和副本发作，和2009年12月批准Kalbitor治疗年龄16岁和以上HAE急性发作患者。 FDA批准Firazyr有患者咨询资料包括注射指导。用Firazyr最常见副作用是注射部位反应，发热，肝酶升高，眩晕和皮疹。 为皮下使用FIRAZYR (艾替班特icatibant)注射剂 美国初始批准：2011 适应证和用途 FIRAZYR是一种缓激肽B2受体拮抗剂适用于18岁和以上成年遗传性血管水肿(HAE)急性发作的治疗。(1) 剂量和给药方法 （1）30 mg腹部区皮下注射。 （2）如反应不适当或症状复发，在间隔至少6小时另注射30 mg。 （3）24小时内不要给予超过3次注射。 （4）患者认识到一次HAE发作可自身给药。 剂型和规格 注射：10 mg/mL 禁忌证 无 警告和注意事项 （1）喉发作：用FIRAZYR治疗后的喉发作，建议患者患者立即求医。 不良反应 最常报道不良反应是注射部位反应，在临床试验中几乎所有患者(97%)发生。其它常见不良反应发生率大于1%患者包括发热, 转氨酶升高, 眩晕,和皮疹。 特殊人群中使用 （1）老年 患者显示对icatiban全身暴露增加。尚未确定老年和较年轻患者间疗效和安全性的差别。 完整处方资料 1 适应证和用途 FIRAZYR® (艾替班特)适用于18岁和以上成年急性发作遗传性血管水肿(HAE)的治疗。 2 剂量和给药方法 2.1 推荐给药 FIRAZYR的推荐剂量是30 mg在腹部区域皮下注射给药。如反应不适当或如症状复发可间隔至少6小时另外剂量。在任何24小时期间内可给予不超过3剂。 2.2 给药指导 给药前应肉眼观测颗粒和变色。药物溶液应透明和无色。如产品含颗粒或变色不要给药。 附着提供的25号针头至注射器和旋紧。不要用不同针头。消毒注射部位和通过皮下历时至少30秒给予FIRAZYR。 经医疗保健人员指导训练后患者在认识到HAE发作症状时可自身给予FIRAZYR[见患者咨询资料]。 3 剂型和规格 FIRAZYR注射剂在一预装注射器输送30 mg 艾替班特供应。每个注射器输送浓度10 mg/mL共3 mL溶液。 4 禁忌证 无。 5 警告和注意事项 5.1 喉发作 急性喉HAE发作期间气道阻塞潜在可能，建议患者除立即用FIRAZYR治疗外立即求医在适当医疗保健设备下治疗。 6 不良反应 6.1 临床试验经验 在三项对照试验包括223例患者接受FIRAZYR 30 mg(n=113)，安慰剂 (n=75)，或对比药(n=38)中评价艾替班特的安全性。 纳入研究时平均年龄38岁(范围18至83岁)，64%是女性，和95%是白种人。下面展示描述从两项安慰剂-对照试验，由77例接受FIRAZYR剂量30 mg SC患者，和75例接受安慰剂观察到不良反应。 表1中显示最频繁报道 (发生大于1%患者和用FIRAZYR相比较高率)不良反应。 因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。    第三项是阳性-对照试验和由35例接受FIRAZYR 30 mg患者和38例接受对比药患者组成。FIRAZYR不良反应的性质和频数与表1报道相似。 在所有三项对照试验，患者是在一项开放延伸随后发作治疗的合格者。用FIRAZYR 30 mg治疗和对每次发作至少间隔6小时能接受直至3剂FIRAZYR 30 mg患者。总共225例患者对987次HAE急性发作被1,076剂30 mg FIRAZYR治疗。观察到的不良反应性质和频数与试验的对照期所见相似。暴露至FIRAZYR患者中报道的其它不良反应包括皮疹，恶心，和头疼。 在一项分开的，开放试验在56例HAE患者中评价自身给药的安全性。在这个试验，自身给予FIRAZYR患者中FIRAZYR的安全性图形在性质和频数中与被医疗保健人员治疗患者相似。 6.2 免疫原性 在对照试验中跨越重复治疗，4例患者对抗-艾替班特抗体检验阳性。这些患者中3例随后检验阴性。用FIRAZYR无超敏性或过敏反应报道。观察到抗-艾替班特抗体和疗效间无关联。 6.3 上市后经验 在上市后使用与临床试验比较曾观察到相似不良反应。因为这些事件是来自人群大小不确定，不可能总卡考估计其频数或确定与药物暴露相互关系。 7 药物相互作用 7.1 ACE抑制剂 FIRAZYR是一种缓激肽B2受体拮抗剂因此与ACE抑制剂有潜在的药效学相互作用，其中FIRAZYR可能减低ACE抑制剂的抗高血压作用。迄今临床试验已排除用ACE抑制剂受试者。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别C。在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。在大鼠和兔中艾替班特没有致畸胎作用；但是，在大鼠中它引起分娩延迟，胎畜死亡，和植入前丢失而在兔中引起早产，流产，胎畜死亡，和植入前丢失。在妊娠期间只有潜在效益合理地胜于对胎儿的潜在风险，才应使用FIRAZYR。 大鼠中延迟分娩和胎畜死亡分别发生在推荐人用最大剂量(MRHD)的0.5和2-倍(基于AUC分别在母体剂量1和3 mg/kg)。大鼠中增加植入前丢失发生在MRHD(基于AUC在母体剂量10 mg/kg)的7-倍。在兔中，早产和流产率增加在剂量低于MRHD (在mg/平方米基础上在母体剂量0.1 mg/kg)的40分之一。在兔中研究还表明植入前丢失和胎畜死亡发生在大于MRHD(在AUC基础上在母体剂量10 mg/kg)的13-倍。 非致畸胎效应：在大鼠中损伤幼畜空中翻正反射[air-righting reflex]和减低幼畜毛发生长发生在MRHD(基于AUC母体剂量10 mg/kg)的7-倍。   8.2 生产和分泌 没有人研究FIRAZYR对早产或足月产影响；但是，动物研究显示艾替班特在大鼠中引起延迟分娩和关联胎畜死亡和在兔中早产和流产。大鼠延迟分娩发生在MRHD(在AUC基础上母体剂量1 mg/kg)0.5-倍。 8.3 哺乳母亲 因为许多药物排泄在人乳汁中，当FIRAZYR给予哺乳妇女时应谨慎对待。艾替班特排泄至哺乳大鼠乳汁中。 8.4 儿童使用 尚未确定年龄18岁以下儿童患者的安全性和有效性。 8.5 老年人使用 FIRAZYR的临床研究没有包括足够数量年龄65岁和以上受试者不能确定他们的反应是否与较年轻受试者不同。老年患者比较年轻(18-45岁)患者很可能增加对FIRAZYR的全身暴露[见临床药理学(12.3)]。因为其它临床经验报道为确定老年和较年轻患者间疗效和安全性差别，建议无需调整剂量。 8.6 肝受损 在有轻至中度(Child Pugh评分5至8)肝受损患者中研究FIRAZYR。注意到在这些人群中全身暴露无变化。在有肝受损患者中无需调整剂量[见临床药理学(12.3)]。 8.7 肾受损 尽管未进行正式肾受损研究，10/37例用FIRAZYR治疗患者有肝肾综合征与肾小球滤过率(GFR)低于60 mL/min。FIRAZYR是非肾清除和因此预计有肾功能受损患者中全身暴露不显示任何改变。有肾受损患者无需调整剂量[见临床药理学(12.3)]。 10 药物过量 在临床研究中评价90 mg剂量(在皮下三个部位各30 mg)，不良反应图形与单个皮下部位30 mg所见相似。 另一项临床研究，健康受试者静脉给予剂量3.2 mg/kg(接近对HAE治疗剂量8倍)引起红斑，痒和低血压。无需治疗干预。 11 一般描述 艾替班特是一种合成的有5个非蛋白源氨基酸十肽结构。艾替班特醋酸盐的化学结构如下图：   与缓激肽[Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg]结构相似，但组成的十个氨基酸列顺序如下：H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，醋酸盐。艾替班特的所有手性氨基酸是L-构型除了精氨酸(位1)和1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (位8). FIRAZYR以无菌，等张，和艾替班特醋酸盐缓冲溶液在一单次使用，预装注射器为皮下给药供应。每mL溶液含10 mg 艾替班特(游离碱)。每支预装注射器输送3 mL溶液等同于30 mg 艾替班特剂量。溶液是透明和无色。 溶液还含氯化钠，冰醋酸，氢氧化钠和pH接近5.5注射用水.溶液不含防腐剂。药理学类别：艾替班特是一种缓激肽B2受体拮抗剂。. 12 临床药理学 12.1 作用机制 艾替班特是一种对缓激肽B2受体选择性的竞争性拮抗剂，亲和力与缓激肽相似。遗传性血管水肿是C1-酯酶-抑制剂的缺乏或功能失调所致，凝血因子XII/激肽释放酶蛋白水解级联反应的一个关键调节剂导致生成缓激肽。缓激肽是一种血管扩张剂，被认为负责局部化肿胀，炎症，和疼痛HAE特征性症状。艾替班特抑制缓激肽与 B2受体结合和因此治疗HAE急性发作临床症状。 12.2 药效学 健康年轻受试者中缓激肽激发[challenge]后，静脉给予FIRAZYR引起剂量和时间-依赖性缓激肽-诱发低血压，血管扩张，和反射心动过速发展的抑制作用。FIRAZYR静脉剂量0.4和0.8 mg/kg输注历时4小时抑制对缓激肽激发的反应完成输注后共6至8小时。根据暴露-反应分析，皮下30 mg FIRAZYR剂量预计有效对抗缓激肽激发共至少6小时。这些发现的临床意义尚不知道。 在72例健康受试者一项随机化，安慰剂-，和阳性对照(莫西沙星400 mg)四阶段交叉彻底QT研究中评价单次皮下注射30和90 mg FIRAZYR后对QTc间隔的影响。在一项有能力显示检出小效应校正研究中，对最大安慰剂基线校正，基于个体校正法(QTcI)基线校正QTc的单侧95%可信区间上限，调节关注的阈值为低于10 ms。90 mg剂量是适当代表临床情况的最高暴露。 12.3 药代动力学 用静脉和皮下给予健康受试者和患者的研究中研究FIRAZYR的药代动力学特征。HAE患者与健康受试者中FIRAZYR的药代动力学图形相似。 FIRAZYR 30 mg皮下给药的绝对生物利用度约97%。单次30 mg 剂量FIRAZYR皮下给药至健康受试者(N=96)后，在约0.75小时观察到最高血浆浓度(Cmax)的均数(±标准差)为974 ± 280 ng/mL。单次30 mg剂量后平均浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)为2165 ± 568 ng•hr/mL，在6小时间隔三次30 mg剂量给药后无艾替班特积蓄的证据。皮下给药后，血浆清除率为245 ± 58 mL/min与平均消除半衰期 1.4 ± 0.4小时和稳态分布容积(Vss) 29.0 ± 8.7 L。 艾替班特被蛋白水解酶广泛代谢为无活性代谢物主要在尿中排泄，小于10%剂量以未变化药物排泄。艾替班特 不被氧化代谢通路降解，不是主要细胞色素P450(CYP)同工酶(CYP 1A2，2A6，2B6， 2C8，2C9，2C19，2D6，2E1，和3A4)的抑制剂和不是CYP 1A2和3A4的诱导剂。 特殊人群 肝受损 发现健康受试者(n=8)和轻至中度(Child Pugh评分5至8)肝受损患者(n=8)在剂量0.15 mg/kg/day后在3天作为连续静脉输注间FIRAZYR的药代动力学参数有可比性。在另一研究中，在有广范围肝受损受试者中(Child-Pugh评分7至15)FIRAZYR清除率与健康受试者相似。对肝功能受损患者无需调整剂量[见特殊人群中使用(8.6)]。 肾受损 因为艾替班特的肾清除是次要消除通路，预计肾受损不影响FIRAZYR的药代动力学和因此对FIRAZYR未进行正规的肾受损研究。在10例患者有肝肾综合征(GFR 30-60 mL/min), clearance of FIRAZYR的清除率不依赖于肾功能，艾替班特或起代谢物血浆水平与正常肾功能受试者比较未显示任何可观察到差别。肾功能受损患者无需调整剂量[见特殊人群中使用(8.7)]。   年龄和性别 在年轻(18至45岁)和老年(超过65岁)健康男性和女性受试者中每6小时给予三次30 mg皮下剂量FIRAZYR 研究中。单次-剂量30 mg皮下给予FIRAZYR后，老年男性和女性与年轻男性和女性比较显示AUC分别较高接近2-倍。但是，观察到性别–匹配老年和年轻受试者Cmax间只有次要差别(~12-14%)。老年受试者趋向比较年轻受试者表现较低清除率和所以较高全身暴露。除了年龄效应也观察到性别对FIRAZYR药代动力学的影响。注意到较低体重有与体重显著相关的FIRAZYR较低清除率。 因此，女性典型地比男性有较低体重表现较低清除率值，导致接近2-倍较高全身暴露(AUC和Cmax)。尚未确定老年和较年轻患者及男性和女性患者间疗效和安全性差别。不必须根据年龄和性别调整剂量。 药物相互作用 未用FIRAZYR进行正式的药物-药物相互作用研究。艾替班特代谢不是通过CYP450酶介导。体外研究不显示任何明显抑制作用和/或药物代谢CYP450酶的诱导作用；因此，预计没有FIRAZYR和CYP450底物，抑制剂和诱导剂间代谢性药物相互作用。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 未进行长期研究确定艾替班特的致癌潜能。 在体外细菌反向突变Ames试验，体外中国仓鼠骨髓染色体畸变试验，和体内小鼠微核试验艾替班特对遗传毒性试验阴性。 大鼠和犬每天皮下给予艾替班特引起卵巢，子宫，和睾丸发生萎缩/退行性变性和对乳腺和前列腺不良效应。在大鼠中，睾丸萎缩，减低前列腺分泌，减低睾丸酮水平和黄体退行性变性在剂量大于或等于3 mg/kg (在AUC基础上在雄性大于MRHD接近5-倍和在雌性大于MRHD 2-倍)和在剂量大于或等于10 mg/kg (在AUC基础上在雌性大于MRHD接近6-倍)发生发育中卵巢滤泡减低，乳腺男性化和子宫萎缩。在犬中，发生减少精子计数和子宫萎缩在剂量大于或等于1 mg/kg (在AUC基础上大于MRHD接近 2-倍)。在剂量10 mg/kg (在AUC基础上在雄性为MRHD约30-倍和在雌性大于MRHD的15-倍)发生睾丸和前列腺萎缩与睾丸酮水平减低，卵巢大小减小和发育中滤泡数减少。 与每天艾替班特给药效应相反，在犬中每周处理2次共9个月，不发生对卵巢，子宫，睾丸，乳腺，和前列腺的毒性。在这些犬中3 mg/kg剂量的AUC暴露分别为男性和女性MRHD暴露的5-和3-倍。跨越研究过程，在雄性犬中，精子计数和睾丸酮保持不受影响。 在雄性小鼠和大鼠中的生殖研究，每天分别给予艾替班特静脉剂量达81 mg/kg(在mg/平方米基础上大于MRHD接近5-倍)或皮下剂量达10 mg/kg (在AUC基础上大于MRHD约11-倍)，发现对生育力和生殖行为 无影响。 13.2 动物毒理学和/或药理学 B2受体在缓激肽心脏保护作用中有关联而受体的拮抗作用在急性缺血后再灌注期间可能有潜在负性心血管效应。在离体豚鼠心脏中，艾替班特减低冠状动脉血流和在离体大鼠心脏中加重缺血再灌注后心律失常的时间。在麻醉犬心肌梗死模型中冠状动脉内输注艾替班特比盐水缺血增加死亡率2-倍。在人中急性缺血经验有限。在急性冠状动脉缺血，不稳定性心绞痛，或中风后几周后，只有对患者的效益超过理论上风险时才应使用FIRAZYR。 14 临床研究 在三项对照临床试验中在成年中研究FIRAZYR为HAE急性发作的治疗的疗效和安全性。在这些研究中223例患者，平均年龄是38岁，64%为女性，和95%是白人。约57%患者报道使用减弱雄激素，抗纤溶药物，或C1抑制剂。主要用视觉模拟评分在一100 mm刻度和患者-和医生-报道症状评分对腹部和皮肤疼痛和肿胀评估对治疗的反应。 试验1是一项98例中位年龄36岁成年患者随机化，安慰剂对照，双盲，平行组研究。患者曾发生重点至严重皮肤或腹部或轻至中度HAE的喉发作，被随机通过皮下注射接受或FIRAZYR 30 mg或安慰剂。有严重HAE喉发作患者接受开放FIRAZYR 30 mg。主要终点是用3-项组合视力模拟评分(VAS)评估，由皮肤肿胀，皮肤疼痛，和腹部疼痛平均评估组成。反应被定义为从治疗前组合3-项VAS评分至少减低50%(图2)。对患者有皮肤或腹部发作用症状减低50%中位时间，FIRAZYR治疗(n=43)相比安慰剂(n=45)分别为2.0小时 [95% CI 1.5，3.0]相比19.8小时[95% CI 6.1，26.3] (p<0.001)。   图2 在3-项VAS评分中至从基线减低50%的时间 其它评价终点包括至症状几乎完全缓解时间(VAS<10 mm)和使用解救药物。在试验1中，至症状几乎完全缓解中位时间对FIRAZYR和安慰剂分别是为8.0相比36.0小时。关于使用解救药物，用FIRAZYR治疗患者3/43(7%)使用另外解救药物与之比较。用安慰剂治疗患者为18/45(40%)。 在一项第二个安慰剂-对照试验和一项阳性-对照试验，分别总共26例和35例患者接受FIRAZYR 30 mg为HAE急性发作的治疗。跨越三项试验，FIRAZYR有至症状从基线50%减低中位时间范围2.0至2.3小时。 复发发作 在所有三项对照试验中，患者是在一项开放延伸随后发作的治疗合格者。患者用FIRAZYR 30 mg治疗和能接受至3剂FIRAZYR 30 mg给药对每次发作间隔至少6小时。在这些试验中总共225例患者用1,076剂30 mg FIRAZYR治疗共987次HAE急性发作。在评估头5剂FIRAZYR-治疗发作(621剂对582次发作)，组合3-项VAS评分至从治疗前减低50%中位时间相似跨域发作(2.0，2.0， 2.4， 2.0，1.5小时)。这些HAE发作的大多数(93%)用单剂FIRAZYR治疗。 . 喉发作 在对照试验中，总共60例用FIRAZYR治疗患者有喉发作。疗效结果与r非-喉(皮肤和腹部)部位发作观察到相似。 自身给药 在一项开放试验中评估56例患者在HAE急性发作时自身FIRAZYR给药有组合3项VAS评分至从治疗前减少50%为2.6小时。 16 如何供应贮存和处置 16.1 如何供应 FIRAZYR是以单次使用，预装注射器为皮下给药。每个注射器输送3 mL无菌溶液艾替班特 30 mg (以艾替班特醋酸盐)供应。每支玻璃注射器有一溴化丁基橡胶活塞，而不是天然乳胶橡胶制造。 FIRAZYR在盒内含有一支单次使用，预装注射器和1个25 G Luer锁针。NDC 54092-702-02. FIRAZYR也可得到包装含3个盒；各盒一支单次使用，预装注射器和1个25 G Luer锁针。 NDC 54092-702-03. 16.2 贮存和处置 远离儿童可以拿到的地方。贮存在2 - 25° C (36 - 77° F)。不要冻结。给药前贮存在盒内。