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导读：FDA近日批准了干复津（通用名为干扰素α1，由Three Rivers制药公司生产）的一项扩展适应症，即可与利巴韦林联合以用于慢性丙肝病毒感染的再治疗。该药之前已被批准用于伴有代偿性肝病的成人中的慢性丙肝的单药治疗。
2010 - Three Rivers Pharmaceuticals, LLC公司今天收到FDA扩展说明书包括每天使用干复津(组合干扰素Consensus Interferon)与利巴韦林(ribavirin, RBV)联用为慢性丙型肝炎患者的再治疗。扩展说明书目标需要再治疗的丙型肝炎患者。在临床试验中导致扩展说明书，主要终点增加持续病毒学反应(SVR)达到证实干复津为患者清除丙型肝炎病毒提供第二次机会。
注册试验领导研究者Bruce Bacon博士说“约50%慢性丙型肝炎患者治疗初次疗程没有反应”。FDA认可这个扩展允许治疗失败患者安全和有效再治疗战略。来自本研究结果的合法化我们适当治疗这些患者帮助他们达到持续病毒学反应(SVR)。”
报道和发表在Hepatology(2009)杂志的资料，来自基于美国，随机化，DIRECT临床试验(每天-给予组合干扰素和利巴韦林：联合治疗的疗效导致批准扩展说明书。来自DIRECT试验结果已显示使用干复津和利巴韦林对用PEG-IFN/利巴韦林初始治疗失败患者是一种安全和有效再治疗战略。有干扰素-敏感有较低基线纤维化计分患者特别明显。事实上，对Peg-IFN/利巴韦林敏感达38%非-肝硬化症患者(在15μg组)和没有修改他们的干复津和利巴韦林剂量达到持续病毒学反应(SVR)。此外，有肝硬变患者从用干复津和利巴韦林再治疗获益可能较低除非他们显示既往干扰素敏感性或治疗前病毒水平至少下降1-log10。
Three Rivers Pharmaceuticals, LLC.总裁Patrick Kerrish, R.Ph, M.B.A.说“扩展说明书对干复津是向丙型肝炎患者的再治疗的一种重要步骤，患者得到克服他们的HCV的第二次机会”“我们希望干复津将成为慢性丙型肝炎患者再治疗的标准医护。”
关于组合干扰素(干复津)
组合干扰素或干复津是一种独特的，生物-优化的，选择性和高强度1型干扰素α。因为它是一种生物工程化干扰素，它也不同于当前用于治疗慢性丙型肝炎病毒的其它干扰素。干复津适用于在18岁或以上有代偿肝病患者中慢性丙型肝炎感染的治疗. 此外，现FDA干复津批准需要再治疗HCV患者每天使用与利巴韦林联用。关于干复津更多处方资料, 包括产品安全性谱型和所有干扰素α 有关神经精神系统、自身免疫的、缺血性的和感染性疾患的黑框警告.
使用说明书最近的重要改变
黑框警告：致死或危及生命疾患
α干扰素，包括干复津，引起或加重致死或危及生命神经精神系统，自身免疫的，缺血性的，和感染性疾患。患者应被严密监查与定期临床辉瑞实验室评价。患者有持续严重或这些情况的恶化症状应从治疗撤出。在许多但非全部情况，复合α干扰素治疗停止后这些疾患解决。[见警告和注意事项(5)和不良反应(6.1)]
与利巴韦林使用：利巴韦林可能引起出生缺陷和/或未出生的孩子死亡。在女性患者中和男性患者的女性伴侣中必须极其小心避免妊娠。利巴韦林引起溶血性贫血。伴利巴韦林治疗贫血可能导致心脏病恶化。利巴韦林是致遗传毒性和致突变剂而且应被视为一个潜在的致癌物质。[见警告和注意事项(5)；和利巴韦林完全处方资料]。
适应证和用途 (1) 07/2010
慢性丙型肝炎
干复津?(复合α干扰素)适用于为18岁或以上有代偿肝病患者中慢性丙型肝炎的治疗。这个适应证是根据联合治疗是标准医护时间前用干复津作为单药治疗进行的临床试验；和在对用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林既往治疗反应失败患者中，在单个试验评价干复津与利巴韦林联用。
当开始用干复津治疗时应考虑以下几点：
(1)用一种干扰素例如干复津为丙型肝炎的治疗时不推荐使用单药治疗除非患者不能用利巴韦林。
(2)尚未在未治疗过患者中或在合并感染HBV或HIV-1患者中评价干复津/利巴韦林联用的安全性和疗效。
(3)有以下特征患者从用联合治疗再治疗获益可能较低：对以前治疗反应HCV RNA下降<1 log10，基因型1，高病毒负荷(>850,000 IU/mL)，非洲美国人种，和/或存在肝硬变。
(4)对长于1年的治疗无可供利用的安全性和有效性资料。
干复津Infergen(复合α干扰素interferon alfacon-1)使用说明书
批准说明书修改： 2010年7月2日；公司：Three Rivers Pharmaceuticals, LLC公司
1 适应证和用途
1.1 慢性丙型肝炎
干复津?(复合α干扰素)适用于为18岁或以上有代偿肝病患者中慢性丙型肝炎的治疗。这个适应证是根据联合治疗是标准医护时间前用干复津作为单药治疗进行的临床试验；和在对用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林既往治疗反应失败患者中，在单个试验评价干复津与利巴韦林联用。
当开始用干复津治疗时应考虑以下几点：
(1)用一种干扰素例如干复津为丙型肝炎的治疗时不推荐使用单药治疗除非患者不能用利巴韦林。
(2)尚未在未治疗过患者中或在合并感染HBV或HIV-1患者中评价干复津/利巴韦林联用的安全性和疗效。
(3)有以下特征患者从用联合治疗再治疗获益可能较低：对以前治疗反应HCV RNA下降<1 log10，基因型1，高病毒负荷(>850,000 IU/mL)，非洲美国人种，和/或存在肝硬变。
(4)对长于1年的治疗无可供利用的安全性和有效性资料。
2 剂量和给药方法
2.1 干复津单药治疗给药
干复津的推荐剂量单药治疗为初始慢性HCV感染的治疗是9 μg给药1周3次用作单次皮下注射共24周[见临床研究(14.1)，指导用药指南]。
单药治疗对耐受既往干扰素治疗和不反应或停药后复发患者的干复津推荐剂量是15 μg给药1周3次用作单次皮下注射共48周[见临床研究(14.2)，指导用药指南]。不能耐受初始标准干扰素治疗患者不应用干复津15 μg 1周3次治疗。
2.2 与干复津/利巴韦林给药联合治疗
干复津的推荐剂量是15 μg每天给予单次皮下注射与基于体重的利巴韦林联用在1,000 mg - 1,200 mg(< 75 kg和≥75 kg)口服分两次给药至48周[见临床研究(14.3)，指导用药指南]。
利巴韦林应与食物服用。肌酐清除率< 50 mL/min患者不应使用干复津/利巴韦林[见禁忌证(4)]。
2.3 调整剂量
如治疗疗程期间发生严重不良反应[见警告和注意事项(5)]停止或修改干复津和/或利巴韦林剂量直至不良反应消退或严重性减低。如不管调整剂量发生持续或复发严重不良反应，停止治疗。不良反应解决或改善时可考虑恢复干复津和/或利巴韦林。
干复津单药治疗剂量调整
严重不良反应后可能需要减低剂量至7.5 μg。如严重不良反应继续发生，应中断给药或停止，因为尚未确定较低剂量的疗效。
干复津/利巴韦林联合治疗剂量调整
对严重不良反应可能需要逐步减低剂量从15 μg至9 μg和从 9 μg至6 μg。
对干复津/利巴韦林剂量调整指导原则
表1，2，和3提供对干复津的剂量调整和停止和/或利巴韦林基于抑郁或实验室参数的指导原则。
肾功能：有肌酐清除率患者<50 mL/min不应使用干复津/利巴韦林[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5)和利巴韦林完全处方资料]。
2.4 治疗的停止
在12周时患者未能达到至少2个log10下降或在24周时不能检测到HCV-RNA是高度很不可能达到持续病毒学反应(SVR)而应考虑治疗的停止[见临床研究(14)]。
在暂时地或永久地停止干复津任何患者中应停止利巴韦林。
2.5 配制和给药
注射前即刻，可能允许干复津达到室温。
非肠道给药产品给药前应肉眼观测颗粒和变色；如观察到颗粒或变色不应使用该小瓶。
如果医生确定家中使用理想，应通过专业保健人员给予适当使用的指导。给予干复津后，重要的是遵循适当遗弃注射前和针头的步骤[详细指导见医药指南]。
3 剂型和规格
干复津以单次使用小瓶提供，内含：
9 μg/0.3 mL干复津无菌消毒，无色液体(3)
15 μg/0.5 mL干复津无菌消毒，无色液体(3)
4 禁忌证
有下列患者禁忌干复津：
(1)肝失代偿(Child-Pugh计分 >6 [类型B和C])
(2)自身免疫的肝炎
(3)已知超敏性反应例如荨麻疹、血管水肿、支气管收缩、对干扰素α或对产品任何组分过敏
此外，在以下情况利巴韦林禁忌：
(1)妊娠妇女
(2)男性女性伴侣怀孕
(1)有血红蛋白病变患者(如，重型地中海贫血，镰状细胞性贫血)
(2)对利巴韦林或产品任何其它组分超敏性患者
(3)有肌酐清除率<50 mL/min患者
5 警告和注意事项
应在合格医生指导下给予干复津治疗和与干复津/利巴韦林联合治疗，而且可能导致中度-至-严重不良反应需要减低剂量，暂时停止给药，或停止进一步治疗。
5.1 与利巴韦林使用
妊娠：
利巴韦林可能导致出生缺陷和未出生的孩子死亡。直至已得到妊娠检验阴性的报告计划开始治疗前立即不应开始利巴韦林治疗。患者应使用至少两种形式避孕和有每月妊娠检验。利巴韦林停药后应避免妊娠至少6个月[见黑框警告，禁忌证(4)，在特殊人群中使用(8.1)，患者咨询资料(17)和利巴韦林完全处方资料]。
贫血：
干复津/利巴韦林-治疗受试者的30%中利巴韦林引起溶血性贫血。治疗前和在治疗的2周和4周时或如临床指示时更频繁应得到全血细胞计数。伴随利巴韦林治疗贫血可能导致心脏病恶化。可能需要减低剂量或停用利巴韦林[见剂量和给药方法(2.3)和利巴韦林完全处方资料]。
5.2 神经精神疾病
接受治疗用干扰素α, 包括干复津患者可能表现出严重精神病学的不良反应。可能发生抑郁、自杀观念、企图自杀、自杀、和杀人的意念。其它突出精神病学不良反应包括精神病、攻击行为、神经质、焦虑、情绪不稳、反常思维、焦虑不安、冷漠无情和可能发生吸毒复发。报告抑郁史患者应极小心使用干复津。医生应监查所有患者抑郁和其它精神病学的症状的证据。干复津治疗开始前，医生应告知患者发生抑郁的可能性而且应忠告患者立即报告任何抑郁和/或自杀观念的征象和症状。如患者发生精神病学的问题，包括临床抑郁，建议在治疗期间和在6-个月随访期仔细地监查患者。精神病学的症状持续或恶化，或确定自杀观念或对其它人攻击行为，建议停止使用干复津治疗，和随访患者，如适宜，用精神病学的干预。在严重病例，应立即停止干复津和开始精神病学干预[见剂量和给药方法：调整剂量(2.3)]。
5.3 心血管事件
用干复津治疗患者中曾观察到心血管事件，其中包括低血压、心律失常、心动过速、心肌病变、心绞痛、和心肌梗死。有心血管病患者中应慎用干复津。应严密监查有心肌梗死史和心律失常疾患需要干复津治疗患者[见警告和注意事项(5)]。有显著或不稳定心脏病史患者不应使用干复津/利巴韦林联用治疗[见利巴韦林完全处方资料]。
5.4 肺疾患
呼吸困难、肺部浸润、肺炎、闭塞性细支气管炎、间质性肺炎、肺动脉高压和肉状瘤病、有些导致呼吸衰竭和/或患者死亡，可能被干扰素α治疗，包括干复津诱导或加重。发生持续或不能解释肺部浸润或肺功能损伤患者应停止用干复津治疗。再次使用干扰素曾观察到呼吸衰竭复发。发生肺部浸润或肺功能损伤患者应暂停干复津治疗。应严密监查恢复干扰素治疗患者。
5.5 肝衰竭
有肝硬变慢性丙型肝炎患者当用干扰素α, 包括干复津治疗时可能处在肝失代偿风险。治疗期间，应严密监查患者的临床状态和肝功能，而如有肝失代偿症状，例如观察到黄疸、腹水、凝血障碍、或血清白蛋白降低应立即停止干复津治疗[见禁忌证(4)]。
5.6 肾功能不全
接受干复津患者中曾观察到血清肌酐水平增加，包括肾衰。尚未在肾功能不全患者中研究干复津。建议所有患者在开始单用干复津或与利巴韦林治疗时评价肾功能。有肾功能受损患者应严密监查干扰素毒性的征象和症状，包括血清肌酐增加。联合治疗用干复津/利巴韦林不应使用in患者 with肌酐清除率<50 mL/min. (见禁忌证(4)和利巴韦林完全处方资料).
5.7 腦血管疾病
用基于干扰素α，包括干复津治疗患者曾观察到缺血性的和出血性脑血管事件。事件发有少数或无患者报道的中风风险因子，包括小于45岁患者。因为这些是自发报告，不可能做频数的估算和难以确定基于干扰素α治疗和这些事件间因果相互关系。
5.8骨髓毒性
干扰素α抑制骨髓功能和可能导致严重全血细胞减少症包括再生障碍贫血。建议治疗前得到全血细胞计数和治疗期间常规监测。发生严重降低患者，嗜中性粒细胞(< 0.5 × 109/L)或血小板计数(< 25 × 109/L) 应停止干复津治疗。
有周边血细胞计数异常低患者或正在接受已知引起骨髓抑制药物患者，应慎用干复津。移植患者或其它慢性免疫抑制患者应谨慎用干扰素α治疗。
利巴韦林的使用可能导致干复津-诱发中性白细胞减少的恶化。所以有低基线嗜中性粒细胞计数患者(< 1500 cells/mm3)应慎用干复津/利巴韦林联合治疗而且在嗜中性粒细胞计数严重减低事件中可能需要停止治疗[见剂量和给药方法：调整剂量(2.3)和警告和注意事项：实验室检验(5.16)]。
5.9 大肠炎
干扰素α治疗12周内曾观察到出血性/缺血性大肠炎，有时致死而用干复津治疗患者中曾报道。发生大肠炎征象和症状患者应立即停止干复津治疗。
5.10 胰腺炎
用干扰素α, 包括干复津治疗患者中曾观察到胰腺炎，有时致死。在征象和症状提示胰腺炎患者中应暂停干复津而被诊断为胰腺炎患者中停药。
5.11 超敏性
用干扰素α治疗后曾报道严重急性超敏性反应。如发生超敏性反应(如，荨麻疹、血管水肿、支气管收缩、过敏反应)，应立即停止干复津，和组织适当医学治疗。
5.12 自身免疫的疾患
接受干扰素α治疗，包括干复津患者曾报道自身免疫的疾患的发展和加重(如，自身免疫血小板减少，特发性血小板减少性紫癜、银屑病、类风湿样关节炎、甲状腺炎、间质性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE))。有自身免疫的肝炎患者中不应使用干复津[见禁忌证(4)]和有其它自身免疫疾患患者应慎用。
5.13 眼科疾患
用干复津或其它干扰素α治疗诱发和加重视力减低或丧失，视网膜病变包括黄斑水肿、视网膜动脉或静脉血栓形成、视网膜出血和棉絮状渗出点；视神经炎、视神经乳头水肿、和浆液性视网膜脱离。所有患者在基线时应接受眼科检查。有已存在眼科疾患患者(如，糖尿病或高血压视网膜病变)干扰素α治疗期间应接受定期眼科检查。任何发生眼症状患者应接受及时和完全眼科检查。发生新或眼科疾患恶化患者中应停止干复津治疗。
5.14 周边神经病变
当干扰素α与替比夫定[telbivudine]联用给予时曾报道周边神经病变。在一项临床试验中，联合使用替比夫定和聚乙二醇化干扰素alfa-2a与单独替比夫定比较时观察到周边神经病变的风险和严重性增加。尚未显示替比夫定与干扰素联用对慢性乙型肝炎B的治疗的安全性和疗效。
5.15 内分泌疾患
内分泌疾患史患者中应慎用干复津。曾报道用干复津发生或加重甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退。用干复津治疗患者中也曾观察到高血糖和糖尿病。发生这些情况的患者治疗期间不能用药物控制不应继续干复津治疗。
6 实验室检验
对所有用干复津治疗患者建议以下实验室检验：开始治疗前(基线)，开始治疗后2周，和24或48周治疗期间定期在医生决定时。干复津治疗完成后，应定期监查任何异常检验值。用于干复津临床研究的纳入标准，可考虑作为开始治疗的可接受基线值的指导原则：
1)血小板计数 ≥ 75 × 109/L
2)血红蛋白 浓度 ≥ 10 g/dL
3)ANC ≥ 1500 × 106/L
4)血清肌酐浓度< 180 μmol/L(< 2.0 mg/dL)或肌酐清除率> 0.83 mL/秒(> 50 mL/minute)
5)血清白蛋白浓度 ≥ 25 g/L
6)Bilirubin ≤ 1.4 mg/dL (with the exception of患者 with Gilbert’s syndrome)
7)TSH和T4 within 正常 limits
与干复津给药曾报道中性白细胞减少、血小板减少、高甘油三酯血症和甲状腺疾患[见不良反应]。所以，应严密监测这些实验室参数。
预先存在心脏异常患者用干复津/利巴韦林治疗给药前应有心电图.
6 不良反应
单用干复津或与利巴韦林联用 causes a broad range of严重不良反应
[见黑框警告和警告和注意事项(5)].
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
临床开发期间，超过560例受试者被暴露于9 μg或15 μg的干复津单药治疗每周给予三次经历范围24至48 周，而超过480例受试者被暴露于9 μg或15 μg干复津，与利巴韦林联用，每天给药共48周。
干复津单药治疗临床试验
表4中展示干复津单药治疗研究中报道的不良反应，不论归属治疗，≥10%受试者。
流感样症状(即，头痛、疲劳、发热、寒颤、肌肉痛、关节痛、和出汗增加)是最频报道的治疗-相关不良反应。在大多数情况中，这些事件可以对症治疗。
接受9 μg干复津单药治疗受试者中26%报道任何严重程度的抑郁而且是导致研究药物停止的最常见不良反应。
干复津15 μg单药治疗1周3次随后治疗伴有较大发生率的白细胞减少和粒细胞减少。达36%受试者中需要任何原因的1次或更多剂量减低.
用干复津/利巴韦林联合治疗临床试验
在表5中列出用干复津/利巴韦林联合治疗试验中最常见的不良反应和包括疲劳(76%)、恶心(45%)、流感样症状(40%)、头痛(42%)、关节痛(31%)、和肌肉痛(29%)、中性白细胞减少(40%)、白细胞减少(29%)、失眠 (39%)、和抑郁(26%)。
在104例(21%)受试者中不良反应导致早期停止研究；来自15 μg干复津组更多受试者停药(64相比40)。疲劳、贫血、和抑郁是导致研究药物停止最常见不良反应。接受推荐开始剂量15 μg(52%)比9 μg剂量组(40%)有较高比例的受试者由于不良反应需要干复津调整剂量，主要由于中性白细胞减少/白细胞减少、血小板减少、和疲劳/软弱。总共14%受试者经受严重不良反应，最常见为中性白细胞减少(2%)、自杀观念(1%)、和高尿酸血(1%)。
实验室值
血红蛋白和血细胞比容：单用干复津和与利巴韦林联用治疗伴有血红蛋白和血细胞比容平均值减低。干复津单药治疗试验中，4%和5%受试者有血红蛋白和血细胞比容水平减低。<1%受试者见到血红蛋白或血细胞比容从基线减低20%或更多。干复津/利巴韦林联用试验中，88%受试者有血红蛋白水平从基线减低>2 g/dL。其中27%有血红蛋白水平减低至 <10 g/dL，和进行利巴韦林剂量减低。在10例受试者中贫血或溶血性贫血导致研究药物停药。
白细胞：干复津治疗伴有白细胞总数(WBC)和ANC平均值减低。初始单药治疗结束时，观察到WBC从基线平均减低19%和对ANC为23%。治疗后观察期这些效应逆转。2例干复津-单药治疗受试者ANC水平减低至低于500 × 103细胞/μL。两例中ANC值随干复津剂量减低均返回至临床上可接受水平和不伴有感染。
对随后用干复津单药治疗再治疗受试者观察到对WBC从基线平均减低至23%和对ANC至27%。2例受试者经受ANC至小于500 × 106细胞/L可逆的减低。
干复津/利巴韦林联用试验中，报道9 μg和15 μg治疗受试者白细胞减少分别为24%和34%。用15 μg治疗比用9 μg治疗有更多治疗受试者经受淋巴细胞减少：14%相比7%。用9 μg治疗受试者21%观察到ANC水平<0.75 × 109/L而用15 μg治疗受试者为27%；伴有低ANC水平没有受试者经受显著感染。
血小板：干复津治疗是伴有血小板计数变化。干复津单药治疗治疗结束时见到平均血小板计数比基线减低16%。治疗后观察阶段期间这些减低被逆转。3%受试者血小板减低至小于50 × 109细胞/L，需要减低剂量。
在干复津/利巴韦林联用试验中用15 μg治疗受试者与在9 μg剂量组经受血小板计数<40 × 109/L下降更多，3%相比1%。没有受试者有血小板计数<25 × 109/L。开始治疗后127天，15 μg组有1例受试者有4级血小板减少，因此住院和治疗与停用两种研究药物；8天后事件解决。
甘油三酸酯：开始给予干复津单药治疗后血清甘油三酸酯均值短期增加，在治疗期结束时与基线比较增加41%。治疗期间7%受试者发展值为高于治疗前水平至少3倍。停止治疗后此效应逆转。
干复津/利巴韦林联用试验中，在48周时在15 μg剂量组中7%受试者经受甘油三酸酯水平增加超过基线水平与之比较在9 μg剂量组中为2%。有>3级甘油三酸酯升高受试者的比例无差别：两剂量组均为2%。
甲状腺功能：干复津单药治疗伴有生化变化与甲状腺机能减退一致包TSH括增加和T4均值减低。见到10%的9 μg干复津-治疗受试者在或治疗阶段期间或治疗后24周观察期TSH增加至大于7 mU/L。接近1/3这些受试者开始补充甲状腺。
干复津/利巴韦林联用试验中，对15 μg组与9 μg组比较TSH水平从基线平均增加较大；在12周分别为14%和3%，在48周分别54%和0%。无严重不良事件，停药或调整剂量与甲状腺功能异常有关。
尿酸：干复津/利巴韦林治疗两组常观察到4级尿酸水平(>10 mg/dL)：9 μg组23例和15 μg组26例。9 μg组中1例受试者和15 μg组中3例受试者经受与升高尿酸水平相关的严重不良事件。15 μg组中4例受试者由于升高的尿酸水平暂时中断干复津/利巴韦林。
6.2 免疫原性
在单药治疗研究中在9 μg干复津(11%)和3 MIU IFN α-2b组(15%)发生阳性结合抗体反应受试者相似。未测定对干扰素中和抗体的滴度停止干扰素治疗后，有阳性抗体反应受试者数下降。
在干复津/利巴韦林联合研究中，15 μg中约13%受试者和在9 μg组中18%发生对干复津低滴度中和抗体。出现血清中和抗体的临床和病理学意义不清楚。观察到抗体发生与临床反应无明显关系。结合抗体发生率约31%。
抗体形成的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某分析中观察到的抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析分析方法学，样品处理，采样时间, 同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较干复津抗体的发生率与对其它产品抗体的发生率的比较可能是误导。
6.3 上市后经验
在干复津批准后使用期间曾鉴定和报道下列不良反应。因为这些反应是志愿报道和来自人群大小不确定，不可能可靠地估算反应的频率或确定与药物暴露的因果相互关系。
最常见不良反应(发生率> 40%)是疲劳、发热、寒颤、身体疼痛、头痛、腹痛、恶心、粒细胞减少、关节痛、肌肉痛、背痛、中性白细胞减少、和流感样不适(6.1) (6.2)。
7 药物相互作用
骨髓抑制药物：严密监查毒性(7.1)。
核查已知与使用利巴韦林发生的药物相互作用。
8 在特殊人群中的使用
(1)利巴韦林妊娠注册1-800-593-2214 (8.1)
(2)哺乳母亲(8.3)
(3)儿童：尚未确定在儿童中的安全性和疗效(8.4)
(4)老年人：神经精神系统、心脏、肺、胃肠道、和全身(流感样)不良反应可能更严重(8.5)
(5)肝损伤：尚未研究安全性和疗效(8.6)
(6)肾损伤：尚未研究安全性和疗效(8.7)
(7)器官移植：尚未研究安全性和疗效(8.8)
(8)HIV或HBV合并感染：尚未研究安全性和疗效(8.9)
11 一般描述
复合α干扰素是一种完全合成的型-I干扰素。复合α干扰素的166-氨基酸序列衍生自筛选几种天然干扰素α亚型的序列和各个相应位置赋予最常见观察到氨基酸导致一个组合序列。另外4个氨基酸变化是为了容易分子构建，而相应的合成DNA序列用化学合成方法构建。复合α干扰素不同于干扰素alfa-2b在19/166氨基酸(88%同源)，而与干扰素alfa-2a在18/166氨基酸(88%同源)。与干扰素-β比较显示超过氨基酸位置的30%相同。复合α干扰素是在大肠杆菌[Escherichia coli, E. coli]细胞中生产，细胞通过插入一个编码复合α干扰素合成的构建序列。最后纯化前，允许复合α干扰素氧化至其天然状态，和通过顺序一系列色谱柱达到其最终纯度。蛋白分子量19,434道尔顿。
干复津是一种无菌，透明，无色，无防腐剂用100 mM 氯化钠和27 mM磷酸钠，在pH 7.0 ± 0.2制剂化的液体。买到的单次使用小瓶分别含9 μg和15 μg复合α干扰素在充填容积0.3 mL和0.5 mL。干复津小瓶含0.03 mg/mL复合α干扰素，氯化钠(5.9 mg/mL)，和磷酸钠(3.8 mg/mL)在注射用水，USP中。干复津是不稀释皮下注射。
12 临床药理学
12.1 作用机制
复合α干扰素是一种天生抗病毒免疫反应的诱导剂。[见临床药理学(12.4)]。
12.2 药效学
干扰素诱导多向性生物学反应其中包括抗病毒，抗增殖，和免疫调节效应，调控细胞表面主要组织相容性抗原(HLA类型I和类型II)表达和调控细胞因子表达。
干复津-诱导的细胞学产物的分析(2,5-寡腺苷酸合成酶[2'5'OAS]和?-2微球蛋白的诱导)在治疗这些受试者后揭示统计显著的，剂量相关诱导的2'5'OAS或?-2微球蛋白的水平随时间曲线下面积(AUC)增加。在给药后24小时2'5'OAS的浓度最大，而?-2微球蛋白的血清水平在给药后24至36小时达到最大值。观察到的剂量-反应相互关系对2'5' OAS和?-2微球蛋白是皮下注射给予1 μg至9 μg干复津后生物学反应的指示。
12.3 药代动力学
尚未在慢性丙型肝炎患者中评价干复津的药代动力学性质。在正常，健康志愿受试者皮下注射1 μg，3 μg，或9 μg干复津后评价药代动力学图形。皮下注射给予任何剂量后干复津的血浆水平太低不能用或酶联免疫吸附分析(ELISA)或用病毒细胞病变抑制效应检测到。
肾功能不全
肌酐清除率<50 mL/min患者不应用利巴韦林治疗[见警告和注意事项：肾损伤(5.6)；利巴韦林完全处方资料)]。
12.4微生物学
作用机制
复合α干扰素是一种重组杂种蛋白质根据天然存在各种人型-I干扰素α。型-I干扰素是细胞对病毒感染或对各种合成和生物学诱导剂反应中，由细胞产生和分泌的一个有分子量15,000至21,000道尔顿有一致[consensus]氨基酸序列的小蛋白分子的家族。干扰素不是直接作用于病毒但与干扰素细胞-表面受体结合导致几种干扰素-刺激基因产物的生成。干扰素诱导多向性生物学反应其中包括抗病毒，抗增殖，和免疫调节效应，调控细胞表面主要组织相容性抗原(HLA类型I和类型II)表达和调控细胞因子表达。
在细胞培养中抗病毒活性
尚未在细胞培养中确定干复津单用或与利巴韦林联用，对HCV或HCV-衍生复制的抗病毒活性。
抗性
HCV基因型显示对基于干扰素/利巴韦林治疗反应中的广泛变异性。尚未确定遗传变化伴有不同反应。曾报道HCV基因组的某个区，尤其是在NS5B蛋白中一个区域被称为IFN-敏感决定区，在确定某患者对干扰素治疗反应中可能起作用。
交叉抗性
复合α干扰素和其它型-I干扰素间的同源性和对不同HCV基因型的临床反应与交叉抗性一致。
14 临床研究
14.1 用干复津单药治疗初始治疗
在一项随机化，双盲临床试验涉及704例既往未知用干扰素α治疗受试者评价干复津单药治疗与重组人干扰素alfa-2b(IFN α-2b)比较的疗效。受试者是18岁或以上，有代偿肝病，HCV RNA检验阳性，和有血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高平均高于正常上限1.5倍。
用纳入前1年内采取的肝活检证实慢性肝病的期。
受试者被治疗用干复津3 μg(n = 232)，9 μg(n = 232)，或IFN α-2b 3百万国际单位(MIU)(n = 240)，各每周给药三次共24周和治疗结束后24周观察。通过测定血清ALT和HCV RNA水平，和肝脏组织学变化确定疗效。用一种基于研究的定量逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)分析，有较低灵敏度下限100拷贝/mL评估血清HCV RNA。通过比较治疗前和治疗后活检标本的组织学活性指数(HAI)计分评估肝脏组织学。组织学改善 被定义为Knodell HAI计分有至少2-单位减低。表6中包括在观察期结束时的反应率。
3 μg干复津剂量组是实质上疗效较低，只有3%的受试者达到观察期结束反应。
14.2用干复津单药治疗随后治疗
在一项208例初始干扰素单药治疗已失败的受试者开放临床试验中评价用干复津15 μg单药治疗随后治疗或24或48周。其中64%受试者在初始治疗期间，已不能使ALT正常化(ALT无-反应者)，而36%初始治疗期间达到正常ALT水平，但治疗后观察期间已返回升高的ALT水平 (ALT复发)。评估受试者ALT的正常化和停止治疗后24周观察结束时HCV RNA减低至 ≤ 100拷贝/mL。表7中包括反应率。
14.3 与干复津/利巴韦林联用随后治疗
研究(DIRECT试验/IRHC-001和IRHC-002)是一项随机化，开放，多中心，基于美国的研究比较两个剂量的干复津(9 μg或15 μg)给予每天加利巴韦林(1000 mg或1200 mg基于体重的剂量)给予每天共48周至对既往聚乙二醇化干扰素加利巴韦林(PegIFN/利巴韦林)治疗无反应受试者的安全性和疗效。既往无-反应被定义为在当进行至少12周既往Peg-IFN/利巴韦林治疗有 ≥ 80%坚持或一个可检测的VL在完成至少24周治疗在治疗结束时病毒负荷(VL)下降< 2 log10。研究受试者有平均年龄50岁，70% 是男性，平均体重89 kg，19%是非洲美国人，65%是高加索人，66%有高病毒负荷VL(≥ 850,000 IU/mL)，95%被基因型1感染，54%有桥接纤维化[bridging fibrosis]的证据，25%有活检纤维化的证据，而50%有脂肪变性。大约，80%的受试者是无反应者[null responders](他们的既往Peg-IFN/利巴韦林治疗期间病毒负荷下降< 2 log10)。既往治疗和day 1 of 干复津治疗的第1天间中位清洗时间对9 μg和15 μg组分别为448天(15个月)和506天(16.8个月)。在DIRECT试验中不允许使用造血生长因子。
在研究IRHC-001中，515例受试者被随机化至干复津 9 μg加利巴韦林(n=171)，干复津15 μg加利巴韦林 (n=172)，或无治疗(n=172)。在研究IRHC-002中，在研究IRHC-001无治疗组的144例受试者被再次-随机化至或干复津 9 μg加利巴韦林(n=74)或干复津15 μg加利巴韦林(n=70)。
受试者被治疗至48周。主要终点是持续的病毒学反应(SVR)，定义为治疗结束后24周用一个敏感的定量分析(TMA LOD <10 IU/mL)不可检测的HCV RNA。在研究IRHC-001的无-治疗组中无受试者达到持续病毒学反应(SVR)。
表8中显示来自IRHC-001和IRHC-002联合持续病毒学反应(SVR)结果按照基线特征。根据这些结果，干复津15 μg是推荐的起始。
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