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多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是中枢神经系统脱髓鞘疾病的典型代表，临床上大多以病变部位广泛而且发作次数多为特点，病理上则以中枢神经系统的炎性脱髓鞘为特征，由于反复发作最后形成硬化斑块而得名。流行病学显示该病15～50岁多发,主要影响青壮年，急性或亚急性起病, 复发缓解,逐渐进展,主要累及视神经、皮质下白质、脊髓等。临床常分为复发缓解型(relapsing remitting MS, RRMS)，继发进展型(secondary progressive MS,SPMS)，原发进展型( primary progressive MS,PPMS)等。MS造成中枢神经系统的功能失调, 由于MS的病程特征, 使得治疗管理更加复杂。目前尚没有治疗MS的特效药, 临床上所用的药物只是缓解症状, 减少复发，延缓病情进展。MS的药物治疗主要包括对症治疗、减缓疾病治疗。 一 对症治疗 1、痉挛状态 轻微的痉挛状态：可加强锻炼，如进行水疗法、瑜伽或理疗等。出现僵硬、痉挛或阵挛的MS患者给予：巴氯芬10～40mg，3次/d，大剂量可以引起无力和疲劳；替扎尼定2～8mg，3次/d，大剂量可以引起无力和疲劳；加巴喷定300～900mg，3～4次/d，大剂量可以引起疲劳。 难以处理的痉挛：进行鞘内巴氯芬治疗（取代了原来的化学神经根切断术和脊髓切断术）。 2、疼痛和阵发功能失调 卡马西平100mg，3次/d，监测全血细胞计数和肝功；加巴喷定300～900mg，3～4次/d，大剂量可以引起疲劳；卡巴咪嗪（Carbamazepine，Tegretol），100～600mg，3次/日，大剂量可以引起皮疹和神经系统毒副作用。需要监测全血细胞计数和肝功。其它抗痉挛药：阿密曲替林（Amitriptyline，Elavil）,10～150mg/d，睡前服。 3、尿急 噢昔布宁（Oxybutynin，Ditropan），5mg，1次/d，加量到20mg /d，分2-4次服用，可以引起口干，加重青光眼和尿潴留；托特罗定（Toleterodine， Detrol），2～4mg，2次/d，可以引起口干，加重青光眼和尿潴留（比噢昔布宁的副作用少）。 4、抑郁 抑郁症状较轻的MS患者：采用心理支持可以缓解症状。 严重的抑郁的MS患者：首选五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），如果发生副作用，用文拉法辛（venlafaxine，Effexor），75mg～225mg/d；或安非他酮（bupropion，Wellbutrin），150mg，2次/d。 若出现睡眠紊乱，或者伴有头痛可给予：阿密曲替林10～150mg/d，睡前服。 5、疲劳 金刚烷胺（Amantadine Symmetrel），100mg，2次/d；可引起皮疹、水肿和反交感神经作用；莫达非尼（Modafinil Provigil），100～200mg，早晨服；可引起神经过敏和心悸。 二 减缓疾病治疗 1） 糖皮质激素 目前认为糖皮质激素仍然是治疗MS常用的首选药物，它是一种有效的免疫抑制剂，糖皮质激素会影响免疫应答，特别是细胞免疫应答，也影响体液免疫反应，但程度较轻。临床上常用的有甲基强的松龙（methy1prednisolone，MPS），地塞米松（dexamethasone,DXM），强的松(predisone)。 2） 大剂量免疫球蛋白 多数MS患者脑脊液IgG指数增高,并可检出寡克隆带和抗髓鞘碱性蛋白等抗体,提示体液免疫参与了发病。据此,静脉注射大剂量免疫球蛋白成为近年来治疗MS的新方法之一。其作用机制是调节免疫系统,促进髓鞘的再生。 3） 干扰素(interferon,IFN) IFN具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节的作用。根据抗原性和生物活性分为α、β、γ三种。IFN-α和IFN-β分别由白细胞和成纤维细胞产生，二者成为Ⅰ型干扰素，具有较强的抗病毒作用。由于MS患者不能产生足够的Ⅰ型IFN，从而应用外源性Ⅰ型IFN可抑制细胞免疫和进行免疫调节作用。常用IFNβ-la: Avonex和Rebif, IFNβ-lb: Betaseron，防治MS的复发。 四 免疫抑制剂 (1)氨甲喋呤:通过抑制叶酸还原酶影响细胞核酸和蛋白质的合成，抑制细胞增殖和组胺等炎性介质的释放，对体液免疫的抑制作用较强，对细胞免疫的抑制作用较弱。 (2)硫唑嘌呤:通过拮抗嘌呤的生物合成，抑制DNA和RNA的合成，阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，产生免疫抑制作用，对T淋巴细胞作用较强，对B淋巴细胞作用较弱。 (3)环磷酰胺:直接作用于增殖期细胞，非特异性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞，对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。 （4）环孢素A(cyclosporine,CSA):环孢素A是一种新型增效免疫抑制剂，它能可逆、特异地抑制T-细胞增殖，主要作用于IL-1 和IL-2 及体液免疫系统。CSA能可逆特异性地抑制T-细胞亚群增殖，抑制白细胞介素的释放和γ-干扰素的产生，从而影响早期免疫应答，能有效地治疗各种，包括神经系统在内的自身免疫性疾病，对MS的治疗也确实有效。 （5）米托蒽醌(mitoxantrone)： 抑制DNA合成，降低TNF-α、IL-2、IL-2R、IFN-γ等炎性细胞因子的分泌。可以降低67%的MS病人的复发。延缓劳动能力和步行指数丧失的进程。建议米托蒽醌作为MS重症用药。 5 格拉默（Glatiramer acetate GA ）: 又称copolymer-1（COP-1）是一种人工合成的MBP，含有四种氨基酸，L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸按一定比例组成的多肽混合物。COP-1对MS的疗效肯定，可能是因其结构和髓鞘碱性蛋白（MBP）相似，起着竞争性抑制MBP与MHCⅡ类分子及T-细胞受体的作用，且COP-1 的亲和性高于MBP。临床用于IFN-β的替代用药。 6雷公藤多甙片 雷公藤多甙片既有抗炎作用，又有免疫抑制作用。由于雷公藤在临床使用中疗效良好，但毒副作用大，不便于临床推广使用。因此降毒提效和含量控制是两大关键，而雷公藤多甙片解决了这两大关键难题，得以广泛推广使用。雷公藤多甙片是采用植物雷公藤的根，去除毒性大的根皮，经化学提纯，去除有毒成分，提取有效成分雷公藤多甙，其毒性大大降低，而疗效大大提高。 [选择原则] 1 糖皮质激素 适用于复发-缓解型MS,对进展型MS疗效则较差。 2 大剂量免疫球蛋白 对复发-缓解型MS有效,明显改善患者的临床症状,降低复发率,MRI检查也显示脑内病灶体积减小和数量明显减少，但对复发进展型和原发进展型无效。 3 β-干扰素 美国粮食和药品管理局批准3种β-干扰素用于MS的治疗, 疗效已得到证实,可以减少1/3MS病人的复发, 并被推荐为一线用药, 或者用于复发缓解MS而又不能耐受格拉默的病人。在随机双盲安慰剂研究中，使用β-干扰素可以减少50% ～80%的炎性损害；也获得了这些药有助于提高病人的生活质量和改善认知功能的证据。 4 免疫抑制剂 对于激素不敏感的患者或慢性进展型MS，可选用硫唑嘌呤和环磷酰胺。疗效尚不一致。有报道认为对缓解复发型MS每月给予冲击剂量的环磷酰胺可降低恶化率。米托蒽醌用于治疗MS已经得到美国粮食和药品管理局批准。 (1)氨甲喋呤(MTX):小剂量的MTX对继发进展型有一定作用; (2)硫唑嘌呤:对降低复发率和防止病情恶化起一定作用,副作用轻到中度。用于激素不敏感的患者或慢性进展型MS,禁用于急性进展型的MS患者。 (3)环磷酰胺(CTX) ,由于治疗作用有限而且副作用大,用于复发缓解型急性期或慢性进展型,用其他治疗失败后可以作为保留药物使用。 （4）环孢素A(cyclosporine,CSA): 主要用在进展型MS中。 （5）米托蒽醌(mitoxantrone)：延缓劳动能力和步行指数丧失的进程。建议米托蒽醌作为各型MS重症用药。 5 格拉默（Glatiramer acetate GA ）: 得到美国粮食和药品管理局批准，用于活动性复发缓解型MS,临床可作为IFN-β的替代疗法。 6 雷公藤多甙片：各型MS的补充治疗。 |