[摘要] 目的：评价注射用缓释醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的临床疗效和安全性。方法：子宫内膜异位症患者，试验组75例注射缓释醋酸亮丙瑞林，对照组74例注射抑那通，3个疗程。观察用药后B超下卵巢包块体积和激素水平变化、盆腔体征、月经期和非经期主观症状评分等。结果：治疗后卵巢包块体积变化率（其中治疗后第12周卵巢包块体积变化率中位数，试验组为-62.14%，对照组为-68.83%。）、非经期和经期主观症状评分、激素（FSH、LH、E2）水平、不良反应发生率等，两组间差异均无统计学意义。结论：注射用缓释醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症临床应用安全、有效。 子宫内膜异位症（EM）是妇科常见病，近年发病率逐渐增高，促性腺激素释放激素-激动剂（GnRH-a）作为治疗子宫内膜异位症的有效药物具有较大量的临床需求[1]。九十年代以来，我国临床应用的GnRH-a均为国外公司制剂，如日本的抑那通（长效亮丙瑞林）、德国的达必佳和法国的达菲林（长效曲普瑞林）、英国的诺雷德（长效戈舍瑞林）等[2-6]。国内由上海丽珠制药有限公司生产的注射用缓释醋酸亮丙瑞林作为化学药品四类新药，由我们五家医院进行了多中心的Ⅱ期药物临床试验（临床批件号：2003L02266），现总结如下。 资料与方法 1 研究对象 本研究对象为2004年3月-2005年11月期间在中日友好医院、北京大学医学部第三医院、首都医科大学附属朝阳医院、复旦大学医学院附属妇产科医院、广东省人民医院妇科门诊确诊的子宫内膜异位症患者共152例。子宫内膜异位症的诊断标准为经开腹或腹腔镜手术病理证实为子宫内膜异位症者。 1.1 病例纳入标准：(1)受试者符合以下诊断标准：① 经开腹或腹腔镜手术病理证实为子宫内膜异位症者。② 有临床症状，例如：性交痛、下腹痛、腰痛、肛门坠胀、内诊时疼痛、痛经等，具备一项或一项以上者。③ 体检有可测量的包块，例如：卵巢、子宫直肠窝、切口种植结节等，具备一项或一项以上者。(2)年龄为18岁以上，有正常的排卵者，(可以为手术切除子宫者)。(3)征得病人本人同意，并签署知情同意书者。 1.2 病例排除标准：(1)孕妇或有妊娠可能性者；(2)哺乳期妇女；(3)伴有严重的心、肾、肝、内分泌系统疾病者；(4)三个月内曾用过GnRH-a，达那唑、内美通、孕激素或其他激素类治疗子宫内膜异位症药物者；(5)对本制品成分或合成黄体生成素-释放激素（LH-RH）及其衍生物有药物过敏者；(6)有异常性器官出血而未经确诊的患者；(7)依从性差者。 2 方法 2.1 分组：本研究为多中心、随机单盲、平行、阳性药对照、前瞻性临床试验。随机分组方法采用分层区组随机化法，按中心分层。用SAS统计分析系统，在给定种子数条件下，生成随机数，组成随机编码表。因本研究对照药包装有日本武田标记，且内包装不能随意打开，所以难以制备模拟品，临床采用随机单盲法研究。实际入组152例，试验总脱落率为4.61%(7/152)。完成试验的病例组成的符合方案集PPS（per-protocol set）为145例。全分析集（Full analysis set, FAS）数据分析病例为149例，其中试验组75例，对照组74例。 2.2 用药：试验药为注射用缓释醋酸亮丙瑞林，每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75mg，附助悬用溶媒2ml（批号：031101，上海丽珠制药有限公司）。对照药为抑那通注射针剂，每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75mg，附助悬用溶媒2ml（批号：S336，日本武田制药）。给药方法：试验组和对照组均在月经周期的第1-5天间开始第一次给药（切除子宫者随意），3.75mg皮下注射，注射部位为上臂、腹部、臀部的皮下。以后每4周一次，共3个疗程。 2.3 观察项目及时间 2.3.1症状和体征的观察 经期和非经期的主观症状程度评分，分４种，记为0-3分。每位患者每次检查均由固定的两位医生进行妇科内诊得出临床体征的分级评分，分4级，记为0-3分。每位患者每次B超检查均由同一位B超医师用同一型号B超机进行3个径线的测量，记录具体数值。治疗前（就诊时）；第1针注射时；第2针注射时（4周±2天）；第3针注射时（8周±2天）；停药一个月（12周±2天）；再来月经经期结束或排卵恢复时。共就诊6次。 2.3.2辅助检查的观察：① B超（3个径线表示法），用药前、第二、三次注射时，停药4周时，再次来潮时共五次。②基础体温测定（仅用于切除子宫者）：用药前提供双相基础体温表，停药起至排卵后止或单项体温持续3个月止。③激素水平测定（化学发光方法检测）：测定血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH），用药前、第二、三次给药时、停药后4周、恢复月经（或排卵时）共5次。④ 实验室检查：血常规、尿常规、血生化等和心电图分别在用药前和停药后4周时，共测两次。 2.4 有效性评估 2.4.1 主要疗效指标有：① 第一次用药后第4周、8周、12周时及月经来潮时B超下卵巢包块体积的改变，按照参考文献[7,8]，卵巢包块体积公式为V=π/6×ABC，式中V为体积，A、B、C分别代表椭球的三个径线的直径。治疗后各时间点与治疗前比较的体积变化率＝（各时间点体积-基线体积）/基线体积×100%。② 第2、3次注射时、停药4周时、和月经再次来潮时血清E2, FSH, LH水平。 2.4.2次要疗效指标为：① 体征（子宫直肠窝结节、子宫体、会阴或腹部手术切口异位灶包块、卵巢包块）评分改变；② 月经期主观症状（下腹痛、腰痛、排便痛、恶心和头痛）评分改变；③ 第2、3次注射时、停药4周时、和月经再次来潮时非经期主观症状（下腹痛、腰痛、排便痛、性交痛、内诊时疼痛）评分改变。 以上每项评分根据程度定为0～3分。评分改变分为：明显改善，总分值下降指数≥66%；改善，66%>总分值下降指数≥33%；无效，总分值下降指数<33%。有效=明显改善+改善。 2.5 安全性评估指标：为研究过程中发生的所有不良事件、严重不良事件、异常的实验室检查结果、激素（E2、FSH、LH）水平恢复情况和月经恢复（或恢复排卵）时间。 3 统计学方法 统计分析采用SAS 6.12统计分析系统进行。 结果 入组时，两组间的年龄、身高、体重、收缩压、舒张压、心率差异均无统计学意义（P=0.1117~0.9566）；两组间的B超下卵巢包块体积、月经期主观症状、非经期主观症状、E2、FSH与LH等指标差异均无统计学意义（P=0.0725~0.8437）。A组脱落率为5.26%，B组为3.95 %，两组脱落率差异无统计学意义(P=1.0000)。 1 治疗后卵巢包块体积变化 第一次用药后第4、8、12周及再来经时卵巢包块体积与治疗前比较的变化率，两组间比较差异均无统计学意义（P=0.495~0.965）。其中第12周卵巢包块体积变化率中位数，试验组为-62.14%，对照组为-68.83%。 采用非参数检验：两样本Kolmogorov-Smirnov Z检验。 2 治疗后非经期和月经期主观症状总分的改善率变化 第一次用药后第4、8、12周及停药后再来月经后的非经期主观症状总分，试验组明显改善率分别为36.36%、69.09%、76.36%和76.60%，试验组改善率分别为60.00%、83.64%、85.45%和87.23%，两组明显改善率与改善率的差异均无统计学意义（P=0.081~0.978）。停药后再来月经时经期主观症状总分明显改善率与改善率，试验组分别为77.55%和89.80%，两组比较差异均无统计学意义（P=0.844, 0.946）。 *考虑中心效应的CMHχ2检验。 3 治疗前、后激素水平变化 激素（E２、FSH、LH）水平，第一次用药后第4、8、12周三种激素达到绝经期水平。停药后月经再来潮时，三种激素又恢复至正常水平。治疗前、第一次用药后第4、8、12周及再来月经时的E2、FSH和LH，两组比较差异均无统计学意义（P=0.1539~0.9343）。 * t检验；** t'检验 4 不良反应发生情况和月经恢复（或恢复排卵）时间比较 对照、试验两组共发生不良反应33例，不良反应发生率对照组为25.68%(19/74)，试验组为18.67%(14/75)，两组差异无统计学意义（χ2=1.06，P=0.3029）。两组患者在治疗过程中，主要副反应为低雌激素症状(潮热和/或多汗，对照组17例，试验组13例，分别占22.97%、17.33%)及初始效应(即注射药物后2周左右发生的阴道出血，对照组、试验组各2例)。两组均无严重不良事件。血常规、尿常规以及肝肾功能、心电图在治疗前后均有少数病例发生异常改变，但两组间差异均无统计学意义。停药后月经恢复的天数（子宫切除者，对照组9例，试验组10例除外），两组差别无统计学意义(P=0.6367)。 * t检验 讨论 1 醋酸亮丙瑞林及其治疗子宫内膜异位症的作用机制 醋酸亮丙瑞林是GnRH的9肽类化合物，亮丙瑞林的结构特点是将GnRH第六位上的甘氨酸换成D-亮氨酸，去十位甘氨酸，九位为脯氨酰乙胺。采用生物可降解聚合物作为基质将醋酸亮丙瑞林制成储库型的缓释、控释微球制剂，可维持药物均衡释放一个月（长效作用），可每4周注射一次治疗子宫内膜异位症[9-11]。长效醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的作用机制是通过其对垂体的降调节作用，使卵巢分泌雌激素减少及血清雌二醇水平下降，引起闭经，使子宫内膜异位症病灶缩小，从而缓解子宫内膜异位症的相关症状[12-14]。 2 醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的有效性 GnRH-a制剂治疗子宫内膜异位已证实有肯定的疗效[3-6]。本试验有效性结果显示长效醋酸亮丙瑞林作为一种GnRH-a制剂，能有效缓解子宫内膜异位患者的痛经、非经期下腹痛与性交痛等症状，并使术后复发的子宫内膜异位囊肿缩小。激素（FSH、LH、E2）水平在治疗第4、8、12周三种激素均达到绝经期水平。上海丽珠制药有限公司生产的注射用缓释醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症与日本武田制药生产的抑那通疗效相当。 3 醋酸亮丙瑞林临床应用的安全性 GnRH-a制剂用于治疗子宫内膜异位症常见的副反应是低雌激素症状，少数患者用药初期出现阴道不规则出血，长期应用还可能导致骨质疏松以及对血脂代谢产生不利影响[14,15]。本研究应用注射用缓释醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症，副反应与文献报道类似，主要为低雌激素症状：潮热，出汗等症状（发生率17.33%），程度较轻，均可耐受。为了避免上述副反应，特别是远期副反应，建议疗程为4～6个月。若疗程超过6个月，可考虑采用反向添加(add-back)疗法[15-18]。本研究还显示注射用缓释醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症对肝、肾功能、血脂等无明显不良影响。本文研究显示，停用缓释醋酸亮丙瑞林后35-200d(平均90.28 d)后月经恢复。停药后月经再来潮时，三种激素又恢复至正常水平，表明缓释醋酸亮丙瑞林对性腺轴的抑制是可逆的。 综上所述,缓释醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症3个月，子宫内膜异位症病灶缩小约62.14%（中位数），且患者的子宫内膜异位症症状能较快得到缓解，副反应虽较常见但程度较轻，说明缓释醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症是安全有效的。