亚力兄制药(AlexionPharmaceuticals)公司的艾库组单抗注射液(商品名：Soliris)，是首个用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)。
eculizumab是一种治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的有效药物。2003年12月，Alexion公司宣布美国FDA和European Agency for the Evaluation of Medicinal Products批准eculizumab治疗PNH的罕见药资格。PNH是一种获得性遗传性血液疾病，属溶血性贫血，患者的红细胞被自身的补体系统破坏，其特征是严重贫血、慢性疲劳和间歇性暗色尿，被称为血红蛋白尿。PNH患者还容易发生威胁生命的血块或血栓形成，它们是此疾病的主要致死原因（大约50%）。PNH患者后天性缺乏正常情况下保护红细胞免遭人体天然免疫细胞破坏的蛋白质，被称为补体级联（complement cascade）。缺乏这些补体抑制因子蛋白会导致PNH红细胞容易被破坏（溶血），表现为血红蛋白减少，从而导致病人贫血。Eculizumab是一种长效C5终末补体抑制剂，选择性地阻断终末补体的激活，因此可用来治疗PNH。在某些情况下，PNH患者依赖输血来维持病情。目前，此疾病的医生处方包括类固醇或其他免疫抑制药物，用于控制贫血症状，目前还没有专门治疗PNH的药物得到批准。据估计，美国有大约2000到10000名PNH患者。

IMPORTANT SAFETY INFORMATION

WARNING: SERIOUS MENINGOCOCCAL INFECTION

SOLIRIS® increases the risk of meningococcal infections.

Patients should be vaccinated with a meningococcal vaccine at least 2 weeks prior to receiving the first dose of SOLIRIS. Revaccinate according to current medical guidelines for vaccine use.

Patients should be monitored closely for early signs of meningococcal infections and evaluated immediately if infection is suspected, and treated with antibiotics if necessary.

日前，美国FDA正式批准Alexion制药公司的Soliris（又名Eculizumab）用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），这是目前为止获得FDA批准的唯一一个用于治疗这种罕见血液系统疾病的药物。 阵发性睡眠性血红蛋白尿症是一种以血管内溶血、静脉血栓以及骨髓衰竭为主要表现的后天获得性溶血性疾病，一般多见于成人。患者通常会出现反复的血红蛋白尿，甚至持久的贫血。同时，按照病情严重程度的不同，还会表现出疼痛、体虚乏力、输血需求加大、凝血增多、致死性中风、心脏病以及肠道疾病等。 Soliris是一种特异性针对C5补体的重组人源性单克隆抗体。研究表明：尽管Soliris无法彻底治愈PNH，但是它通过与C5补体结合，阻止补体终末复合物的活化，从而延长了红细胞的寿命，起到治疗PNH的效果。 然而，研究也发现：由于Soliris阻断了机体正常的免疫系统，因此增加了患者对感染（特别是脑膜炎球菌感染）的敏感性。在Soliris的临床实验中，脑膜炎感染是患者表现出的最主要的副作用。为了预防这一副作用，在一项临床实验中，196名PNH患者都在给予Soliris前预先注射了脑膜炎疫苗。 为了解决这一严重的副作用，相关人员已经制定了一项Soliris特殊危险管理计划。
这一危险管理计划主要包括：
（1）在产品标签以及包装盒上特别警示患者在使用Soliris前应该预先注射脑膜炎球菌疫苗，并在产品标签上列出详尽的患者用药说明；
（2）对医生开展有关Soliris使用方面的教育培训。 目前，PNH在美国的患病率非常低，只有百万分之一。因此，Soliris是被FDA作为罕用药物批准的，而依照美国《罕用药物法案》的规定，获得批准生产这一罕用药物的Alexion制药公司将享有长达七年的对Soliris的市场独占权

FDA批准治疗罕见血液病的新药Eculizumab

美国FDA批准治疗罕见血液病阵发性夜间血尿症(PNH)的新药Eculizumab（或叫Soliris）。PNH可导致残疾或早期死亡。这种药物分子中含有的一种活性成份是美国以前未上市的成份。这种药物治疗与输血不同。

PNH是一种成年人疾病。红细胞不正常。一旦这些不正常的红细胞在血流中出现，就可能出现溶血。可导致贫血。根据严重程度不同，患者要忍受不同程度的疼痛，疲劳和虚弱－这就需要对患者频繁输血。Soliris适用于降低溶血率。

Soliris生产企业Alexion。

人源型抗C5单克隆抗体Eculizumab

Eculizumab(h5G1.1)是抑制末端补体成分活化的重组人源型单克隆抗体,其能特异性地键合到人末端补体蛋白C5,通过抑制人补体C5向C5a和C5b的裂解以阻断炎症因子C5a的释放及C5b-9的形成.临床前研究表明该抗体对C5有高度亲和力,能阻断C5a和C5b-9的形成,并保护哺乳动物细胞不受C5b-9介导的损伤。

Eculizumab可以安全、有效地用于ＰＮＨ病人

2月5日《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2004;350:537-538,552-559）上发表的一项报告表明，Eculizumab――一种阻断终末补体成份激活的抗体，可以安全地治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH，引起溶血，因此需要输血）。

PNH起因于一种基因突变，以致血细胞对补体系统的破坏更为敏感，引起溶血和血红蛋白尿，通常在夜晚加重，因为此时血液PH的变化让补体更加活跃。英国利兹教学医院的希尔曼（Peter Hillmen）和同事检测了11位病人用eculizumab治疗（每周输液600mg，连续4周，然后每半周输900mg，超过8周）的效果。

治疗减少了溶血，表现为乳酸脱氢酶下降（p = 0.002），PNH型红细胞的百分比降低（p = 0.005）。在开始eculizumab治疗前，每位病人平均每月需要输2.1单位的血，治疗后显著下降到只需0.6单位。其它有显著意义的临床益处包括：血红蛋白尿的发作下降96%，生活品质改善。尽管试验期间所有病人至少都有一次不良事件发生，但都不是eculizumab引起的。

“这些结果不仅证实PNH病人的溶血性贫血与补体有关，而且也指出本病可能还有其它治疗方法”，本杂志的副总编斯奇沃斯（Robert S. Schwartz）在相关评论中说，但本研究还没回答某些问题，如eculizumab应用多长时间，以及本药是否可改善骨髓功能。
About SOLIRIS
SOLIRIS® (eculizumab) is the first and only medication that is FDA approved specifically to treat PNH.
SOLIRIS treats the underlying cause of the signs and symptoms of PNH (chronic hemolysis). In clinical trials, patients who were treated with SOLIRIS experienced the following benefits:

Significant reduction in red blood cell destruction (chronic hemolysis). This reduction in hemolysis began in the first week and was sustained over the long term
Significant improvements in anemia, including the complete elimination of the need for transfusions or a significant reduction in the number of transfusions required
Marked improvements in fatigue
Significant impact on overall quality of life
Fewer blood clots with SOLIRIS treatment as compared to the same period of time prior to treatment
The effect of withdrawal of anticoagulant therapy during SOLIRIS treatment has not been established. Therefore, treatment with SOLIRIS should not alter anticoagulant management.
Because SOLIRIS blocks part of your immune system, you may be at an increased risk for certain infections during SOLIRIS treatment. You will need to have all recommended immunizations and vaccines before you start treatment with SOLIRIS.
SOLIRIS is generally well tolerated. The most common side effects are headache, runny nose, back pain, and nausea.
Taking SOLIRIS
SOLIRIS® (eculizumab) is given as an IV infusion at the doctor's office or a special infusion center. The infusion usually lasts about 35 minutes.
You will receive your SOLIRIS infusion once a week for the first 4 weeks (600-mg induction dose). Beginning on the 5th week, you will receive a slightly higher dosage of SOLIRIS every two weeks (900-mg maintenance dose).
For best results
It's important not to miss any treatments. SOLIRIS only controls hemolysis as long as you take it
Make sure your doctor knows about any other drugs you are taking
Talk with your doctor before you take any vitamins, over-the-counter drugs, or natural supplements, as these may affect your therapy as well
To find out how to begin SOLIRIS therapy and how the OneSource™ Program will guide you each step of the way, please contact an Alexion Case Manager.

OneSource is a team of registered nurses at Alexion dedicated to assisting you with your questions about SOLIRIS treatment. This team is available to help facilitate medical insurance coverage and funding options.

通用名称SOLIRIS
Eculizumab 10mg/ml的;溶液稀释后的静脉输液，不含防腐剂。

法律分类：
接收

药理班SOLIRIS
补体抑制剂。

制造商SOLIRIS
Alexion制药公司

适应症SOLIRIS
阵发性睡眠性血红蛋白尿治疗，以减少溶血。

成人剂量SOLIRIS
静脉输注给受了35分钟。 ≥18yrs：最初600毫克每7首4个星期左右，其次为第五次剂量900mg 7天后，然后900mg每14天支付。

儿童剂量为SOLIRIS
“18yrs：不推荐。

禁忌的SOLIRIS
未解决的严重的脑膜炎奈瑟菌感染。个人不接种脑膜炎奈瑟菌。

警告/注意事项的SOLIRIS
脑膜炎双球菌疫苗给予至少2周前治疗。脑膜炎双球菌监控或其他全身性感染的早期迹象。溶血的风险增加后停药，监测至少8周。妊娠（Cat.C）。哺乳的母亲。

不良反应为SOLIRIS
头痛，鼻咽炎，背部疼痛，恶心，脑膜炎双球菌感染，过敏反应。

如何SOLIRIS提供？
一次性使用瓶（30毫升）-1

相关疾病：
阵发性睡眠性血红蛋白尿

阵发性

睡眠性血红蛋白尿

概述

阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）系后天获得性的红细胞膜缺陷引起的对补体激活异常敏感的慢性血管内溶血，常睡眠时加重，可伴间歇性血红蛋白尿和全血细胞减少症或反复血栓形成。

病因和发病机制

PNH 是由于红细胞膜上缺乏抑制补体激活及膜反应性溶解的蛋白质所致。该类膜蛋白夹有十余种，都是通过糖化肌醇磷脂 （glycosyi phosphatidl inosital，GPI） 连接蛋白偌莲在细胞膜上，统称为 GPI 锚连膜蛋白。 GPI 锚连膜蛋白缺乏与PNH细胞对补体得敏感性增高相关，其中有两种蛋白CD55 及 CD59 最重要。 CD55 又称为衰变加速因子 （DAF）， 在补体激活的 C3、C5转化酶水平起抑制作用。 CD59 可以阻止液相的补体 C9 转变成膜攻击复合物。用 CD59 抗体抑制 CD59， 可使正常红细胞对补体的敏感性类似 PNH 细胞。 PNH 患者 GPI 锚连膜蛋白部分或全部丧失可同时发生在红细胞、粒细胞、单核细胞及淋巴细胞上，提示 PNH 可能是一种造血干细胞水平基因突变所致的疾病。

患者体内红细胞分二群，一群正常，一群是对补体敏感的PNH细胞。PNH细胞按对补体敏感的程度分为三型，I型与正常人相同，Ⅱ型为正常红细胞的3~5倍，Ⅲ型则为15-25倍。Ⅲ型红细胞的数量决定了血红蛋白尿发作的频度。

临床表现

发病隐袭，病程迁延，病情轻重不一。发病高峰年龄在 20-40 岁之间，男性显著多于女性。

一、血红蛋白尿多数患者在病程的不同时期可发生肉眼血红蛋白尿，而以血红蛋白尿为首发症状者占 1/4 ，尿液外观为酱油色或红葡萄酒样；伴乏力、胸背后及腰腹疼痛、发热等。腹痛为痉挛性，持续 1-2 天。轻型血红蛋白尿仅表现为尿隐血试验阳性。因为补体作用最适宜的 pH 是 6.8-7.0 ，而睡眠时呼吸中枢敏感性降低，酸性代谢产物积聚，所以血红蛋白尿一般在早晨较重，下午较轻，常与睡眠有关。此外，感染、月经、输血、手术、情绪波动、饮酒、疲劳或服用铁剂、维生素 C 、阿司匹林、氯化镀、苯巴比妥或磺胶药等，也都可诱发血红蛋白尿。

二、贫血、感染与出血几乎所有的患者都有不同程度的贫血。感染较常见，如支气管、肺、泌尿生殖道等感染，与中性粒细胞减少及功能缺陷有关。可因血小板减少而出现出血倾向。有的患者三系细胞减少，表现为再障 -PNH 综合征。

三、血栓形成血栓形成与溶血后红细胞释放促凝物质及补体同时作用于血小板膜，促进血小板聚集有关。肝静脉血栓形成所致的 Budd-Chari 综合征较常见 ， 出现肝大、黄疸、腹水等。有时超声显像可发现肝静脉血栓而无临床表现 （ 亚临床型 ） .此外还可涉及肠系膜曹胀、脑和肢体末梢血管。

实验室及其他检查

一、血象血红蛋白常低于 60g/L .如血红蛋白尿频繁发作，尿铁丢失过多， 可呈小细胞低色素性贫血。合并血管内血栓形成时，血片中可见红细胞碎片。粒细胞通常减少，血小板中度减少，约半数有全血细胞减少。

二、骨髓象半数以上患者骨髓象三系细胞增生活跃，尤以幼红细胞为甚。在不同患者或同一患者的不同时期内，增生程度可有差异，有时呈增生低下或再生障碍。

三、溶血检查血清游离血红蛋白可升高，结合珠蛋白可降低，提示存在血管内溶血。

四、尿液血红蛋白尿发作期有蛋白尿，红细胞阴性但尿隐血试验阳性，患者尿含铁血黄素试验 （Rous 试验 ） 可持续阳性。

五、特异性血清学试验

（ 一 ） 酸溶血试验（ Ham 试验）

特异性高 ， 敏感性略差、是诊断的重要依据。方法是把患者红细胞与含有5%盐酸的ABO同型正常人血清混合，酸化至pH6.4，置 37℃温箱中孵育1-2小时。PNH患者红细胞溶血明显，而正常人红细胞则无溶血。

（ 二 ） 蔗糖溶血试验依据在低离子强度溶液中补体活性增强的机制。取患者血与10 % 蔗糖水溶液以1∶9比例混合，置37℃孵育30分钟后离心， PNH 红细胞则被溶解破坏，而正常红细胞不发生溶解。本试验比酸溶血试验敏感但特异性较差，可用作初步筛选。

（ 三 ） 热溶血试验患者红细胞在自身血清中（含补体）于37℃下孵育6-24小时；由于葡萄糖分解使血清酸化，导致溶血。本法可作为简单的筛选方法，但特异性不强。

（ 四 ） 蛇毒因子溶血试验蛇毒因子能通过补体交替途径，使补体敏感的红细胞发生溶血。本试验特异性强，敏感性优于酸溶血试验。

六、流式细胞术测CD55和CD59 PNH 时，红细胞、淋巴细胞、粒细胞和单核细胞的细胞腰膜上的 CD55 和 CD59 表达下降。

诊断1、PNH的诊断条件（1）临床表现符合PNH；

（2）实验室检查Ham试验、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等实验中，凡符合下述任何一项，即可诊断：

1）两项以上阳性；

2）1项阳性，但需：①两次以上阳性，或1次阳性，但操作正确，有对照组，结果可靠，即使重复仍阳性者；②有溶血的其他直接或间接证据，或者肯定的血红蛋白尿出现；③能除外其他溶血，特别是遗传球形红细胞增多症、AIHA、G6PD缺乏症所致的溶血和PCH等。

2、分型（分期）分级（1）贫血：Hb≤30g/L为极重度，Hb31-60g/L为重度，Hb61-90g/L为中度，Hb≥90g/L为轻度。

（2）血红蛋白尿分级：≤2个月发作1次为频发，＞2个月发作1次为偶发，观察2年无发作为不发（观察不足2年的未发为暂不发）。

（3）骨髓增生程度除按有核细胞数划分为4级外，尚需注意粒/红比例。低下者需注明单部位或多部位。

鉴别诊断

1、行军性血红蛋白尿该病无贫血的表现，血红蛋白尿只在运动后出现。而PNH一般都存在贫血，血红蛋白尿的发作不只在劳累后出现。

2、阵发性冷性血红蛋白尿常见于支原体感染等情况，遇冷后出现手足发绀，保暖后好转；冷热溶血试验阳性。

3、再生障碍性贫血无血红蛋白尿发作的PNH患者临床表现为不明原因的贫血，如伴有全血细胞减少，易误诊为再障。但再障患者骨髓增生减低，而PNH患者骨髓幼稚红细胞增生，反复检查Ham试验、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验可阳性等可鉴别。

治疗

尚缺乏特效的治疗方法，主要是对症及支持疗法，尽量避免感染等诱发因素。

一、输血输血能提高血红蛋白，维持组织需氧，抑制红细胞生成，间接减少补体敏感的红细胞。但输入的血浆中含有促进溶血的补体成分，故输血常可加重溶血，所以必须严格掌握适应证。目前主张采用去除血浆并经盐水洗涤3次的红细胞输注。

二、控制溶血发作

（ 一 ） 右旋糖酐在体内外均有抑制 PNH 红细胞溶血的作用，输入6%右旋糖酐70约 500-l000ml 足以阻止血红蛋白尿的发作，适用于伴有感染、外伤、输血反应和腹痛危象者。

（ 二 ） 急性溶血可口服碳酸氢钠或静脉滴注 5% 碳酸氢钠。

（ 三 ） 糖皮质激素可以缓解急性溶血，仅对部分患者有效。一般需泼尼松 20-30mg/d ，病情缓解后减量并维持用药 2-3 个月。

三、促使红细胞生成（ 一 ） 雄激素适用于骨髓增生低下的病人。刺激红细胞生成，减少输血次数。常用康力龙6 mg/d，疗程3-4个月，用药期间监测肝功能。丙酸睾酮、司坦唑醇等蛋白同化激素均可应用。

（ 二 ） 铁剂铁剂可促使活性氧的产生， PNH 细胞对氧化损伤很敏感，易诱发血红蛋白尿。缺铁者可应用小剂量铁治疗硫酸亚铁 0.3 2～3次/d，或福乃得 1片 1次/d，口服。叶酸 5～10mg 3次/d，口服（常规量的 1/3-1/10） .如有溶血应停用。

四、血管栓塞的防治口服华法林有防止血栓的作用，但应密切观察出血的情况。

五、骨髓移植由于 PNH 是干细胞疾病，尤其是在骨髓功能衰竭时，可考虑异基因骨髓移植。

预后

本病的预后取决于：①对补体敏感的细胞数量；②骨髓增生不良的程度；③血栓形成的程度和频度。本病中位存活期约10年，也可存活20年或更长。死亡原因有脑血管意外、肾衰竭，也可因转变成急性白血病或再生障碍性贫血而死亡。少数患者可转化为骨髓纤维化症，或疾病随着时间而减轻，达到不同程度的缓解