[摘要] 免疫反应是肾小球疾病发病的主要原因之一,免疫抑制剂是治疗肾小球疾病的重要手段。近年,多种低毒高效的新型免疫抑制剂被用于肾移植及肾小球疾病的治疗。它们主要通过抑制免疫反应中的信号传导通路来发挥作用,因而具有很好的免疫抑制效应与选择性,本文介绍一些新型免疫抑制剂的作用机制、临床应用及毒副作用。

[关键词] 肾小球疾病;免疫抑制机制;免疫抑制剂

[中图分类号] R69216 　[文献标识码] A 　[论文编号] 100420951 (2008) 0220136204

肾小球疾病的免疫发病过程涉及诸多环节,鉴于免疫反应在肾小球疾病发展中的作用可通过对免疫系统的调节而达到对肾小球疾病的治疗,寻找新的免疫抑制药来治疗肾脏疾病一直是肾脏病学工作者努力的目标之一。近20 年来,先后有环孢素、他克莫斯、霉酚酸酯、西罗莫司及一些单克隆抗体问世,它们最初用于移植肾排斥反应的治疗,随后也用于免疫性肾脏疾病的治疗,但它们与细胞毒性免疫抑制药的作用机制有很大不同,不是通过杀死细胞而是通过抑制免疫反应中的信号传导通路来发挥免疫抑制效应,因此具有较好的选择性,在临床应用也取得了很好的效果。下面进行具体阐述。

1 环孢素A1 (cyclosporinA ,CsA)为11 个氨基酸组成的环形多肽,是从土壤霉菌中分离出来的一种强效、选择性高的一种免疫抑制剂。CsA 的作用机制分为免疫介导和非免疫介导两方面。CsA 的免疫抑制作用机制:CsA 与T 淋巴细胞膜上的高亲和力蛋白结合,并被动弥散通过细胞膜,在分子水平上干扰转录因子与IL - 2 助催化剂的结合,抑制IL - 2mRNA 的转录,进而抑制IL - 2的生成及其受体表达,使细胞毒T 细胞的聚集作用减弱,从而减少其它细胞因子的产生与聚集,使炎症反应减轻或消失。其非免疫介导的机制为减少肾血流量,降低肾小球滤过压。CsA 是治疗肾病综合征的二线药物,主要用于难治性肾病综合征或对肾上腺皮质激素有效而副作用较大者。对儿童肾病综合征或对使用肾上腺皮质激素有顾虑者也可作为一线药物。CsA 治疗原发性肾病综合征有一定疗效,但对治疗前已有Scr 升高者,或(和) 肾活检有明显间质小管病变者应慎用。对CsA 过敏者及小于1 岁儿童禁用。CsA 治疗狼疮肾炎有效, Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型狼疮肾炎患者,CsA 与肾上腺皮质激素联合应用可显著减少蛋白尿。环孢素A 最主要的不良反应是其肾毒性,CsA 可引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变,导致肾间质纤维化、血管钙化、肾小球硬化等。其次可导致肝损害CsA 相关性高血压及胃肠道不适、腹泻、高尿酸血症、血糖升高、多毛、齿龈增生、震颤、感染等,长期使用有引起肿瘤的报道。

2 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil ,MMF ,RS - 61443 ,骁悉)

很多年以前人们就已经发现了霉酚酸酯,它是从青霉族菌中提取、纯化而得到的一种微生物产物。1992 年Sollinger 等首次报道MMF 治疗肾移植排斥反应。霉酚酸酯是霉酚酸(MPA) 的2 - 吗啉基乙酰化产物,是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶( IMPDH) 抑制剂。根据最近国内外的研究,使用MMF 和CTX 均能有效控制狼疮性肾炎,但对病程长、激素和CTX 治疗无效者,用MMF 治疗或维持治疗有效,且副作用少,就有一定的优越性。由于在观察中发现MMF疗效产生慢,所以对有冲击治疗指征的重症患者建议先用激素或CTX 冲击治疗,再用MMF 或激素维持。这样能迅速控制急性病变,较快达到临床缓解。其次对难治性肾病综合征中的微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者,MMF 联用激素有肯定疗效。而对难治性肾病综合征中的膜性肾病局灶节段性肾小球硬化者亦部分有效。此外,MMF 联合激素可用于ANCA 阳性小血管炎活动性病变,亦可作缓解期的维持治疗。1999 年,Persavento 等报道9 例经激素和CTX 治疗后反复发作的ANCA 相关的小血管炎肾病综合征患者,经MMF 治疗后ANCA 滴度及尿蛋白显著下降。Nowack报道11 例ANCA 相关性小血管炎患者(包括韦格纳肉芽肿9 例) 在用激素和CTX 治疗缓解后改用MMF 维持,除1 例韦格纳肉芽肿外均未复发。MMF 对病理改变较重的Ⅳ～ Ⅴ期IgA 肾病的近期疗效优于激素,不良反应少见,但这一结果尚需要更大样本的临床试验证实。MMF 的近期副作用以胃肠道症状最常见包括腹泻腹痛恶心呕吐等。一般无需停药,多在减量后好转,其次可出现各种病毒细菌及霉菌等微生物的感染,应用抗生素抗病毒药及抗霉菌药常可控制,仅感染严重需减少用量或停药。此外可有骨髓抑制及肝功能损害。

3 　他克莫司( tacrolimus ,prograf , FK506 ,普乐可复)

由日本藤泽制药公司发明并研制。是从土壤真菌(tcukubaensic 链霉素) 中提取的一种大环内酯类抗生素。其作用机制与CsA 相似, 可与特异的FK506 免疫结合蛋白( FKBP - 12) 结合,再与钙神经磷酸酶结合,阻碍IL - 1 和IL - 2 受体基因的激活和转录,从而发挥抑制T 细胞激活、增殖及免疫放大效应的作用。夏正坤等利用他克莫司治疗6 例肾病综合征(NS) 患儿,结果4 例完全缓解,说明他克莫司有可能成为治疗NS 的有效方法。陈强等在用他克莫司治疗Ⅳ型狼疮性肾炎的前瞻性研究中,9 例患者在给予他克莫司治疗的同时给予激素治疗,结果7 例完全缓解,说明他克莫司联合激素能有效控制SL E 的活动,使Ⅳ型狼疮的肾脏损害得到较快缓解。而宫玉民等发现他克莫司对肾病综合征有较好的疗效。但以上研究例数尚少,观察时间偏短,未进行随机双盲对照,所以他克莫司治疗肾小球疾病的远期疗效和安全性,有待进一步随访观察和总结分析。他克莫司治疗最常见的副作用是SCr 的可逆性升高。血糖升高是常见并发症,其它主要有胃肠反应、感染易感性增加以及淋巴增生性疾病和肿瘤等,此外还有引起溶血尿毒综合征、膜性肾病的报道。但无肝脏及骨髓毒性。使用时应检测血药浓度,控制在6～10 ng/ ml 。

4 　雷帕霉素( rapamycin ,RA - PA ,sirulimus ,西罗莫司)

是从土壤链霉菌素吸水群中分离出来的大环内酯类抗生素,RA - PA 在免疫细胞增殖信号传递的较晚阶段发挥作用。雷帕霉素能抑制抗体依赖的细胞毒作用,以及抑制免疫细胞和非免疫细胞(包括成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞等) 的生长因子信号。因其与CsA 和他克莫司的结构相似又有差异,故可能出现与CsA 和他克莫司互补的作用。口服PA - RA 可显著减轻大鼠嘌呤霉素肾病模型蛋白尿及单核细胞浸润等炎性反应;但对抗Thy - 1 抗体介导的系膜增生性肾炎模型,反而降低了肾功能,加重蛋白尿。临床上使用RA - PA 应十分慎重,目前尚无用于原发性肾小球疾病的报道。应用于肾移植中的主要不良反应是血小板减少和高脂血症, 其余还有头痛、恶心、眩晕、血糖变化、感染等。

5 来氟米特(leflunomide ,L EF ,爱若华)来氟米特是一种新型免疫调节剂,是第一个专门针对改善类风湿关节炎病程的药,具有独特的作用机制。它是小分子量的异恶唑类化合物。它在体内的活性代谢产物是A771726 ,是嘧啶从头合成途径的限速酶—二氢乳清酸脱氢酶(DHODH) 的可逆性、选择性抑制剂。因此,它能抑制淋巴细胞的增殖从而发挥免疫抑制的作用。此外,它还能选择性抑制酪胺酸激酶的活性和NF - κB ,起到抗炎的作用。Petera 等试用来氟米特治疗11 例SL E 患者,4 例完成治疗,治疗后dsDNA、C3 、C4 和尿蛋白均明显好转。张凤山等对来氟米特治疗狼疮肾炎的有效性、安全性作了临床探讨,31 例狼疮肾炎病人(病理学分型Ⅱ期以上) ,根据病情轻重和体重差异给予来氟米特,结果来氟米特明显减少狼疮肾炎病人24 h 尿蛋白量,使血浆白蛋白升高,肾功能改善,降低抗核抗体和抗dsDNA 滴度及C3 、C4 水平。此实验表明来氟米特是一种治疗狼疮肾炎的安全而有效的新型免疫抑制剂。但例数少,尚需进一步临床观察。OGAWA 等将来氟米特用于大鼠肾小球肾炎模型,与其他药物相比,来氟米特有更好的治疗作用和更少的不良反应。提示来氟米特治疗免疫介导的各种类型的早期肾小球肾炎包括膜性肾病有良好的疗效。THOENES 等在Brown No2way 大鼠身上诱导实验性小管间质性肾炎,发现来氟米特不仅能抑制小管间质性肾小球肾炎且疗效比环孢素更好。来氟米特主要不良反应在肾移植病人引起贫血,肝移植病人使肝酶升高,其它不良反应有腹泻、瘙痒、皮疹,停药后很快消失,脱发仅见于个别病人

6  FTY720

FTY720 是日本Yoshitomi 合成的新型免疫抑制剂,是从寄生蝉幼虫的子囊菌培养液中提取出来的,抗生素成分ISP - 1 经化学修饰的合成药物。与环孢素不同的是FTY720 不是通过调控IL - 2 的生成发挥作用,而是抑制IL - 2 引起的淋巴细胞增殖反应。一项在德国进行的Ⅰ期临床试验结果表明,尽管应用FTY720 后淋巴细胞计数明显下降,并

呈计量相关性,但淋巴细胞凋亡比例并不增加。欧美已成功进行了第一阶段临床实验,结果令人鼓舞。第二、三阶段临床实验正在进行。FTY720 用于包括内科肾脏病在内的自身免疫性疾病的研究还限于动物实验阶段,未用于临床。由FTY720 所显示的极强的免疫抑制活性和独特的药理作用,其在临床上应用前景诱人。治疗量的FTY720 能为各种实验动物所耐受,不表现肝肾神经毒性,也不引起消化道反应和明显的体重减轻。主要是轻度和短暂性的心率减慢。由于它不削弱T、B 细胞对系统感染的应答活性,且对骨髓胸腺粒细胞及血小板均无明显抑制作用,因而不影响正常的免疫应答,也就显著

降低了治疗期间机会性感染的机会。

7 　新型生物免疫抑制剂

抗淋巴细胞的生物制剂如ATG、AL G、OKT 等已成功应用于急性排斥反应的逆转和预防,但由于这些制剂增加了严重感染的机会,并可能导致T 淋巴细胞的异常增殖,限制了其在临床的应用。随后又研制出了一系列针对T 细胞表面标志、黏附分子、共刺激分子、抗原受体和细胞因子及其受体的单克隆抗体,有些已在临床应用或进入了临床评估阶段。CTLA - 4 Ig 是利用基因克隆制备的CTLA - 4的细胞外段与人IgG恒定区重组的融合蛋白。CT2LA - 4 Ig 的应用研究主要集中在移植排斥和自身免疫病上,但用于临床的报道较少。近几年,常用基因工程的重组载体和基因转移术将CTL - 4 Ig 基因转导入目的细胞,使其表达CTL - 4 Ig 而发挥作用,并发现FTY720 与CTL - 4 Ig 联用能显著增强CTL -4 Ig 的效应,诱导免疫耐受的产生。二者联用可能是未来有效免疫诱导治疗方案。嵌合体性或人源化的抗IL - 2R 的单克隆抗体。现在开发的高选择性抗CD25 单抗包括Da2clizumab(zenapax , 塞尼哌) 和Basilixlimab (巴斯力莫) 。巴斯力莫由瑞士诺华制药公司生产,是一种高选择性的抗CD25 的单克隆抗体。而塞尼哌是由罗氏制药有限公司生产的人源化的单克隆抗体T 细胞的激活与增殖反应。巴斯力莫与塞尼哌二者均能显著抑制移植肾急性排斥反应,耐受性较好,仅有胃肠功能紊乱的报道,未见细胞因子释放综合征。目前仅限于防治移植肾急性排斥反应,由于它们所具有的人源性特点,过敏反应、首剂反应及其它不良反应极少发生,但远期不良反应尚待观察,在内科肾小球疾病中也有良好的应用前景。
 
[参考文献]

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[ 2 ] 　Sollinger HW, Deierboi MH , Belzer FO ,et al1RS61443 :a phaseI clinical trial and pilot rescus study [ J ] 1Transplantation , 1992 ,53 :4281

[ 3 ] 　胡新伟1 霉酚酸酯治疗免疫性肾小球疾病[J ]1 肾脏病与透析肾移植杂志,2000 ,9 (3) :277 - 2811