近来对慢性心衰(CHF)机制的研究逐渐深入,慢性心衰的发生发展是一个非常复杂的过程,有多种因素参与,近年大量的研究显示在心衰的发生发展过程中,神经、激素系统长期过度增强是慢性心衰进行性恶化的一个重要原因。调整交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAs )是心衰治疗的关键。长期以来,由于认为血管紧张素转换酶抑制剂在CHF的治疗中能使醛固酮的水平减少,使得醛固酮拮抗剂在治疗CHF中的重要意义受到忽视。近来大量基础研究和大型循证医学研究证明:“醛固酮逃逸”现象,决定了CHF现代治疗方案中醛固酮拮抗剂具有不可替代的作用,醛固酮拮抗剂螺内酯是继血管紧张素转换酶抑制(ACE-I)和β受体阻滞剂(BRB)后,第三个能降低CHF病人死亡率的药物。本文就醛固酮(Ald)对CHF的影响、“醛固酮逃逸”及其Ald拮抗剂螺内酯治疗CHF中的作用机制、应用现状和面临的问题给予简介,以阐明Ald拮抗剂在治疗CHF中的重要地位和今后发展方向。
1. Ald对慢性心衰的病理生理机制
CHF时由于RAAs活跃,使Ald合成和释放增加。正常人在摄钠量正常的情况下,一天分泌Ald的量是100至175ug(277至485nmol),而心衰时Ald可高达400至500ug(1100至1400nmol)。正常人血浆醛固酮的值在5-15ng/dl (139-416 pmol/L),CHF病人可达300ng /dl (8322pmol/L)。 Ald增加在短时间内可增加心排量,起到代偿作用,但是长期Ald增高却引起水钠潴留、电解质紊乱,心肌及血管间质胶原沉积和纤维化,导致CHF进行性加重。 Ald通过远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵,促进Na+重吸收,而导致Cl--和水的重吸收增加,引起水钠潴留,并促进K+的排出。Ald增加镁的排泄,独立地引起低镁血症。并与排钾排镁利尿剂之间有协同作用,加重低钾低镁血症。低镁低钾增加CHF病人室性心律失常和猝死的危险。 心肌细胞、心脏成纤维细胞、内皮细胞具有高亲和力MR,Ald与之结合促进心脏细胞的I型和III型胶原基因表达,使胶原合成增多[8],对心肌小节的数量、排列及心肌细胞直径大小等产生影响,心肌间质和部分血管周围胶原聚集,促使心肌间质纤维化,造成心室重构和动脉内膜 、中膜组织增厚,平滑肌纤维增生。使心脏舒张和收缩功能进行性恶化,大动脉顺应性降低、压力反射减弱,引起心脏组织的传导不均一,增加心律失常和猝死的危险。 心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢,使儿茶酚胺失活,Ald可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取,从而使细胞外儿茶酚胺增多,有致心律失常和促心肌缺血作用。研究发现Ald影响压力感受器介导的心率调节过程,使压力反射性心动过缓的反应减弱,因而推测Ald有降低副交感神经的作用。副交感神经活性下降是心源性猝死的独立危险因子。因此,CHF病人,在没有盐剥夺或血容量减少时,肾素-血管紧张素-醛固酮系统持续活跃是不适当的和具有病理效应的。 2. CHF治疗过程中Ald逃逸现象
在心衰时由于血管紧张素II (AngII)水平增高,剌激Ald合成分泌增多,短期使用ACEI治疗CHF时Ald下降,但长期应用ACEI时,常出现“醛固酮逃逸”(aldosterone escapes)现象,即Ald水平不能保持稳定持续的降低。这种现象不能用糜酶旁路来解释,研究发现尽管联合应用了ACEI和血管紧张素受体拮抗制(ARB)也不能完全长期抑制Ald的产生 。 低钠和高钾也是主要剌激Ald的分泌,在没有血管紧张素原的试验小鼠很少或几乎没有Ang II,在摄入低钠和高钾饮食也能促使Ald的水平升高。 在正常人体促肾上腺皮质激素剌激醛固酮的产生被认为作用有限。然而CHF病人血浆促肾上腺皮质激素浓度可慢性升高,结果发生糖皮质激素水平增高和醛固酮分泌增加。另外,糖皮质激素、抗利尿激素,心钠素,儿茶酚胺,血浆高密度脂蛋白降低也能促使Ald分泌。 CHF病人肝脏降低醛固酮的清除也进一步增高血浆醛固酮的浓度。在正常人,肝脏首次通过肝脏的醛固酮的清除是完全的,在肝静脉很少或没有醛固酮。在心衰时因为降低肝脏的灌注,醛固酮的清除也降低。这种情况在直立时或步行时更明显。 由于Ald在心衰的病理生理作用及“醛固酮逃逸”现象,决定了心衰现代治疗方案中醛固酮拮抗剂具有不可替代的作用。 3. 醛固酮拮抗剂螺内酯治疗CHF的临床研究 RALES研究是第一个大型、随机、双盲、安慰剂对照,以评价小剂量螺内酯在重度心衰治疗中对死亡率和住院率影响的研究。有15个国家195个医疗中心参加,共入选1 663名病人,心功能NYHA III级为70.5%,IV级为29%。95%的病人已用ACEI,所有病人(100%)用襻利尿剂,73%的病人用了地高辛,大约11%的病人采用了β受体阻滞剂。平均年龄65岁,平均射血分数为25%,冠心病所致心衰占55%。血肌酐>2.5mg/d (221umol/L ), 血钾>5mmol/L者不参加试验。入选病人随机分为两组,螺内酯组822人,平均剂量26mg/d ;安慰剂组841人。两组病人病情和用药情况相同。第一终点为所有原因的死亡率。复合终点包括:心源性死亡率、住院率及NYHA心功能分级变化。由于螺内酯组病人情况明显优于安慰剂组,而提前终止实验,平均随访24个月。总死亡率下降30%,心源性死亡率下降31%,由于心衰恶化死亡和住院复合终点降低32%。有意义的是亚组分析结果显示年龄、性别、射血分数、不同原发病的心衰均没有影响螺内酯的疗效。在没有使用地高辛或ACEI治疗的病人,螺内酯出现有益的趋势,但没有统计学差异。没有使用β受体阻滞剂的病人螺内酯治疗可以获益,而同时使用β受体阻滞剂和螺内酯治疗者获益更大。 RALES研究提供了强而有力的证据,证明醛固酮拮抗剂螺内酯在CHF病人的疗效。 Zannad报导在法国RALES研究的261位病人检测了反映心肌纤维化的血清标志物促胶原肽III(PIIINP),当基线大于3.85ug/L时,心衰的死亡相关危险(relative risk, RR)为2.36 , 95%可信区间(CI):1.34 – 4.18。6个月后,在螺内酯组PIIINP下降,但安慰剂组没有变化。此时,螺内酯组的死亡RR为0.44, 95%CI:0.26-0.75;对照组的死亡RR为1.11, 95%CI:0.66-1.88。试验组死亡率下降56%。而在标志物血浓度低于平均数的试验组RR 0.85, , 95%CI:0.55-1.33 。提示螺内酯可能主要是通过改善心肌纤维化而降低心衰的死亡率。 有学者对CHF的病人用螺内酯和安慰剂对照研究,发现螺内酯能改善心衰患者的血管内皮功能,增加内皮一氧化氮的合成。 为了研究螺内酯治疗CHF的最佳剂量,还做了进一步的研究,将214例常规治疗CHF的病人随机分成5组,分别给予安慰剂和螺内酯12.5mg/d , 25mg/d , 50mg/d , 75mg/d 治疗12周,并检测病人的血钾、肌酐、尿素氮,并观察病情变化,结果:12.5mg/d和安慰剂均不能明显改善病情,25mg/d 可以使CHF病人的病死率和猝死率明显下降,而不良反应发生率最小;每天50mg和75mg两组的各种不良反应如高钾血症和氮质血症的发生率大大增加。 心衰患者Ald水平较高时使用螺内酯可明显获益,在日常治疗中由于费用和实际操作问题难以普及测定Ald水平,研究显示通过检测尿Na+和尿K+浓度比值可反应血清Ald水平,尿Na+和尿K+比值小于1.0可作为使用螺内酯治疗CHF的指标。
4. 醛固酮拮抗剂螺内酯治疗CHF所面临的问题
在RALES研究中发现螺内酯组男性乳房增生和乳腺疼痛的发生率达10%,而安慰剂组仅为1%,具有显著性的差异(P<0.001),血肌酐大于2.5mg,血钾大于5.0mmol/L时不宜使用螺内酯。在血清肌酐大于1.6mg/dl或血钾浓度大于4.2mmol/L或使用大剂量ACEI制剂或使用非甾体类止痛药的病人,使用螺内酯有可能发生严重高钾血症和肾功能恶化,应密切监测血钾和肾功能情况,并及时处理和调整治疗方案。另外,使用螺内酯有发生腹泻不良反应的报道。
5. 醛固酮拮抗剂治疗CHF的展望
2003年5月21日正式发表的JNC7报告中把醛固酮拮抗剂作为心力衰竭和心肌梗死后的强适应证推荐药物,并推出新的选择性醛固酮拮抗剂依普利酮(Inspra,Eplerenone)。螺内酯的效应主要是通过阻断盐皮质激素受体(MR)而发挥作用,研究开发新的、又不具有螺内酯不良反应的醛固酮阻滞剂,是今后研究方向。
依普利酮是一种选择性醛固酮拮抗剂,对睾丸酮和孕酮影响很小。2003年公布的大型、随机、双盲循证医学研究EPHESUS 试验 ,对6632例心梗后心衰病例进行了研究,平均随访16个月,依普利酮显示出良好效果,试验组总死亡率降低15%,心血管病所致死亡下降17%,心源性猝死下降21%,不良反应与安慰剂相似,值得我们关注,希望我国医药界能尽早使用新一代选择性醛固酮拮抗剂--依普利酮。 |