国内での治験症例が限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが蓄積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
効能又は効果
再発又は難治性の下記疾患
低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫
マントル細胞リンパ腫
用法及び用量
通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩として120mg/m2（体表面積）を1日1回1時間かけて点滴静注する。投与を2日間連日行い、19日間休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。
用法及び用量に関連する使用上の注意
1.
他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない［「臨床成績」の項参照］。
2.
本剤による治療中に高度の骨髄抑制が認められた場合には、次のような目安により、適切に休薬、減量又は投与中止を考慮すること。
休薬
投与間隔又は投与量の調節
次サイクル投与開始にあたり、好中球数及び血小板数が下記の指標に回復するまで休薬すること。
指標
好中球数1,000/mm3以上及び血小板数75,000/mm3以上
減量又は中止
投与間隔又は投与量の調節
治療中に下記の指標に該当する骨髄抑制が認められた場合には、休薬の項の指標に回復したことを確認の上、次サイクルの投与を開始すること。その場合、以下のとおり減量又は投与中止を考慮すること。
・前サイクル投与量120mg/m2の場合：90mg/m2に減量
・前サイクル投与量90mg/m2の場合：60mg/m2に減量
・前サイクル投与量60mg/m2の場合：投与中止
なお、減量を行った場合には、以降投与量を維持し、増量しないこと。
指標
好中球数500/mm3未満又は血小板数25,000/mm3未満
3.
本剤による治療中に非血液毒性が認められた場合には、次のような目安により、適切に休薬、減量又は投与中止を考慮すること。
休薬
投与間隔又は投与量の調節
次サイクル投与開始にあたり、臨床検査値が下記の指標に回復するまで休薬すること。
指標
Grade 2注2以下の非血液毒性（総ビリルビン：2.0mg/dL未満、血清クレアチニン：2.0mg/dL未満）
減量又は中止
投与間隔又は投与量の調節
治療中に、下記の指標に該当する副作用が認められた場合には、休薬の項の指標に回復したことを確認の上、次サイクルの投与を開始すること。その場合、以下のとおり減量又は投与中止を考慮すること。
・前サイクル投与量120mg/m2の場合：90mg/m2に減量
・前サイクル投与量90mg/m2の場合：60mg/m2に減量
・前サイクル投与量60mg/m2の場合：投与中止
なお、減量を行った場合には、以降投与量を維持し、増量しないこと。
指標
Grade 3注2以上の非血液毒性
注2：NCI-CTCAE Version 3.0
4.
1日用量の調製方法
本剤1バイアルあたり40mLの注射用水で溶解する。患者の体表面積から換算した投与量を生理食塩液で希釈し、最終投与液を250mLに調製すること。
使用上の注意
慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）
1.
骨髄抑制のある患者
［骨髄抑制が増強されるおそれがある。］
2.
感染症を合併している患者
［骨髄抑制により感染症が増悪するおそれがある（「重大な副作用」の項参照）。］
3.
心疾患（心筋梗塞、重度の不整脈等）を合併する又は既往歴のある患者
［心疾患を悪化させるおそれがある。］
4.
肝障害のある患者
［副作用が強くあらわれるおそれがある。］
5.
腎障害のある患者
［副作用が強くあらわれるおそれがある。］
重要な基本的注意
1.
本剤の投与により骨髄機能が抑制され、感染症等の重篤な副作用が増悪又はあらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行うこと［「警告」、「重大な副作用」の項参照］。
2.
本剤の投与により、リンパ球減少が高頻度にあらわれ、重症の免疫不全が増悪又は発現することがあるので、頻回に臨床検査（血液検査等）を行うなど、免疫不全の兆候について綿密な検査を行うこと。異常が認められた場合には、減量・休薬等の適切な処置を行うとともにカンジダ等の真菌、サイトメガロウイルス等のウイルス、ニューモシスティス等による重症日和見感染に注意すること。
3.
生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
4.
アルキル化剤等の抗悪性腫瘍剤による前治療を有する患者において、本剤による治療後、二次発癌が発生したとの報告があるので、本剤の投与終了後も経過を観察するなど十分に注意すること。
相互作用
併用注意
（併用に注意すること）
薬剤名等
他の抗悪性腫瘍剤
臨床症状・措置方法
骨髄抑制等の副作用が増強することがある。
機序・危険因子
骨髄抑制作用を増強する可能性がある。
副作用
副作用等発現状況の概要
国内臨床試験における安全性評価対象例78例中78例（100％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。
主な自他覚症状は、悪心85.9％（67例）、食欲不振65.4％（51例）、便秘47.4％（37例）、嘔吐41.0％（32例）、疲労39.7％（31例）、発疹37.2％（29例）、発熱34.6％（27例）、静脈炎30.8％（24例）等であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少97.4％（76例）、リンパ球数減少92.3％（72例）、好中球数減少87.2％（68例）、血小板数減少76.9％（60例）、CD4リンパ球減少69.2％（54例）、赤血球数減少69.2％（54例）、ヘモグロビン減少69.2％（54例）、LDH上昇50.0％（39例）、C-反応性蛋白増加47.4％（37例）、IgM低下43.6％（34例）、AST（GOT）上昇38.5％（30例）、ALT（GPT）上昇35.9％（28例）、体重減少33.3％（26例）、IgA低下30.8％（24例）等であった。（承認時）
重大な副作用
1.
骨髄抑制
白血球減少（97.4％）、リンパ球減少（92.3％）、好中球減少（87.2％）、血小板減少（76.9％）、ヘモグロビン減少（69.2％）、赤血球減少（69.2％）、CD4リンパ球減少（69.2％）等の骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと［「警告」、「重要な基本的注意」、「用法及び用量に関連する使用上の注意」の項参照］。
2.
感染症
敗血症（頻度不明注3）、肺炎（1.3％）等の重度の感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
3.
間質性肺疾患（1.3％）
間質性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い発熱、咳嗽、呼吸困難及び胸部X線検査異常等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
4.
腫瘍崩壊症候群（頻度不明注3）
腫瘍崩壊症候群があらわれ、急性腎不全に至るおそれがあるので、体内水分量を適切に維持し、血液生化学検査（特に尿酸及びカリウム）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
5.
重篤な皮膚症状（頻度不明注3）
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）及び中毒性表皮壊死症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、口腔粘膜の発疹、口内炎等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
6.
ショック、アナフィラキシー様症状（頻度不明注3）
ショック及びアナフィラキシー様症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。
その他の副作用
血液
10％以上
イムノグロブリン（IgA、IgM、IgG）低下、CD4/CD8比低下
血液
10％未満
貧血、発熱性好中球減少症、溶血性貧血、好酸球増加、ヘモグロビン増加、好中球増加、白血球増加、CD4/CD8比上昇
心・血管障害
10％以上
静脈炎、血管障害（血管痛）
心・血管障害
10％未満
不整脈（房室ブロック、洞性頻脈、上室性期外収縮、心室性期外収縮等）、心不全、動悸、左室機能不全、潮紅、高血圧、低血圧、静脈血栓症、ほてり、心電図QT延長、心電図T波振幅減少、脈拍異常
心・血管障害
頻度不明注3
心嚢液貯留、頻脈、心筋梗塞、心肺不全、循環虚脱、出血
眼
10％未満
結膜炎、眼瞼紅斑、角膜炎、流涙増加、眼充血、強膜出血、眼そう痒症
消化器
10％以上
便秘、下痢、悪心、胃不快感、口内炎、嘔吐
消化器
10％未満
腹部膨満、腹痛、口唇炎、口内乾燥、消化不良、おくび、舌炎、痔核、口腔内潰瘍形成、舌障害、肛門出血、消化管運動過剰、びらん性十二指腸炎、口腔障害
消化器
頻度不明注3
潰瘍性食道炎、胃腸出血
肝臓
10％以上
ALT（GPT）上昇、AST（GOT）上昇、血中ビリルビン上昇、γ-GTP上昇等の肝機能異常
感染症
10％以上
鼻咽頭炎
感染症
10％未満
膀胱炎、ヘルペスウイルス感染、帯状疱疹、インフルエンザ、口腔カンジダ症、咽頭炎、副鼻腔炎、水痘、ウイルス性咽頭炎、外陰部炎、外陰部腟カンジダ症、口腔感染、好中球減少性感染
代謝・栄養系
10％以上
食欲不振、LDH上昇、総蛋白低下、ALP上昇
代謝・栄養系
10％未満
高血糖、クロール上昇、低カルシウム血症、カリウム低下、カリウム上昇、ナトリウム低下、尿中ブドウ糖陽性、ALP低下
筋骨格系
10％未満
関節痛、背部痛、筋肉痛、頚部痛、四肢痛、筋骨格硬直
精神神経系
10％以上
味覚異常、頭痛
精神神経系
10％未満
浮動性めまい、体位性めまい、知覚過敏、感覚鈍麻、嗅覚錯誤、無感情、不眠症、気分変化
精神神経系
頻度不明注3
眠気、失声症、錯感覚、末梢性ニューロパチー、抗コリン作動性症候群、運動失調、脳炎
泌尿器
10％以上
クレアチニン上昇
泌尿器
10％未満
頻尿、蛋白尿、BUN低下、BUN上昇、尿酸上昇、尿中ウロビリン陽性
呼吸器
10％未満
アレルギー性胞隔炎、咳嗽、呼吸困難、鼻出血、しゃっくり、胸水、湿性咳嗽、アレルギー性鼻炎、鼻漏、上気道の炎症、口腔咽頭不快感、口腔咽頭痛
呼吸器
頻度不明注3
肺機能異常、肺線維症、原発性異型肺炎
皮膚注4
10％以上
そう痒症、発疹（37.2％）
皮膚注4
10％未満
ざ瘡様皮膚炎、湿疹、多汗症、皮膚疼痛、点状出血、全身性皮疹、そう痒性皮疹、皮膚びらん、皮膚剥脱、蕁麻疹、色素沈着障害、皮膚乳頭腫
皮膚注4
頻度不明注3
脱毛症、紅斑、皮膚炎、斑状丘疹状皮疹
注射部位
10％以上
注射部位反応（発赤、血管外漏出）
注射部位
10％未満
注射部位疼痛、圧痛、硬結
その他
10％以上
疲労、倦怠感、発熱、血清アルブミン低下、C-反応性蛋白増加、体重減少
その他
10％未満
無力症、悪寒、熱感、低体温、浮腫、過敏症、節足動物刺傷アレルギー、不規則月経、腫瘍疼痛、耳管閉塞、尿中血陽性、体重増加
その他
頻度不明注3
粘膜の炎症、疼痛、多臓器不全、無月経、不妊症
その他の副作用の注意
以上のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
注3：国外において報告された頻度を算出できない副作用を頻度不明として記載した。
注4：必要に応じて、皮膚科を受診するよう患者を指導すること。
高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を十分に観察しながら投与すること。
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。
［妊娠マウスに投与したところ、胎児毒性及び催奇性が認められたとの報告がある。］
2. 授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［使用経験がない。］
3. 妊娠する可能性のある女性患者には、本剤の投与期間中及び治療終了後3カ月間は妊娠を避けるように指導し、避妊させること。本剤を投与されている男性患者は、投与期間中は避妊させること。また、投与後6カ月までは避妊することが望ましい。［妊娠マウスに投与したところ、胎児毒性及び催奇性が認められたとの報告がある。］
小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない。］
過量投与
国内外の臨床経験において、報告されている最高単回投与量は280mg/m2である。
(1) 徴候・症状
280mg/m2を投与した患者4例中3例で、投与後7及び21日目に用量制限毒性と考えられる心電図の変化が認められた。この変化は、QT延長（1例）、洞性頻脈（1例）、ST及びT波の偏位（2例）、左脚前枝ブロック（1例）等であった。
(2) 処置
過量投与時の特異的な解毒剤は知られていない。必要に応じて支持療法を行うこと。
適用上の注意
1. 調製時
(1) 本剤が体部に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の水で十分に洗い、眼は水で洗浄すること。
(2) 本剤の溶解に際しては、必ず注射用水を使用し、溶解液の希釈に際しては、必ず生理食塩液を使用すること。
2. 投与時
(1) 点滴静注に際し、投与液が血管外に漏れると、投与部位に紅斑、腫脹、疼痛、壊死を起こすことがあるので、投与液が血管外に漏れないように投与すること。血管外に漏れた場合は、速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
(2) 調製後は、3時間以内に投与を終了すること。
薬物動態
1. 血漿中濃度1）
日本人患者に、本剤90又は120mg/m2/日を1時間かけて点滴静注したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
［本剤の承認された1回用量は120mg/m2（体表面積）である。］
薬効薬理
1. 抗腫瘍作用8）
ベンダムスチン塩酸塩は、in vitro試験において、ヒト低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫由来細胞株（DOHH-2）及びマントル細胞リンパ腫由来細胞株（Z-138、REC-1）に対して、細胞増殖抑制作用を示した。また、ベンダムスチン塩酸塩は、SCIDマウスの皮下にDOHH-2細胞株を異種移植したin vivo試験において、腫瘍増殖抑制作用を示した。
2. 作用機序
ベンダムスチン塩酸塩は、アルキル化作用によりDNAを損傷し9）、p53依存性10）,11）及び非依存性12）,13）のアポトーシス誘導、並びに有糸分裂期のチェックポイント阻害による分裂期崩壊誘導10）といった複数の機序を介して、殺細胞作用を示す。
製造販売元
シンバイオ製薬株式会社
TREAKISYM® is a novel anticancer agent that exhibits nitrogen mustard-derived alkylating activity and antimetabolic-like activity. Clinical studies conducted in Japan showed that the agent offers excellent efficacy, has a high response rate, and significantly extends the duration of progression-free survival. More importantly, it is the first single agent for which patients with mantle cell lymphoma demonstrated a complete response. While the most frequently reported adverse reactions associated with TREAKISYM® include myelosuppression, nausea, vomiting, infection, vasculitis and angialgia, the agent maintains a manageable and highly tolerable safety profile. In Japan, SymBio is currently conducting Phase II clinical studies with the agent in relapsed and refractory intermediate- and high-grade B-cell non-Hodgkins lymphoma and untreated multiple myeloma as part of an indication expansion program.
Non-Hodgkin's lymphoma strikes an estimated 12,000 people in Japan each year, with the number of cases increasing in recent years. It is well known that many low-grade non-Hodgkins lymphoma patients are prone to repeated relapse after responding to initial treatment, making further treatment difficult despite extended overall survival. Mantle cell lymphoma is one of the rarest types of lymphoma. As most patients present with advanced stage disease, a common standard of care has yet to be established.
Eisai positions oncology as a therapeutic area of focus. Following the debut of its first anticancer agent TREAKISYM®, Eisai plans to continue to expand its portfolio of oncology products with agents such as eribulin (generic name), the company's first in-house developed anticancer agent currently under regulatory review for the treatment of breast cancer, thereby making contributions to addressing the diversified needs of cancer patients and their families.
[Please refer to the following notes for further information on bendamustine hydrochloride and a TREAKISYM® product outline and image]
1. About Bendamustine Hydrochloride
Bendamustine hydrochloride is an anticancer agent originally synthesized by German (formerly ‘East German’) pharmaceutical company Jenapharm and is marketed in Europe under the brand names Ribomustin® and Levact® as a treatment for non-Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia. In the United States, the agent is marketed under the brand name TREANDA® as a treatment for chronic lymphocytic leukemia and relapsed indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma.
Eisai concluded an exclusive licensing agreement with SymBio in August 2008 concerning the joint development and marketing of bendamustine hydrochloride in Japan, which was followed by a subsequent agreement between the two companies in May 2009 concerning the development and marketing of the agent in Singapore and South Korea. The agent has been marketed in Singapore by Eisais Singapore subsidiary Eisai (Singapore) Pte. Ltd. since September of 2010 under the brand name of Symbenda® for the treatment of low-grade non-Hodgkins lymphoma and chronic lymphocytic leukemia.
2. TREAKISYM® Product Outline
Product Name:
TREAKISYM® Injection 100 mg
Generic Name:
Bendamustine Hydrochloride
Indications and Usage:
For the treatment of relapsed or refractory:
• Low-grade B-cell non-Hodgkin's lymphoma
• Mantle cell lymphoma
Dosage and Administration:
The usual adult dose of bendamustine hydrochloride is 120 mg/m2 (body surface area) infused intravenously on Days 1 and 2 of repeated 21 day cycles. The dose may be reduced appropriately according to the condition of the patient.
National Health Insurance Drug Price Standard:
TREAKISYM® Injection 100 mg per vial
