FDA 2011年7月1日批准Arcapta(茚达特罗[indacaterol]Neohaler治疗慢性阻塞性肺病
Arcapta (indacaterol) Neohaler –以前称 QAB149
批准日期：2011年7月1日；公司：诺华Novartis Pharmaceuticals Corp.
美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Arcapta Neohaler (茚达特罗indacaterol吸入粉)为治疗气流阻塞人们长期，有慢性支气管阻塞病(COPD)包括慢性支气管炎和/或肺气肿，每天1次维持支气管扩张剂。
COPD是一种使呼吸困难严重肺病。症状可能包括呼吸暂停，慢性咳嗽和痰多。根据美国疾病控制和预防中心吸烟COPD的主要病因，在美国第四位死因。
Arcapta Neohaler是β2-肾上腺能激动剂类中的一种新分子实体，有助于肺气道周围肌肉保持放松状态预防COPD症状, 例如喘息和呼吸暂停。Arcapta Neohaler不意向治疗哮喘或突然，COPD的严重症状。
FDA药物评价和研究中心药物评价II室主任Curtis Rosebraugh, M.D., M.P.H.说“通过打开气道减轻呼吸困难新长期COPD药物的批准 为数百万计人提供了另一种治疗选择。”
在6项验证性临床试验包括5,474例年龄40岁和以上有COPD临床诊断患者显示ArcaptaNeohaler的安全性和有效性。治疗患者有吸烟史至少每天1包共10年和表现中度至严重减低肺功能。
Arcapta Neohaler带有黑框警告长效作用β2肾上腺能激动剂(LABA)增加哮喘-相关死亡的风险。所有 LABA，包括ArcaptaNeohaler，不应在有哮喘患者中使用，除非与长期哮喘控制药物使用。
FDA批准Arcapta Neohaler有一个一个药物指南包括指导使用和服用药物潜在风险的信息。使用 ArcaptaNeohaler报道的最常见副作用包括流鼻涕，咳嗽，喉痛，头痛和恶心。
茚达特罗在2009年11月欧盟首先以商品名Onbrez Breezhaler批准。现已在60个以上国家批准治疗COPD，和计划在2011年在另外30对个国家推出

ARCAPTA NEOHALER的完整处方资料
美国初始批准： 2011
应证和用途
ARCAPTA NEOHALER是一种长效作用β2-肾上腺能激动剂适用于：
在有慢性支气管阻塞病(COPD)气流阻塞患者,包括慢性支气管炎和/或肺气肿长期，每天1次支气管扩张剂的维持治疗。(1.1)
重要限制：
ARCAPTA NEOHALER是不适用治疗慢性阻塞性肺病的急性恶化。(1.2)
ARCAPTA NEOHALER是不适用为哮喘。(1.2)

剂量和给药方法
只为口服吸入。不要吞服ARCAPTA胶囊。ARCAPTA胶囊应总是只与NEOHALER吸入器使用。
每天吸入75 μg(每天1次)。(2)

剂型和规格
吸入粉硬胶囊：75 μg. (3)

禁忌证
有哮喘患者未使用长期哮喘控制药物中禁忌所有长效作用β2-肾上腺能激动剂[LABA]。(4) ARCAPTA NEOHALER不适用治疗哮喘。

警告和注意事项
（1）在COPD急性恶化患者中不要开始ARCAPTA NEOHALER。(5.2)
（2）不要为急性症状的解救使用。为急性解救可能需要同时使用短作用β2-激动剂。(5.2)
（3）不要超过推荐剂量。超量使用ARCAPTA NEOHALER，或与其他含长效作用β2-激动剂联用可能导致临床上显著的心血管效应和可能是致命。 (5.3)
（4）可能发生危及生命反常的支气管痉挛。立即终止ARCAPTA NEOHALER。(5.4)
（5）有心血管或痉挛疾患，甲状腺中毒症或对拟交感神经药物敏感患者慎用。(5.5, 5.6)
不良反应
最常见不良反应(>2%和比安慰剂更常见)是咳嗽，口咽部疼痛，鼻咽炎，头痛和恶心。(6)

药物相互作用
（1）其它肾上腺能药物可能加强效应：慎用。 (5.3, 7.1)
（2）黄嘌呤衍生物, 甾体, 利尿药或非保钾利尿药可能加强低钾血症或ECG变化。慎用。(7.2, 7.3)
（3）MAO抑制剂, 三环抗抑郁药，和延长QTc间隔药物可能加强对心血管系统效应。应极慎用。 (7.4)
（4）Β-阻断剂可能降低有效性：慎用和只有当医学上需要时。(7.5)

完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 COPD的维持治疗是一种长效作用β2-激动剂适用于在患者有慢性支气管阻塞病(COPD)，包括慢性支气管炎和/或肺气肿中长期，气流阻塞每天1次维持的支气管扩张剂。

1.2 重要使用限制
ARCAPTA NEOHALER是不适用治疗的急性恶化慢性支气管阻塞病[见警告和注意事项(5.2)].
ARCAPTA NEOHALER是不适用治疗哮喘，尚未确定ARCAPTA NEOHALER在哮喘中的安全性和有效性。

2 剂量和给药方法
不要吞服ARCAPTA胶囊
只为NEOHALER装置使用。
只为口服吸入。
ARCAPTA胶囊必须不吞服因为不能得到意向的效应。ARCAPTA胶囊的内容物是只为口服吸入和只应与NEOHALER装置使用。
ARCAPTA NEOHALER的推荐剂量是用NEOHALER吸入器每天1次吸入一粒75 μg ARCAPTA胶囊的内容物。
ARCAPTA NEOHALER应在每天相同时间只口服吸入给予每天1次。如丢失1剂，下一剂因在回想后立即用。不要超过每24小时时间使用ARCAPTA NEOHALER。
ARCAPTA胶囊必须经常贮存在泡内，和只在用前立即取出。
对老年患者，有轻度和中度肝受损患者，或肾受损患者无需调整剂量。对有严重肝受损受试者无可供利用资料，[见临床药理学(12.3)].

3 剂型和规格
吸入粉：
75 μg：硬明胶胶囊，胶囊一侧上印有黑色产品编码“IDL 75”和另一侧印有标志“  ”。

4 禁忌证
有哮喘未使用长期控制药物哮喘患者中被禁忌所有长效作用β2肾上腺能激动剂[LABA]。[见警告和注意事项(5.1)]。ARCAPTA NEOHALER是不适用哮喘治疗。
5 警告和注意事项
5.1 哮喘-相关死亡[见黑框警告]
来自在哮喘患者一项大型安慰剂-对照研究资料显示长效作用β2-肾上腺能激动剂可能增加哮喘-相关死亡的风险。不能得到确定在COPD患者中死亡率增高是否是长效作用β2-肾上腺能激动剂的资料。
一项8-周，安慰剂-对照美国研究比较另一种长效作用β2-肾上腺能激动剂(沙美特罗)与安慰剂的安全性，各添加至寻常的哮喘治疗，显示接受沙美特罗患者中哮喘-相关死亡增加(用沙美特罗治疗患者中13/13,176例相比用安慰剂治疗患者中3/13,179例；RR 4.37，95% CI 1.25, 15.34)。哮喘-相关死亡的风险增加被认为是长效作用β2-肾上腺能激动剂，包括ARCAPTA NEOHALER的类别效应。在曾进行ARCAPTA NEOHALER治疗患者中没有研究适于确定哮喘-相关死亡率是否增加。尚未在有哮喘患者中确定ARCAPTA NEOHALER的安全性和有效性。Arcapta Neohaler是不适用哮喘的治疗。[见禁忌证(4)]
用ARCAPTA NEOHALER临床研究中曾报道严重哮喘-相关事件，包括死亡。这些研究的大小不适宜定量治疗组间严重哮喘加重率的差别。[见不良反应(6.2)].
5.2 疾病的恶化和急性发作
在有急性恶化COPD患者中，可能是危及生命情况不应开始ARCAPTA NEOHALER。尚未在有急性恶化COPD患者中研究ARCAPTA NEOHALER。在这种情况下不宜使用ARCAPTA NEOHALER。
ARCAPTA NEOHALER不应为缓解急性症状，即作为支气管痉挛急性发作抢救治疗。尚未在缓解急性症状中研究ARCAPTA NEOHALER，而为此目的不应用额外剂量。急性症状应用一种吸入短效β2-受体激动剂治疗。
当开始ARCAPTA NEOHALER时，曾在常规基础上用吸入短效β2-受体激动剂患者(如，1天4次)应指导终止这些药物的常规使用和使用它们只为对症缓解急性呼吸症状。当处方ARCAPTA NEOHALER时，卫生保健提供者还应处方一种吸入短效β2-受体激动剂并指导患者如何使用。增加吸入β2-激动剂使用是疾病恶化的信号指示及时求医。
COPD可能历时数小时急性恶化或慢性历时几天或更长恶化。如果ARCAPTA NEOHALER不再能控制支气管收缩症状，或患者的吸入短效β2-受体激动剂变得较低效或患者比寻常更需吸入短效β2-受体激动剂。这些可能是疾病的恶化标志。在这种情况，应立即再次评价患者和COPD治疗方案。在这种情况增加ARCAPTA NEOHALER每天剂量超出推荐剂量是不适宜的。
5.3 过度使用ARCAPTA NEOHALER和使用其他长效作用β2-激动剂
如同其它吸入β2-肾上腺素能药物，ARCAPTA NEOHALER不应更经常使用，在高于推荐剂量，或与其它含长效作用β2-激动剂联用，因后果可能是药物过量。伴过量使用吸入拟交感神经药曾报道临床上明显心血管效应和死亡。
5.4 自相矛盾的[Paradoxical]支气管痉挛
如同其它吸入β2-激动剂，ARCAPTA NEOHALER可能产生自相矛盾的[paradoxical]支气管痉挛可能危及生命，如发生矛盾的支气管痉挛，应立即终止ARCAPTA NEOHALER和开始另外治疗。
5.5 心血管效应
ARCAPTA NEOHALER，像其它β2-激动剂一样，在某些患者中可能产生临床上显著的心血管效应，如测量到脉搏率，收缩压或舒张压增加，或症状。如发生这类效应，可能需要终止ARCAPTA NEOHALER。此外，曾报道β-受体激动剂产生ECG变化，例如T波平坦， QTc间隔延长，和ST段压低，虽然不知道这些发现的临床意义。所以，ARCAPTA NEOHALER，像其它拟交感神经胺类，有心血管病患者中，特别是冠状动脉供血不全，心律失常，和高血压应谨慎使用。
5.6 共存情况
ARCAPTA NEOHALER，像其他拟交感神经胺类，在有痉挛病患者或甲状腺中毒症，和在对拟交感神经胺类不寻常反应患者应慎用。相关β2-激动剂的剂量沙丁胺醇[albuterol]，当静脉给药时，曾报道加重已存在的糖尿病和酮酸中毒。
5.7 低钾血症和高血糖
在某些患者中β2-激动剂药物可能产生显著低血钾症，可能可能是通过细胞内分流，有产生不良心血管效应潜能[见临床药理学(12.2)]。血清钾减低通常是短暂的，不需要补充。吸入高剂量β2-肾上腺能激动剂可能产生血浆葡萄糖增加。
临床研究用长期给予ARCAPTA NEOHALER期间临床上注目的血清钾减低或血糖变化不常见，发生率与相似。未曾在糖尿病控制不良患者中研究ARCAPTA NEOHALER。
6 不良反应
长效作用β2-肾上腺能激动剂，例如ARCAPTA NEOHALER，增加哮喘-相关死亡的风险。Arcapta Neohaler不适用哮喘治疗[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)].
6.1在慢性支气管阻塞病中临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
ARCAPTA NEOHALER安全性数据库反映在6项验证性随机化，双盲，安慰剂和阳性-对照临床试验中2516例患者对ARCAPTA NEOHALER在剂量75 μg或更大共至少12周的暴露(见14节)。
在这些试验中，449例患者被暴露于推荐剂量75 μg共3个月，和144，583和425例COPD患者分别被暴露于剂量150，300或600 μg共1年。总之，患者有平均支气管扩张剂前在一秒钟用力呼气量(FEV1)预测百分率54%。患者的平均年龄为64 岁，有47%患者年龄65岁或以上，和大多数(88%)是高加索人。
在这些6项临床试验中，48%用任何剂量ARCAPTA NEOHALER治疗患者报道一种不良反应与之比较用安慰剂治疗患者有43%。对ARCAPTA NEOHALER-治疗患者由于不良反应终止治疗患者的比例未5%和安慰剂-治疗患者为5%。导致终止ARCAPTA NEOHALER最常见不良反应为COPD和呼吸困难。
最常见严重不良反应是COPD加重，肺炎，心绞痛，和心房纤颤，跨越治疗组发生率相似。
表1显示在推荐的75 μg每天1次给药暴露3个月期间报道至少2%患者(和高于安慰剂)的不良药物反应。按照MedDRA (版本13.0)系统器官类别和频率下降顺序列出不良药物反应。

在这些试验中，在3个月暴露期间对ARCAPTA NEOHALER 75 μg所有心血管不良反应总频数为2.5%和对安慰剂为1.6%。对ARCAPTA NEOHALER 75 μg没有频繁发生特异性心血管不良反应(频数至少1%和大于安慰剂)。给予150，300或600 μg直至12个月患者中报道大于2% (和高于安慰剂)另外不良药物反应如下：
（1）肌肉骨骼和结缔组织病：肌痉挛，肌肉骨骼疼痛
（2）一般疾病和给药部位情况：周边水肿
（3）代谢和营养疾病：糖尿病，高血糖
（4）感染和虫染：窦炎，上呼吸道感染吸入后经受咳嗽
在临床试验中，卫生保健提供者在门诊随访观察到随访推荐的75 μg剂量ARCAPTA NEOHALER患者吸入后平均24%经受咳嗽至少20%与之比较接受安慰剂患者为7%。咳嗽寻常发生在吸入后15秒和持续不长于15秒。在临床试验中吸入后咳嗽不伴有支气管痉挛，加重，病恶化或丧失疗效。
6.2 在哮喘中临床试验经验
在一项6-个月随机化，阳性对照哮喘安全性试验中，805例成年患者有中度至严重持续哮喘用ARCAPTA NEOHALER 300 μg(n=268)，ARCAPTA NEOHALER 600 μg (n=268)，和沙美特罗(n=269)治疗，所有同时用吸入皮质甾体，它不共同随机化。这些患者之中，在ARCAPTA NEOHALER 300 μg剂量组中有2例呼吸-相关死亡。在ARCAPTA NEOHALER 600 μg剂量组中或在沙美特罗阳性对照组中无死亡。报道在茚达特罗300 μg组2例患者严重不良反应与哮喘加重相关，在茚达特罗600 μg组患者中3例，而在沙美特罗阳性对照组患者中没有。
此外，在511例有轻度持续哮喘用吸入皮质甾体成年患者中进行一项2周剂量-范围试验。该试验报道无死亡，插管，或与哮喘加重相关严重不良反应。
6.3 上市后经验
世界范围批准使用茚达特罗期间曾鉴定ARCAPTA NEOHALER活性成分以下不良反应。因为这些反应来自人群大小不确定志愿报道的，并非经常可能可靠估算其频率或确定药物暴露因果相互关系。这些不良反应是：心动过速/心率增加/心悸，瘙痒/皮疹和头晕。
7 药物相互作用
7.1 肾上腺素能药物
如通过另外途径给予肾上腺素能药物，应慎用因为ARCAPTA NEOHALER可能加强交感神经效应。[见警告和注意事项(5.3, 5.5, 5.6, 5.7)].
7.2 黄嘌呤衍生物, 甾体,或利尿药
用黄嘌呤衍生物, 甾体,或利尿药同时治疗可能加强ARCAPTA NEOHALER的任何低血钾效应。[见警告和注意事项(5.7)].
7.3 非保钾利尿药
给予非保钾利尿药(例如髓袢或噻嗪类利尿药)可能造成ECG变化或低血钾症可能被β-受体激动剂急性恶化，尤其是当超过β-受体激动剂的推荐剂量时。虽然不知道这些效应的临床意义，忠告ARCAPTA NEOHALER与非保钾利尿药的共同给药时谨慎。
7.4 单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，QTc 延长药物
茚达特罗，如同其它β2-激动剂，正在，用单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，或已知延长QTc间隔的其它药物治疗患者应极其谨慎因为肾上腺能激动剂对心血管系统的作用可能被这些药物加强。已知延长QTc间隔药物可能增加心律失常风险。
7.5 β-阻断剂
β-肾上腺能受体拮抗剂(β-阻断剂)和ARCAPTA NEOHALER当同时给药时可能干扰彼此的效应。β-阻断剂不仅阻断β-受体激动剂的治疗效应，而且在COPD患者中产生延长支气管痉挛。所以，有COPD患者正常地不应被β-阻断剂治疗。但是, 在某些情况下，心肌梗死后预防, 在有COPD患者中可能没有可被接受替代用β-阻断剂的药物。在这种情况中，可考虑心脏选择性β-阻断剂，虽然应谨慎给药。
7.6 细胞色素P450 3A4和P-gp流出转运蛋白的抑制剂
用CYP3A4和P-gp的强和特异性抑制剂进行药物相互作用研究(即，酮康唑[ketoconazole]，红霉素[erythromycin]，维拉帕米[verapamil]和利托那韦[ritonavir])。数据提示全身清除率受P-gp和CYP3A4活性的调节的影响和强双重抑制剂酮康唑致AUC0-24增加1.9-倍反映最大联合抑制的影响。在临床试验中评价ARCAPTA NEOHALER在剂量600 μg直至1年。在75 μg剂量时没有必要调整剂量。[见药物-药物相互作用(12.3)]
8 在特殊人群中的使用
8.1 妊娠
致畸胎效应: 妊娠类别C.
在妊娠妇女中无用ARCAPTA NEOHALER适当和对照良好研究。在妊娠期间只有潜在获益合理胜于对胎儿潜在风险时才使用ARCAPTA NEOHALER。
皮下给予大鼠和兔在剂量1 mg/kg在mg/平方米基础上人75 μg剂量分别接近130和260倍时，茚达特罗不是致畸胎性。
8.2 生产和分娩
无适当和对照良好人研究曾研究ARCAPTA NEOHALER对早产或足月产的影响。因为β-受体激动剂干扰子宫收缩的潜能，在生产时使用ARCAPTA NEOHALER应限制于效益明显胜于风险的患者。
8.3 哺乳母亲
不知道ARCAPTA NEOHALER的活性成分，茚达特罗排泄在人乳中。因为许多药物排泄在人乳中和因为哺乳大鼠乳汁中曾检测到茚达特罗，当ARCAPTA NEOHALER给予哺乳妇女应谨慎对待。
8.4 儿童使用
ARCAPTA NEOHALER是不适用儿童中使用。尚未确定ARCAPTA NEOHALER在儿童患者的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
根据可得到资料，在老年患者中没有必要调整ARCAPTA NEOHALER剂量。在临床研究来自3-个月合并数据库，接受ARCAPTA NEOHALER在推荐剂量75 μg每天1次患者总数之中239 例是<65岁，153例65–74岁和57例为≥75岁。
未观察到有效性的总体差别，和在3-个月合并资料，老年人群与总人群比较不良药物反应图形相似。当在较高剂量(300 μg和600 μg)历时1年疗程治疗时，对>65岁患者不良药物反应图形与一般患者群相似。
8.6 肝受损
有轻度和中度肝受损患者在Cmax或AUC未显示相关变化，轻度和中度肝受损受试者和其健康对照间蛋白结合也没有不同。未进行严重肝受损受试者中研究。
8.7 肾受损
由于尿通路对总机体消除的贡献非常低，未在肾受损受试者中进行研究。
10 药物过量
10.1 人经验
在COPD患者中单剂量75 μg剂量的40倍伴随脉搏，收缩压和QTc间隔中度增加。
ARCAPTA NEOHALER药物过量预期伴随过量β-肾上腺能刺激征象和症状，而任何征象和症状发生或加重，如，心绞痛，高血压或低血压，心动过速速率达200 bpm，心律失常，神经紧张，头痛，震颤，口干，心悸，肌肉痉挛，恶心，头晕，疲劳，萎靡不振，低钾血症，高血糖，代谢性酸中毒和失眠。如同所有吸入拟交感神经药物, 伴过量ARCAPTA NEOHALER可能心脏骤停和甚至死亡。
药物过量的治疗由终止ARCAPTA NEOHALER与开始适宜的对症和支持治疗在一起组成。可能考虑明智使用心选择性β-受体阻断剂，记住这类药物可能产生支气管痉挛。确定透析对ARCAPTA NEOHALER药物过量是否有益的证据还不够充分。在药物过量情况中建议监视心脏。
11 一般描述
ARCAPTA NEOHALER由马来酸茚达特罗的干粉制剂组成只为与NEOHALER吸入器口服吸入。吸入粉封装在透明胶囊内。
每粒透明，硬明胶胶囊含干粉混合75 μg茚达特罗(等同于97 μg马来酸茚达特罗)有接近25 mg乳糖一水合物(其中含痕量水平奶蛋白)为载体。
的活性成分ARCAPTA NEOHALER是马来酸茚达特罗，一种(R)对映体。马来酸茚达特罗是一种选择性β2-肾上腺能激动剂。其化学名是(R)-5-[2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-1-
hydroxyethyl]-8- hydroxy-1H-quinolin-2-一马来酸；其结构式为

马来酸茚达特罗分子量508.56,和其经验式为C24H28N2O3 • C4H4O4。马来酸茚达特罗是一种白色至非常淡灰色或非常略微黄色粉。马来酸茚达特罗易溶于N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺，微溶于甲醇，乙醇，丙二醇和聚乙二醇400，非常略微溶于水，异丙醇和实际上不溶于0.9%氯化钠水，乙酸乙酯和n-辛醇。
NEOHALER吸入器是一种塑料装置被用于吸入ARCAPTA。输送至肺的药量将依赖于患者因素，例如吸气流速和吸气时间。在标准化体外测试下在固定流速60 L/min共2秒时，NEOHALER 吸入器从口件输送57 μg对75 μg 剂量强度(等同于73.9 μg马来酸茚达特罗)。在26例有不同严重程度COPD成年患者中评价通过NEOHALER吸入器可达到的峰吸气流速(PIFR)。对成年患者平均PIFR为95 L/min(范围52-133 L/min)。接近95%研究人群通过装置生成PIFR超过60 L/min。

12 临床药理学
12.1 作用机制
茚达特罗是一种长效作用β2-肾上腺能激动剂.
当吸入时，茚达特罗在肺内局部作用如同支气管扩张剂。虽然β2-肾上腺受体主要是在支气管平滑肌的肾上腺能受体而β1-受体主要是在心脏受体，there are also β2-肾上腺能受体在人心脏也组成10%-50%的总肾上腺能受体。不知道这些受体的精细功能，但它们存在可能性及时高度选择性β2- 肾上腺能激动剂可能有心脏效应。
β2-肾上腺能受体激动剂药物，包括茚达特罗的药理学作用，是至少部分归咎于细胞内腺苷酸环化酶的刺激，负责催化腺苷三磷酸 (ATP)转化为环化-3’，5’-腺苷单磷酸(环单磷酸)的酶。环AMP水平增加引起支气管平滑肌松弛。体外研究已证明茚达特罗在β2-受体比对β1-受体有24-倍更大激动剂活性和比对β3-受体20-倍更大激动剂活性。这种选择性图形与与福莫特罗[formoterol]相似。这些发现的临床意义不清楚。

12.2 药效动力学
全身安全性
吸入β2-肾上腺能激动剂的主要不良效应发生为全身β-肾上腺能受体的过度激活的结果。在成年中最常见不良效应包括骨骼肌震颤和痉挛，失眠，心动过速，血清钾减低和血浆糖增加。

在COPD患者在双盲III期研究中评价血清钾和血浆葡萄糖的变化。在合并资料中, 在12周时，在推荐的75 μg剂量, 在给药后1小时，与安慰剂比较血清钾无变化, 和平均血浆葡萄糖变化为0.07 mmol/L.

电生理
在一项双盲，安慰剂-和阳性(莫西沙星[moxifloxacin])-对照研究在404例健康志愿者中多次给予茚达特罗 150 μg, 300 μg或600 μg每天1次共2 周后评价ARCAPTA NEOHALER对QT间隔的影响。应用Fridericia氏法校正心率衍生校正的QT间隔(QTcF)。与所有时间匹配安慰剂比较QTcF间隔的最大平均延长为<5 ms，和90%可信区间上限是低于10 ms。这些研究期间，无临床意义的QT-间隔延长。评价剂量范围中无临床意义浓度-ΔQTc相互关系的证据。

有COPD患者一项26-周，双盲，安慰剂-对照III期研究的从一子组605例用连续24-小时ECG记录(Holter监视) ARCAPTA NEOHALER 150 μg和300 μg每天1次对心率和节律的影响。在基线和直至26-周治疗期期间(在2，12和26周) Holter监视。历时24小时平均心率的比较显示没有从基线增加。与安慰剂比较每小时心率分析相似。保持历时24小时昼夜变化模式和与安慰剂相似。见到心房纤颤率，心房纤颤花费时间和还有心房纤颤的最大心室率与安慰剂无差别。跨越随访单一异位搏动率，成对搏动[couplets]或发生率无明确的模式。因为心室异位率总结资料很难解释，分析特异性前心律失常标准。在这个分析中，比较心室异位搏动发生率从基线的变化，设置某些参数描述前心律失常[pro-arrhythmic]反应。有前心律失常反应记录患者数与安慰剂比较非常相似。总之，在接受茚达特罗治疗患者与接受安慰剂患者心律失常的发生无临床意义的差别。

快速耐受性/耐受性
可能发生常规计划，慢性使用对吸入β-受体激动剂耐受性的影响。在两项12-周临床疗效试验在323例和318 例成年COPD患者中，ARCAPTA NEOHALER改善肺功能(当被在一秒钟用力呼气容积，FEV1测量)观察到在两项试验中用ARCAPTA NEOHALER在4周时是在12-周治疗期间持续保持。

12.3 药代动力学
吸收
单次或重复吸入给药后达到茚达特罗的血清峰浓度中位时间是接近15分钟。全身暴露至茚达特罗以剂量正比例方式随剂量增加而增加(150 μg至600 μg)，而且在剂量范围75 μg至150 μg是大约剂量正比例。在吸入给药后茚达特罗的绝对生物利用度是平均43-45%。全身暴露结果来自肺和小肠吸收的组合。随每天1次重复给药血清茚达特罗浓度增加。在12至15天内达到稳态。对每天1次吸入剂量75 μg和600 μg间，茚达特罗的平均积蓄率范围是2.9至3.8，即，第14天或第15天与第1天历时24-小时给药间隔AUC的比值。

分布
静脉输注后茚达特罗的分布容积(Vz)是2,361 L至2,557 L表明广泛分布。The体外人血清和血浆蛋白结合分别是94.1-95.3%和95.1-96.2%。

代谢
在人ADME(吸收, 分布, 代谢, 排泄)研究经口给予放射性标记茚达特罗后未变化的茚达特罗血清中主要组分，占历时24小时总药物相关AUC约三分之一。血清中最突出代谢物是羟基化衍生物。茚达特罗的酚醛O -葡萄糖醛酸苷[Phenolic O-glucuronides]和羟基化茚达特罗是进一步突出代谢物。进一步被鉴定代谢物有羟基化衍生物的非对映异构体，一种茚达特罗的N-葡糖苷酸，和C-和N-去烷基产物。

体外研究表明UGT1A1是已代谢茚达特罗至酚醛O -葡萄糖醛酸苷的唯一UGT同工型。用重组CYP1A1，CYP2D6，和CYP3A4培养发现氧化代谢物。结论CYP3A4是负责茚达特罗羟基化的主要同工酶。

体外研究表明茚达特罗是流出泵P-gp的低亲和力底物。

体外研究表明在临床实践达到的全身暴露水平茚达特罗与引起代谢性药物相互作用潜能可忽略不计(通过细胞色素P450每抑制作用或诱导作用，或UGT1A1的诱导作用)。体外研究进一步表明，在体内，茚达特罗很可能不显著移植转运蛋白例如P-gp，MRP2，BCRP，阴离子底物转运蛋白hOCT1和hOCT2，和人类多药抗药和毒素挤出转运蛋白 hMATE1和hMATE2K，和茚达特罗诱导P-gp或MRP2潜能可忽略不计。

消除
在临床研究其中包括尿收集通过尿被排泄未变化的茚达特罗的量一般低于剂量的2%。茚达特罗的肾清除 是平均0.46和1.2 L/h间。当与茚达特罗的血清清除率18.8 L/h至23.3 L/h比较，显然在茚达特罗全身可供利用消除中肾清除率起次要作用(约全身清除率的2至6%)。

在一项人ADME研究其中茚达特罗口服给予，粪途径排泄为主超过尿途径。茚达特罗排泄至人粪主要以未变化的母药(剂量的54%)而，程度较低，羟基化茚达特罗代谢物(剂量的23%)。在排泄物中回收剂量的≥90%物料平衡完全。

茚达特罗血清浓度以多-相方式下降有平均末端半衰期范围45.5至126小时。，从用每天1次剂量75 μg和600 μg间重复给药后茚达特罗蓄积计算有效半衰期范围40至56小时，与观察至稳态的时间接近12-15天一致。

特殊人群
利用来自3项对照临床试验资料包括1,844例有COPD年龄40 至88岁接受用ARCAPTA NEOHALER治疗患者，对茚达特罗进行一项群体药代动力学分析。

群体分析显示根据年龄，性别和体重对吸入ARCAPTA NEOHALER后COPD患者全身暴露的影响没有必要调整剂量。群体药代动力学分析不提示这个人群中种族子组间有任何差别。

肝受损
有轻度和中度肝受损患者未显示茚达特罗Cmax或AUC相关变化，轻度和中度肝受损受试者及其健康对照间蛋白结合也没有差别。尚未在有严重肝受损受试者中进行研究。

肾受损
由于泌尿通路对总机体消除的贡献非常低，未在肾受损受试者中进行研究。

药物-药物相互作用
用CYP3A4和P-gp强和特异性的抑制剂(即，酮康唑，红霉素，维拉帕米和利托那韦)进行药物相互作用研究。
维拉帕米：茚达特罗300 μg(单剂量)与维拉帕米(80 μg t.i.d共4天) 的共同给药显示茚达特罗AUC0-24的2-倍增加和茚达特罗Cmax中1.5-倍增加。

红霉素：的共同给药茚达特罗吸入粉300 μg (单剂量)与红霉素(400 μg q.i.d共7天)显示茚达特罗 AUC0-24的1.4-倍增加，和茚达特罗Cmax的1.2-倍增加。

酮康唑：茚达特罗吸入粉300 μg(单剂量)与酮康唑(200 μg b.i.d共7天)的共同给药引起茚达特罗AUC0-24的1.9-倍增加，和茚达特罗Cmax 的1.3-倍增加。

利托那韦：的共同给药茚达特罗300 μg (单剂量)与利托那韦(300 μg b.i.d共7.5天)导致茚达特罗AUC0-24的1.7-倍增加而茚达特罗Cmax未影响。[见药物相互作用(7.6)].

12.5 遗传基因组学
在有UGT1A1(TA)7/(TA)7基因型受试者(低UGT1A1表达；也称为*28)和(TA)6，(TA)6基因型中前瞻地研究茚达特罗的药代动力学。在[(TA)7，(TA)7]基因型中茚达特罗的稳态AUC和Cmax是较高1.2-倍。提示UGT1A1基因型对茚达特罗暴露无相关效应。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在转基因小鼠中用口服给药和在大鼠用吸入给药进行长期研评价马来酸茚达特罗致癌性潜能。在小鼠和大鼠中茚达特罗没有显示统计意义地增加肿瘤形成。

大鼠一生处理导致良性卵巢肌瘤和卵巢平滑肌局灶性增生的发生率增加，在雌性在剂量接近对人75 μg 剂量每天1次(在mg/平方m基础上)的270-倍。

一项在CB6F1/TgrasH2半合子[hemizygous]小鼠26-周口服(灌胃)研究用茚达特罗没有任何致癌性证据在剂量接近人75 μg 剂量每天1次(在mg/平方m基础上)的39,000-倍。

用其它β2-肾上腺能激动剂药物曾相似地显示雌性大鼠生殖道子宫肌瘤的增加。这些发现与人使用的关联还不清楚。

在Ames试验，在V79中国仓鼠细胞染色体畸变试验，和大鼠中骨髓细胞微核试验，茚达特罗不是致突变性或致染色体断裂的。

在大鼠生殖研究中茚达特罗不损伤生育力。

14 临床研究
ARCAPTA NEOHALER COPD临床开发计划包括三项剂量-范围试验和六项验证性试验(试验3，一项26-周无缝自适应设计[seamless adaptive design]试验包括一个初始2周剂量范围期；试验4，5，和6，12-周试验；试验7，一项26-周试验；和试验8，一项52周试验)。
剂量-范围试验：
对ARCAPTA NEOHALER为COPD剂量选择是根据三项剂量-范围试验(试验1, a 2-周剂量-试验在一个哮喘人群；试验2，一项2-周剂量-范围试验在一个COPD人群；和试验3，一项26-周无缝自适应设计试验包括一个初始2-周剂量范围期)。虽然ARCAPTA NEOHALER不适用于哮喘，剂量选择主要是根据来自哮喘患者剂量-范围试验试验1)的结果因一个哮喘人群是对β-受体激动剂支气管扩张最敏感反应性和是最可能显示在COPD患者剂量-范围(试验2和3)剂量反应。提供支持性信息。
在哮喘中剂量-范围
Arcapta Neohaler是不适用于哮喘。
试验1是一项2-周，随机化，双盲，安慰剂-对照设计纳入511例有持续哮喘18岁和以上患者。所有纳入患者需要用吸入皮质甾体，有在一秒钟用力呼气量(FEV1)≥ 50%和预测≤ 90%，和沙丁胺醇后FEV1可逆性至少12%和至少200 mL。试验1包括ARCAPTA NEOHALER剂量18.75，37.5，75，和150 μg每天1次，沙美特罗阳性对照组，和安慰剂。试验显示在用ARCAPTA NEOHALER治疗患者18.75和37.5 μg剂量与治疗患者与其它ARCAPTA NEOHALER剂量对FEV1作用比较较低，尤其是首次剂量。75和150 μg剂量效应间差别不明显.

ARCAPTA NEOHALER和安慰剂治疗组的结果如下：在首次给药后(第1天)，在安慰剂组峰(4小时)FEV1为2.58L，在18.75 μg ARCAPTA NEOHALER组有治疗差别0.04L(95% CI -0.01，0.09)，37.5 μg组中差别0.04L (-0.01，0.09)，75 μg组为0.12L (0.07，0.17)，和150 μg组为0.15L (0.10，0.20)。第2天安慰剂组谷FEV1为2.45L，ARCAPTA NEOHALER组各分别有治疗差别0.02L(95% CI -0.05，0.08)，0.08L(0.01，0.15)，0.09L(0.03，0.16)和0.16L(0.09，0.22)。在第14天，安慰剂组中峰(4小时)FEV1为2.55L，18.75 μg ARCAPTA NEOHALER组治疗差别0.12L(95% CI 0.05，0.20)，37.5 μg组中0.14L(0.06，0.21)，75 μg组中0.23L(0.15，0.30)，而150 μg组中为0.20L(0.13，0.27)。安慰剂组中第15天FEV1(主要终点)为2.42L，各ARCAPTA NEOHALER组中分别有治疗差别0.09L(95% CI 0.00，0.17)，0.11L(0.02，0.19)，0.17L(0.08，0.26)，和0.12L(0.04，0.21)。

在COPD中剂量-范围
试验2是一项2-周, 随机化，双盲，安慰剂-对照设计纳入552例患者有临床诊断COPD，为40岁或以上，有吸烟史至少10包年，有支气管扩张剂后FEV1小于80%和预测正常值的至少30%和支气管扩张剂后FEV1与用力肺活量比值(FEV1/FVC)小于70%。试验2包括ARCAPTA NEOHALER剂量18.75，37.5，75和150 μg每天1次，沙美特罗阳性对照组，和安慰剂。ARCAPTA NEOHALER和安慰剂组的结果被显示在图1。试验显示用ARCAPTA NEOHALER 18.75 μg剂量治疗患者与用其它ARCAPTA NEOHALER剂量治疗患者比较对FEV1的效应较低。虽然在第1天时观察到剂量-反应相互关系，至第15天37.5, 75和150 μg剂量之中效应的差别不明显。

图1：在试验2(COPD剂量范围)第1天和第2周时给予ARCAPTA NEOHALER后历时24小时的最小平方均数FEV1时间图形曲线。

试验3的2-周剂量范围期包括ARCAPTA NEOHALER剂量75，150，300，和600 μg每天1次，安慰剂，和两个阳性对比药。虽然在第2周观察到剂量-反应相互关系， ARCAPTA NEOHALER剂量之中效应差别不明显。

验证性试验：
ARCAPTA NEOHALER COPD发展计划包括6项验证性试验是随机化，双盲安慰剂和阳性-对照设计(试验3，一项26-周无缝自适应设计试验包括一个初始2 周剂量-范围期；试验4，5，和6，12-周试验；试验7，一项26-周试验；和试验8，一项52周试验)。设计的初始2-周剂量-范围部分后，试验3进行用ARCAPTA NEOHALER剂量150 μg和300 μg每天1次，安慰剂，和一个阳性对比药。试验4和5进行用ARCAPTA NEOHALER剂量75 μg每天1次，和安慰剂。试验6 进行用ARCAPTA NEOHALER剂量150 μg每天1次和安慰剂。试验7进行用ARCAPTA NEOHALER剂量150 μg每天1次，一个阳性对比药，和安慰剂。试验8进行用ARCAPTA NEOHALER剂量300 μg和600 μg每天1次，一个阳性对比药，和安慰剂。

因为试验3，6，7，和8用高于75 μg剂量ARCAPTA NEOHALER进行，试验4和5的结果，包括ARCAPTA NEOHALER 75 μg 是本节的重点。

这些6项试验纳入5474例有临床诊断COPD患者，年龄40岁或以上，有吸烟史至少10包年，有支气管扩张剂后FEV1小于80%和预测正常值的至少30%和支气管扩张剂后FEV1 与 FVC比值小于70%。

这些6项COPD试验的疗效是根据FEV1评估。在所有6项试验中主要疗效终点是治疗的12周后给药后24小时谷FEV1(定义为既往剂量后取自23小时10分钟和23小时和45分钟后两次FEV1测量的均数)。其它疗效变量包括其它FEV1和FVC时间点，使用抢救药物，症状，和用St. George氏呼吸问卷(SGRQ)测量的健康相关生活质量。

在所有6项验证性COPD试验中，在12周时所有受试的ARCAPTA NEOHALER剂量(75 μg，150 μg，300 μg，和600 μg)与安慰剂比较显示相助更大的给药后24小时谷FEV1。试验4和5的结果，表2中显示ARCAPTA NEOHALER剂量75 μg每天1次与安慰剂的比较。

 此外，在0.09 L剂量(试验4)和0.10 L (试验5)后5分钟时在用ARCAPTA NEOHALER治疗与安慰剂治疗患者比较系列FEV1测量显示在首次给药后支气管扩张剂效应。相对于基线平均峰改善在首次给药后(第1天)头4小时内为0.19 L (试验4)和0.22 L(试验5)和12周后为 0.24 L (试验4)和0.27 L(试验5)。在两项试验中在4周时观察的肺功能改善跨越12-周治疗期一直维持。在试验5中，在239例患者子组中评估24-小时肺活量测定。见图2。

图2：在试验5的12周时跨越24小时最小平方均数FEV1时间图形
在两项COPD临床试验中包括75 μg剂量(试验 4和5)，用ARCAPTA NEOHALER治疗患者与用安慰剂治疗患者比较试验期间使用每天抢救沙丁胺醇较低。

在所有6项COPD的临床试验验证，用St. George氏呼吸问卷(SGRQ)衡量健康相关生活质量。SGRQ是一种疾病-特异性患者报道办法测量症状，活动，和其对每天生活的影响。在12周时，来自这些试验的合并资料显示对ARCAPTA NEOHALER 75 μg 剂量SGRQ总计分超过安慰剂的改善-3.8与95%CI (-5.3, -2.3)，对150 μg为-4.6与95% CI(-5.5, -3.6),和对300 μg为-3.8与95%CI(-4.9, -2.8)。对这个变化的可信区间是宽广重叠与无剂量次序。从个体研究结果是变异的，但用合并资料数据一般说来是一致的。

16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
75 μg ARCAPTA NEOHALER含ARCAPTA (茚达特罗吸入粉)胶囊包装在铝泡卡中，一个NEOHALER吸入器，和一个FDA批准的药物指南。
单位剂量(泡包装)，30粒盒(5个泡卡各6粒胶囊) NDC 0078-0619-15

NEOHALER吸入器组成一个白色保护帽和一个口件底，胶囊腔和两个半透明红色按钮。
16.2贮存和处置
贮存在干处在25°C(77°F)；外出允许至15-30°C(59-86° F)[见USP控制室温]。75 μg；保护胶囊免受光潮。

ARCAPTA胶囊只应与NEOHALER吸入器使用。NEOHALER吸入器不应与其它任何胶囊使用。胶囊应经常贮存在泡内和只在用前立即取出。
总是随新处方使用提供是新NEOHALER 吸入器。
保存在远离儿童取到的地方。