【商品名】诺和力
【通用名】利拉鲁肽注射液
【汉语拼音】LiLaLuTaiZhuSheYe

【英文名】Liraglutide Injection

【主要成分】利拉鲁肽(通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1)类似物)。

【分子式】C172H265N43O51

【分子量】3751.20

【性状】本品为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=8.15。

【适应症】适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

【用量用法】本品每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而，推荐本品于每天同一时间注射，应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见使用及其他操作的注意事项。本品不可静脉或肌肉注射。

利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至1. 2mg。预计一些患者在将剂量从I.2mg增加至1.8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至1. 8mg。推荐每日剂量不超过1.8mg。利拉鲁肽可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。利拉鲁肽可用于与磺脲类药物联合治疗。当利拉鲁肽与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险(见注意事项)。调整利拉鲁肽的剂量时，无需进行自我血糖监测。然而，当利拉鲁肽与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。

【药理毒理】
利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以结合并激活GLP-1受体。GLP-1受体为天然GLP-1的靶点，GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，能够促进胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素。与大然GLP-1不同的是，利拉鲁肽在人体中的药代动力学和药效动力学特点均适合每天一次的给药方案。皮下注射给药后，其作用时间延长的机理包括:使吸收减慢的自联作用;与白蛋白结合;对二肽基肽酶IV（DPP-IV)和中性内肽酶（NEP)具有更高的酶稳定性，从而具有较长的血浆半衰期。

利拉鲁肽的活性由其与GLP-1受体间特定的相互作用介导，导致环磷酸腺苷(cAMP)的增加。利拉鲁肽能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高糖素的分泌。因此，当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激，同时胰高糖素分泌受到抑制。与之相反，在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌，且不影响胰高糖素的分泌。利拉鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间。利拉鲁肽能够通过减轻饥饿感和能量摄入降低体重和体脂量。

【药代动力学】利拉鲁肽的作用持续时间为24小时，能够通过降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。在2型糖尿病患者中，单次给予利拉鲁肽可以观察到胰岛素分泌率以葡萄糖浓度依赖的模式增加。2型糖尿病患者(N=10)单次接受7.5ug/kg(约0.7mg)的利拉鲁肽或安慰剂后，在逐级递增的葡萄糖输注期间的平均胰岛素分泌率(ISR)与葡萄糖浓度

【不良反应】在5项大规模的长期临床试验中，己有超过2500例患者接受了本品单药治疗或本品与二甲双胍、磺脲类药物(加或不加二甲双胍)或二甲双胍加罗格列酮联合治疗。不良反应发生的频率定义如下：非常常见(,1/10)；常见(,1/100,<1/10>：少见不良反应(1/1,000,<1/100)，罕见不良反应(,1/10,000,<1/1,000)；非常罕见不良反应(<1/10,000>；不详(根据现有的数据无法评价)。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。临床试验期间最常见的不良反应为胃肠道不适：恶心和腹泻非常常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。在本品治疗的开始阶段，这些胃肠道不良反应发生频率可能更高。上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。头痛和上呼吸道感染也是常见不良反应。此外，低血糖事件为常见不良反应，而当本品与磺脲类药物联用时则非常常见。重度低血糖主要发生在本品与磺脲类药物联用时。

【注意事项】
1、本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。
2、本品不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN 2)。
3、本品在纽约心脏病学会(NYHA)分级I- II级的充血性心力衰竭患者中的治疗经验有限。尚无在NYHA分级III一IV级的充血性心力衰竭患者中应用的经验。在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品用于这些患者。
4、本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。已有少数急性胰腺炎的报道。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状:持续、严重的腹痛。如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用本品和其他潜在的可疑药物。
5、一些临床试验已经报告了包括血降钙素升高、甲状腺肿和甲状腺肿瘤在内的甲状腺不良事件，尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中(见不良反应)。接受本品联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能增加(见不良反应)。减少磺脲类药物的剂量可以降低低血糖的风险。对驾驶和机械操作能力的影响尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生，特别是当本品与磺脲类药物合用时。使用和其他操作的特别注意事项
6、本品仅在呈无色澄明时才可使用。
7、本品不得在冷冻后使用。
8、本品应与长至8mm以及细至32G的诺和针，配合使用。
9、本品不包含注射针头。

【禁忌】对本品活性成份或者本品中任何其他辅料过敏者。

【孕妇及哺乳期用药】慎用。

【批准文号】国药准字J20110026

【规格】3ml：18mg,1支/盒（预填充注射笔）

【贮藏】密封，阴凉干燥保存。

【有效期】三年。

【生产企业】诺和诺德（中国）制药有限公司

注册证号 S20110020
原注册证号 
产品名称（中文） 利拉鲁肽注射液
产品名称（英文） Liraglutide Injection
商品名（中文） 诺和力
商品名（英文） Victoza
剂型（中文） 注射液
规格（中文） 3ml:18mg（预填充注射笔）
注册证号备注 
包装规格（中文） 1支/盒，2支/盒
生产厂商（中文） 丹麦诺和诺德公司
生产厂商（英文） Novo Nordisk A/S
厂商地址（中文） 
厂商地址（英文） Novo Alle, DK-2880 Bagsvaerd, Denmark
厂商国家（中文） 丹麦
厂商国家（英文） Denmark
分包装批准文号 
发证日期 2011-03-04
有效期截止日 2016-03-03
分包装企业名称 
分包装企业地址 
分包装文号批准日期 
分包装文号有效期截止日 
产品类别 生物制品
药品本位码 86978997002256
药品本位码备注 
公司名称（中文） 丹麦诺和诺德公司
公司名称（英文） Novo Nordisk A/S
地址（中文） 
地址（英文） Novo Alle, DK-2880 Bagsvaerd, Denmark
国家（中文） 丹麦
国家（英文） Denmark

诺和诺德（中国）制药有限公司由丹麦进口分装的利拉鲁肽注射液最高零售价格如下：
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临床实验数据显示，诺和诺德新型糖尿病药Victoza的疗效优于美国默克公司同类产品Januvia，该药是首个每日使用一次的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物糖尿病药。
上述临床实验为期26周，共有665位受试者参加。结果表明，2型糖尿病患者用药后，在减少糖化血红蛋白（HbA1C）水平、空腹血糖水平和体重方面效果要比Januvia更胜一筹，后者属二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。此外，两相比较，Victoza受试者用药后HbA1C水平降至7%以下的人数几乎是Januvia受试者的两倍。
相关专家表示，大多数患者刚开始使用Victoza时，以1.2毫克作为起始剂量更为合适，但同时他们也指出Januvia价格更为低廉，用药后肠胃副作用也更少，而且Januvia为口服制剂，Victoza则为注射剂，前者使用起来更为方便。
诺和诺德负责人汤姆森表示，目前该公司正将Victoza与各种口服型或注射型糖尿病药进行比较，其中包括礼来/Amylin的同类产品Byetta。Victoza分别在2009年7月份和今年1月份相继在欧洲和美国获准上市。

诺和诺德公司在2型糖尿病病例中进行了诺和力（Victoza，利拉鲁肽）的早期应用研究

丹麦制药企业诺和诺德公司今天在里斯本举行的一场欧洲糖尿病研究协会会议上表示，有新的研究数据表明，2型糖尿病患者在其治疗早期开始使用诺和力（Victoza）——利拉鲁肽（核糖体DNA来源）注射治疗，患者可获得较好的血糖控制水平。

诺和诺德公司表示，在为期26周的研究分析中，共有4626例2型糖尿病患者（先前未接受任何治疗，或此前仅接受过一种口服降糖药物治疗）接受了诺和力注射治疗，较之服用2种以上口服降糖药物的治疗方案，诺和力治疗的降糖效果更佳。
      
该公司还表示，在诺和力1.8mg早期治疗组中，有72%患者的糖化血红蛋白达到了低于7%的目标水平，而在晚期治疗组中，达到此标准的患者比例仅为49%（p＜0.0001）。

研究数据还表明，与诺和力晚期治疗相比，早期应用诺和力治疗会使患者获得更大的临床获益，同时它还具有潜在的改善患者胰岛β细胞功能的作用。
     
采用β细胞功能稳态模型（HOMA-B）对患者进行评估，诺和力早期治疗组中有41.3%的患者其β细胞功能较基线时有改善，在晚期治疗组中β细胞功能改善患者的比例仅为23.8（p=0.0037）。

公司首席科学官Mads Krogsgaard Thomsen告诉路透社记者说：“上述研究数据支持现行的治疗指南，同时也强调从科学角度看，即使是作为患者的第二种治疗药物，应用诺和力也是有意义的。”

Krogsgaard Thomsen表示：“2型糖尿病患者在疾病最初的2-5年内就会出现二甲双胍（第一种治疗药物）单药治疗疗效不佳的情况。”

诺和力通常在患者治疗的后期应用，愿意接受口服降糖药物治疗的患者常会选择二甲双胍作为其首选治疗药物。
     
诺和诺德公司在一篇通讯稿中报告称，本次会议上发表的另一项研究表明，接受西格列汀每日一次口服治疗的患者换用诺和力注射治疗后，其总体的治疗满意程度增加了。
     
诺和力是一种新型药物，即人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。在欧洲，它被批准与二甲双胍、磺脲类药物及噻唑烷二酮类药物联用（或作为其辅助治疗药物），用以治疗成人2型糖尿病。在美国，诺和力被批准作为2型糖尿病患者饮食控制和运动治疗以外的辅助治疗用药。

利拉鲁肽预填充注射笔有助于无糖尿病的肥胖者减重

欧洲糖尿病研究协会(ERSD)年会上公布的一项研究显示，抗糖尿病药利拉鲁肽(Victoza)能够帮助已通过饮食和运动降低体重的肥胖者维持体重减轻，即使他们并未患糖尿病。曼尼托巴大学的Vincent Woo博士在会上报告了这项56周Ⅲ期SCALE研究的最终12周“停药”随访期结果，其指出，入组患者基本上为“不成功的节食者”。

该研究的入组标准为：体重指数(BMI)≥30 kg/m2，或BMI＞27 kg/m2且具有合并症，并且通过低热量(1,200~1,400 kcal/d)饮食和运动计划已使体重稳定降低≥5%。共422例受试者(平均46岁)参与研究，其中212例接受利拉鲁肽治疗，210例接受安慰剂处置。研究目的是评价3 mg/d利拉鲁肽是否有助于维持体重减轻，以及探讨该药与单纯饮食和运动相比是否能够进一步降低体重。56周时的3个共同主要终点为体重较随机分组时的变化程度；4~12周导入期后维持体重减轻的受试者比例；以及随机分组后体重进一步降低≥5%的受试者比例。

研究者事先规定，利拉鲁肽需达到所有3个共同主要终点才能证明其优于单纯饮食和运动计划，结果显示，该药的确达到了所有3个共同主要终点。分析56周时体重较随机分组时的平均变化发现，利拉鲁肽组的体重显著降低6.1%(平均降低5.7 kg)，而安慰剂组的体重仅轻微改变(增加0.16 kg)；56周时，利拉鲁肽组体重进一步降低5%的受试者比例显著高于安慰剂组(51% vs. 22%)，体重进一步降低10%的受试者比例亦高于后者(26% vs. 6.3%)。利拉鲁肽组和安慰剂组能够维持导入期降低的体重的受试者比例分别为81%和46%，差异非常显著。利拉鲁肽组和安慰剂组研究期间体重重新增加5%的受试者比例分别为1.9%和18%，差异亦非常显著。

与安慰剂相比，利拉鲁肽的耐受性较好，无重大安全性问题。2组的不良事件发生率相似(91.5% vs. 88.8%)。同样，2组出现严重不良事件或因此而退出研究的受试者比例亦无差异。胃肠道不良反应是该药的常见不良反应，包括恶心(利拉鲁肽组48% vs. 安慰剂组17%)、便秘(27% vs. 12%)、腹泻(18% vs. 12%)和呕吐(17% vs. 2%)。在最初4~5周，利拉鲁肽组仅2.4%的受试者因恶心而退出研究，其中64%受试者的恶心程度较轻。与其他用于控制肥胖的药物不同，利拉鲁肽不增加精神异常的风险。

利拉鲁肽是用于治疗2型糖尿病的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂，因此目前尚未获准用于无糖尿病的肥胖者。不过，上述研究结果表明，该药或可用于已降低体重但难以维持体重降低的非糖尿病人群。

阿姆斯特丹自由大学医学中心糖尿病中心主任Michaela Diamant博士表示，尽管对于肥胖糖尿病患者和通过维持体重降低有助于改善血糖控制的患者而言，利拉鲁肽可能是首选药物，但如果将其用于单纯肥胖者可能具有较大争议性，尤其是考虑到该药必须每日通过皮下注射方式给药。该研究中约80%的受试者为女性，保持苗条身材或许是她们想要的结果。即使监管机构确定该药安全，但用这么昂贵的药物来治疗由生活方式不当引起的肥胖问题或许仍有待商榷。

Manufacturer:
Novo Nordisk

Pharmacological Class:
Antidiabetic (glucagon-like peptide-1 [GLP-1] receptor agonist)

Active Ingredient(s):
Liraglutide [rDNA origin] 6mg/mL; soln for SC inj.

Indication(s):
As adjunct to diet and exercise, to improve glycemic control in type 2 diabetes.

Pharmacology:
Liraglutide is an analogue of human GLP-1 that acts as an agonist at GLP-1 receptors. Its properties differ from those of the native protein in that it has a longer half-life, enabling it to be dosed once-daily. Its actions include increasing intracellular cAMP, resulting in insulin release in the presence of increased glucose concentrations. This insulin secretion subsides as glucose levels normalize. Liraglutide also decreases glucagon secretion and delays gastric emptying, both of which contribute to its therapeutic effect. It has been shown to reduce fasting, premeal, and postprandial glucose throughout the day.

Clinical Trials:
Five double-blind, randomized, controlled clinical trials were conducted to assess the efficacy of liraglutide in the management of type 2 diabetes. In a 52-week monotherapy trial, 746 patients were randomized to liraglutide 1.2mg or 1.8mg or glimepiride 8mg. Treatment with liraglutide resulted in significant reductions in HbA1c compared to glimepiride.

A 26-week study involving 1091 patients compared three doses of liraglutide (0.6mg, 1.2mg, and 1.8mg), glimepiride 4mg, and placebo as add-on therapy to metformin. The addition of liraglutide 1.2mg and 1.8mg resulted in a significant mean HbA1c reduction compared to placebo and a similar mean HbA1c reduction compared to glimepiride.

In a 26-week study in 1041 patients that compared three doses of liraglutide (0.6mg, 1.2mg, and 1.8mg), rosiglitazone 4mg, and placebo as add-on therapy to glimepiride, treatment with liraglutide 1.2mg and 1.8mg resulted in a significant reduction in mean HbA1c , compared to placebo as add-on to glimepiride.

A 26-week study in 581 patients compared liraglutide 1.8mg, placebo, and insulin glargine as add-on therapy to metformin and glimepiride. Treatment with liraglutide, as add-on to metformin and glimepiride, resulted in significant mean reduction in HbA1c compared to placebo add-on to metformin and glimepiride.

Lastly, a 26-week trial compared liraglutide 1.2mg, liraglutide1.8mg, and placebo as add-on therapy to metformin 2g and rosiglitazone 8mg. Treatment with liraglutide as add-on to metformin plus rosiglitazone resulted in a significant reduction in mean HbA1c , compared to placebo.

Legal Classification:
Rx

Adults:
Give by SC inj in abdomen, thigh, or upper arm once daily. Initially 0.6mg/day for 1 week, then 1.2mg/day; may increase to 1.8mg/day.

Children:
<18yrs: not recommended.

Contraindication(s):
History (personal or family) of medullary thyroid carcinoma. Multiple endocrine neoplasia syndrome type 2.

Warnings/Precautions:
Not for treating type 1 diabetes or ketoacidosis. Not recommended for first-line treatment in patients inadequately controlled on diet and exercise. Pancreatitis; monitor for signs/symptoms. Renal or hepatic dysfunction. Gastroparesis. Inform patients of thyroid cancer risk and symptoms. Pregnancy (Cat.C). Nursing mothers: not recommended.

Interaction(s):
Concomitant insulin (insufficient data). Hypoglycemia with insulin secretagogues (consider reducing their doses). May affect absorption of other drugs (delayed gastric emptying). Monitor digoxin.

Adverse Reaction(s):
Headache, GI upset, antibody formation, immunogenicity reactions (eg, urticaria), constipation, anorexia; rare: pancreatitis (discontinue if occurs), papillary thyroid carcinoma.

How Supplied:
Multi-dose, prefilled pen (3mL)—2, 3

ビクトーザ皮下注18mg

有効成分に関する理化学的知見

1. 一般名
リラグルチド(遺伝子組換え)［命名法：JAN］
Liraglutide（Genetical Recombination）[命名法：JAN]

2. 分子式
C172H265N43O51

3. 分子量
3751.20

4. 構造式

5. 性状
白色の粉末

包装

1筒3mL（6.0mg/mL）：2本
製造販売元

ノボ ノルディスク ファーマ株式会社

www.info.pmda.go.jp/go/pack/2499410G1021_1_04/